Анемия Даймонда – Блэкфана ( DBA ) - это врожденная эритроидная аплазия, которая обычно проявляется в младенчестве . [3] DBA вызывает низкое количество эритроцитов ( анемию ), не оказывая существенного влияния на другие компоненты крови ( тромбоциты и лейкоциты ), которые обычно в норме. Это контрастирует с синдромом Швахмана-Бодиана-Даймонда , при котором дефект костного мозга приводит в первую очередь к нейтропении , и анемии Фанкони , когда поражаются все клеточные линии, что приводит к панцитопении..
Анемия Даймонда – Блэкфана | |
---|---|
Другие названия | Анемия Блэкфена-Даймонда, унаследованная аплазия чистых эритроцитов [1] наследственная эритробластопения [2] |
Специальность | Гематология |
При DBA также может встречаться множество других врожденных аномалий.
Признаки и симптомы
Анемия Даймонда – Блэкфана характеризуется нормоцитарной или макроцитарной анемией (низкое количество эритроцитов ) с пониженным содержанием эритроидных клеток-предшественников в костном мозге . Обычно это развивается в неонатальном периоде. Около 47% пораженных людей также имеют различные врожденные аномалии, включая черепно-лицевые аномалии, аномалии большого пальца или верхних конечностей, пороки сердца, урогенитальные пороки и волчью пасть . [4] Иногда наблюдаются низкая масса тела при рождении и общая задержка роста. Пациенты с DBA имеют умеренный риск развития лейкемии и других злокачественных новообразований. [ необходима цитата ]
Генетика
Большинство родословных предполагают аутосомно-доминантный тип наследования [1] с неполной пенетрантностью. [5] Примерно 10–25% случаев DBA возникает в семейном анамнезе.
Около 25-50% причин DBA связаны с аномальными генами рибосомных белков . [1] [6] Заболевание характеризуется генетической гетерогенностью , затрагивающей различные локусы рибосомных генов: [7] Были продемонстрированы исключения из этой парадигмы, такие как редкие мутации фактора транскрипции GATA1 [8] [9] и продвинутый альтернативный сплайсинг. гена, участвующего в метаболизме железа, SLC49A1 ( FLVCR1 ). [6] [10]
название | хромосома | генотип [7] | фенотип | белок | нарушение (цитировать) (цитировать) |
DBA1 [7] | 19q13.2 | 603474 | 105650 | RPS19 | От 30S до 18S [11] : 291 (цитировать) |
DBA2 | 8п23-п22 | неизвестный | 606129 | ||
DBA3 | 10q22-q23 | 602412 | 610629 | RPS24 [12] | От 30S до 18S [11] : 291 (цитировать) |
DBA4 | 15q | 180472 | 612527 | RPS17 [13] | От 30S до 18S [11] : 291 |
DBA5 | 3q29-квартал | 180468 | 612528 | RPL35A [14] | От 32S до 5,8S / 28S [11] : 291 (цитировать) |
DBA6 | 1п22.1 | 603634 | 612561 | РПЛ5 [15] | 32S до 5,8S / 28S [11] : 291 |
DBA7 | 1п36.1-п35 | 604175 | 612562 | РПЛ11 [15] | 32S до 5,8S / 28S [11] : 291 |
DBA8 | 2п25 | 603658 | 612563 | RPS7 [15] | От 30S до 18S [11] : 291 |
DBA9 | 6p | 603632 | 613308 | RPS10 [7] | От 30S до 18S [16] |
DBA10 | 12q | 603701 | 613309 | RPS26 | От 30S до 18S [17] |
DBA11 | 17p13 | 603704 | 614900 | RPL26 | От 30S до 18S [17] |
DBA12 | 3п24 | 604174 | 615550 | RPL15 | От 45S до 32S [18] |
DBA13 | 14q | 603633 | 615909 | RPS29 | |
"Другие" | TSR2 , [19] RPS28 , [19] GATA1 SLC49A1 ( FLVCR1 ) [6] |
В 1997 году был идентифицирован пациент, у которого была редкая сбалансированная хромосомная транслокация с участием хромосомы 19 и Х-хромосомы . Это предполагает, что пораженный ген может находиться в одной из двух областей, которые были нарушены этой цитогенетической аномалией . Анализ сцепления в затронутых семьях также выявил эту область в заболевании и привел к клонированию первого гена DBA. Около 20–25% случаев DBA вызваны мутациями в гене рибосомного белка S19 (RPS19) на хромосоме 19 в цитогенетической позиции 19q13.2. У некоторых ранее не диагностированных родственников пациентов с DBA были обнаружены мутации, а также повышенный уровень аденозиндезаминазы в эритроцитах, но не было других явных признаков заболевания.
Последующее исследование семей без признаков мутаций RPS19 показало, что 18 из 38 семейств показали доказательства участия неизвестного гена на хромосоме 8 в 8p23.3-8p22. [20] Точный генетический дефект в этих семьях еще не определен.
Пороки развития чаще встречаются при мутациях DBA6 RPL5 и DBA7 RPL11 . [5]
Генетические аномалии, лежащие в основе комбинации DBA с фенотипами синдрома Тричера Коллинза (TCS) / нижнечелюстно-лицевого дизостоза (MFD), неоднородны, включая RPS26 (известный ген DBA10), TSR2, который кодирует партнера по прямому связыванию RPS26 , и RPS28 . [19]
Молекулярная основа
Фенотип пациентов с DBA предполагает наличие гематологического дефекта стволовых клеток, специфически влияющего на популяцию эритроидных предшественников. Можно предсказать, что потеря функции рибосом повлияет на трансляцию и биосинтез белка в целом и повлияет на многие ткани. Однако DBA характеризуется доминантным наследованием и возникает из-за частичной потери рибосомной функции, поэтому возможно, что предшественники эритроидов более чувствительны к этой пониженной функции, в то время как большинство других тканей страдают в меньшей степени.
Диагностика
Обычно диагноз DBA ставится на основе анализа крови и биопсии костного мозга .
Диагноз DBA ставится на основании анемии, низкого количества ретикулоцитов (незрелых красных кровяных телец) и уменьшенного количества предшественников эритроидов в костном мозге. Признаки, которые подтверждают диагноз DBA, включают наличие врожденных аномалий, макроцитоза , повышенного гемоглобина плода и повышенных уровней аденозиндезаминазы в эритроцитах. [21]
У большинства пациентов диагноз ставится в первые два года жизни. Однако некоторые люди с легким поражением получают внимание только после того, как будет идентифицирован более серьезно пораженный член семьи. [ необходима цитата ] Около 20–25% пациентов с DBA могут быть идентифицированы с помощью генетического теста на мутации в гене RPS19 .
Уход
Кортикостероиды можно использовать для лечения анемии при DBA. В большом исследовании 225 пациентов 82% первоначально ответили на эту терапию, хотя было отмечено множество побочных эффектов. [22] Некоторые пациенты оставались чувствительными к стероидам, тогда как у других эффективность снижалась. Переливание крови также можно использовать для лечения тяжелой анемии при DBA. Могут наступить периоды ремиссии , во время которых не требуется переливание крови и лечение стероидами. Трансплантация костного мозга (BMT) может вылечить гематологические аспекты DBA. Этот вариант можно рассмотреть, когда пациенты становятся зависимыми от переливания крови, поскольку частые переливания крови могут привести к перегрузке железом и повреждению органов. Однако побочные эффекты от BMT могут превышать побочные эффекты от перегрузки железом. [23] Исследование 2007 года [24] показало эффективность добавок лейцина и изолейцина у одного пациента. Проводятся более крупные исследования. [ необходима цитата ]
История
Впервые отмеченный Хью У. Джозефсом в 1936 году [1] [25], заболевание названо в честь педиатров Луиса К. Даймонда и Кеннета Блэкфана , которые описали врожденную гипопластическую анемию в 1938 году. [26] О реакции на кортикостероиды сообщили в 1951 году. . [1] В 1961 году , алмаз и его коллеги представили продольные данные на 30 пациентов и отметили ассоциацию с скелетных аномалий. [27] В 1997 году было установлено, что область на хромосоме 19 несет ген, мутировавший в некоторых DBA. [28] [29] В 1999 году мутации гена рибосомного белка S19 (RPS19) были связаны с заболеванием у 42 из 172 пациентов с DBA. [30] В 2001 году второй ген DBA был локализован в области хромосомы 8, и была сделана вывод о дальнейшей генетической гетерогенности. [31] Впоследствии были идентифицированы дополнительные гены. [7]
Смотрите также
- Список гематологических состояний
- Чистая аплазия эритроцитов
Рекомендации
- ^ a b c d e Каушанский, К; Lichtman, M; Beutler, E; Киппс, Т; Прчал, Дж; Селигсон, У. (2010). «35». Гематология Уильямса (8-е изд.). Макгроу-Хилл. ISBN 978-0071621519.
- ^ Черня, Гилберт; Делони, Дж (июнь 2000 г.). «Анемия Даймонда – Блэкфана» (PDF) . Orpha.net . Проверено 1 января 2010 года .
- ^ Cmejla R, Cmejlova J, Handrkova H, et al. (Февраль 2009 г.). «Идентификация мутаций в генах рибосомного белка L5 (RPL5) и рибосомного белка L11 (RPL11) у чешских пациентов с анемией Даймонда – Блэкфана» . Гм. Мутат . 30 (3): 321–7. DOI : 10.1002 / humu.20874 . PMID 19191325 .
- ^ Справка, Genetics Home. «Анемия Даймонда-Блэкфана» . Домашний справочник по генетике . Проверено 17 апреля 2018 .
- ^ а б Боря, я; Garelli, E; Gazda, HT; Аспези, А; Quarello, P; Pavesi, E; Ferrante, D; Meerpohl, JJ; Картал, М; Да Коста, L; Пруст, А; Леблан, Т; Симансур, М; Даль, Н; Fröjmark, AS; Посписилова, Д; Cmejla, R; Beggs, AH; Шин, MR; Ландовский, М; Buros, CM; Клинтон, CM; Добсон, LJ; Влахос, А; Atsidaftos, E; Lipton, JM; Эллис, SR; Раменги, U; Дианзани, я (2010). «Рибосомная основа анемии Даймонда-Блэкфана: мутация и обновление базы данных» . Человеческая мутация . 31 (12): 1269–79. DOI : 10.1002 / humu.21383 . PMC 4485435 . PMID 20960466 .
- ^ а б в Рей, Мишель А .; Даффи, Саймон П .; Браун, Дженнифер К .; Кеннеди, Джеймс А .; Дик, Джон Э .; Дрор, Игаль; Портной, Четанкумар С. (01.11.2008). «Усиленный альтернативный сплайсинг гена FLVCR1 при анемии Даймонда Блэкфана нарушает экспрессию и функцию FLVCR1, которые имеют решающее значение для эритропоэза» . Haematologica . 93 (11): 1617–1626. DOI : 10,3324 / haematol.13359 . ISSN 0390-6078 . PMID 18815190 .
- ^ a b c d e Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Анемия Даймонда-Блэкфана. Университет Джона Хопкинса. [1]
- ^ Sankaran, Vijay G .; Газвинян, Роксана; Делай, Рон; Тиру, Пратхапан; Вергилио, Джо-Энн; Беггс, Алан Х .; Sieff, Colin A .; Оркин, Стюарт Х .; Натан, Дэвид Г. (2012-07-02). «Секвенирование экзома выявляет мутации GATA1, приводящие к анемии Даймонда-Блэкфана» . Журнал клинических исследований . 122 (7): 2439–2443. DOI : 10,1172 / jci63597 . PMC 3386831 . PMID 22706301 .
- ^ Паррелла, Сара; Аспези, Анна; Куарелло, Паола; Гарелли, Эмануэла; Павеси, Элиза; Карандо, Адриана; Нарди, Маргарита; Эллис, Стивен Р .; Раменги, Уго (01.07.2014). «Потеря полной длины GATA-1 как причина фенотипа анемии Даймонда-Блэкфана» . Детская кровь и рак . 61 (7): 1319–1321. DOI : 10.1002 / pbc.24944 . ISSN 1545-5017 . PMC 4684094 . PMID 24453067 .
- ^ Crielaard, Bart J .; Ламмерс, Тван; Ривелла, Стефано (03.02.2017). «Ориентация на метаболизм железа при открытии и доставке лекарств» . Nature Reviews Drug Discovery . предварительная онлайн-публикация (6): 400–423. DOI : 10.1038 / nrd.2016.248 . ISSN 1474-1784 . PMC 5455971 . PMID 28154410 .
- ^ Б с д е е г Hoffbrand, AV; Моховая ПАУ (2011). Essential Hematology (6-е изд.). Вили-Блэквелл. ISBN 978-1-4051-9890-5.
- ^ Gazda HT, Grabowska A, Merida-Long LB и др. (Декабрь 2006 г.). «Ген рибосомного белка S24 мутирован при анемии Даймонда – Блэкфана» . Являюсь. J. Hum. Genet . 79 (6): 1110–8. DOI : 10.1086 / 510020 . PMC 1698708 . PMID 17186470 .
- ^ Cmejla R, Cmejlova J, Handrkova H, Petrak J, Pospisilova D (декабрь 2007 г.). «Ген рибосомного белка S17 (RPS17) мутирован при анемии Даймонда – Блэкфана». Гм. Мутат . 28 (12): 1178–82. DOI : 10.1002 / humu.20608 . PMID 17647292 .
- ^ Фаррар Дж. Э., Натер М., Кейвуд Э. и др. (Сентябрь 2008 г.). «Аномалии белка большой рибосомной субъединицы, Rpl35a, при анемии Даймонда-Блэкфана» . Кровь . 112 (5): 1582–92. DOI : 10.1182 / кровь-2008-02-140012 . PMC 2518874 . PMID 18535205 .
- ^ а б в Gazda HT; Sheen MR; Vlachos A .; и другие. (2008). «Мутации рибосомных белков L5 и L11 связаны с волчьей пастью и аномалиями больших пальцев у пациентов с анемией Даймонда-Блэкфана» . Американский журнал генетики человека . 83 (6): 769–80. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2008.11.004 . PMC 2668101 . PMID 19061985 .
- ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 603632
- ^ a b Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 603701
- ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 604174
- ^ а б в Gripp KW; Карри С; Olney AH; Sandoval C; Фишер Дж; Chong JX; Центр Менделирующей геномики UW; Pilchman L; Sahraoui R; Стабильный DL; Сол-Черч К (2014). «Анемия Даймонда-Блэкфана с нижнечелюстно-лицевым дистостозом неоднородна, включая новые гены DBA TSR2 и RPS28» . Американский журнал медицинской генетики . 164A (9): 2240–9. DOI : 10.1002 / ajmg.a.36633 . PMC 4149220 . PMID 24942156 .
- ^ Газда Х., Липтон Дж. М., Виллиг Т. Н. и др. (Апрель 2001 г.). «Доказательства связи семейной анемии Даймонда – Блэкфана с хромосомой 8p23.3-p22 и для болезни, отличной от 19q, и не-8p» . Кровь . 97 (7): 2145–50. DOI : 10.1182 / blood.V97.7.2145 . PMID 11264183 .
- ^ Уильямсон, Массачусетс; Снайдер, Л. (2015). «Глава 9». Интерпретация диагностических тестов Валлаха (10-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 9781451191769.
- ^ Влахос А., Кляйн Г.В., Липтон Дж. М. (2001). "Регистр анемии Даймонда-Блэкфана: инструмент для исследования эпидемиологии и биологии анемии Даймонда-Блэкфана". J. Pediatr. Гематол. Онкол . 23 (6): 377–82. DOI : 10.1097 / 00043426-200108000-00015 . PMID 11563775 .
- ^ Сондерс, EF; Olivieri, N; Фридман, MH (1993). «Неожиданные осложнения после трансплантации костного мозга у детей, нуждающихся в переливании крови». Трансплантация костного мозга . 12 Дополнение 1: 88–90. PMID 8374573 .
- ^ Посписилова Д., Чмейлова Дж., Хак Дж., Адам Т., Смейла Р. (2007). «Успешное лечение пациента с анемией Даймонда – Блэкфана аминокислотой лейцином» . Haematologica . 92 (5): e66–7. DOI : 10,3324 / haematol.11498 . PMID 17562599 .
- ^ Хью У. Джозефс (1936). «Анемия младенчества и раннего детства». Медицина (Балтимор) . 15 (3): 307–451. DOI : 10.1097 / 00005792-193615030-00001 .
- ^ Даймонд Л.К., Блэкфан К.Д. (1938). «Гипопластическая анемия». Являюсь. J. Dis. Ребёнок . 56 : 464–467.
- ^ Даймонд Л.К., Аллен Д.В., Магилл Ф. Б. (1961). «Врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия: 25-летнее исследование». Являюсь. J. Dis. Ребёнок . 102 (3): 403–415. DOI : 10,1001 / archpedi.1961.02080010405019 . PMID 13722603 .
- ^ Густавссон П., Уиллинг Т. Н., ван Херинген А., Черния Дж., Дианзани И., Доннер М., Элиндер Дж., Хентер Дж. И., Нильссон П. Г., Гордон Л., Скеппнер Дж., Вант Вир-Кортоф Л., Крюгер А., Даль Н. (1997) . «Анемия Даймонда – Блэкфана: генетическая однородность гена на хромосоме 19q13 ограничена размером 1,8 Mb». Nat. Genet . 16 (4): 368–71. DOI : 10.1038 / ng0897-368 . PMID 9241274 .
- ^ Густавссон П., Скеппнер Г., Йоханссон Б., Берг Т., Гордон Л., Крюгер А., Даль Н. (1997). «Анемия Даймонда – Блэкфана у девочки с de novo сбалансированной реципрокной транслокацией X; 19» . J. Med. Genet . 34 (9): 779–82. DOI : 10.1136 / jmg.34.9.779 . PMC 1051068 . PMID 9321770 .
- ^ Драпчинская Н., Густавссон П., Андерссон Б., Петтерссон М., Уиллиг Т. Н., Дианзани И., Болл С., Черния Г., Клар Дж., Матссон Н., Тентлер Д., Мохандас Н., Карлссон Б., Даль Н. (1999). «Ген, кодирующий рибосомный белок S19, мутирован при анемии Даймонда – Блэкфана». Nat. Genet . 21 (2): 168–75. DOI : 10,1038 / 5951 . PMID 9988267 .
- ^ Gazda H, Lipton JM, Willig TN, Ball S, Niemeyer CM, Tchernia G, Mohandas N, Daly MJ, Ploszynska A, Orfali KA, Vlachos A, Glader BE, Rokicka-Milewska R, Ohara A, Baker D, Pospisilova D, Уэббер А., Вискочил Д.Х., Натан Д.Г., Беггс А.Х., Сифф Калифорния (2001). «Доказательства связи семейной анемии Даймонда – Блэкфана с хромосомой 8p23.3-p22 и для болезни, отличной от 19q, и не-8p» . Кровь . 97 (7): 2145–50. DOI : 10.1182 / blood.V97.7.2145 . PMID 11264183 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись об анемии Даймонда – Блэкфана
- Записи OMIM об анемии Даймонда – Блэкфана
- Даймонд – Блэкфан, анемия, генетика, Домашний справочник