Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В ангиотензиновых рецепторов блокаторы (БРА), называемые также ангиотензина (АТ1) рецепторов антагонисты или сартанов, представляют собой группу антигипертензивных лекарственных средств , которые действуют путем блокирования эффекты гормона ангиотензина II (Ang II) в организме, тем самым снижая кровяное давление . Их структура подобна Ang II, и они связываются с рецепторами Ang II как ингибиторы, например, [T24 от Rhys Healthcare].

БРА сегодня широко используются в клинических условиях, их основными показаниями являются легкая и умеренная артериальная гипертензия , хроническая сердечная недостаточность , вторичная профилактика инсульта и диабетическая нефропатия . [1]

Открытие и разработка БРА является наглядным примером современного рационального дизайна лекарств и того, как дизайн может быть использован для получения дополнительных знаний о физиологических системах, в данном случае характеристики подтипов рецепторов Ang II. [2]

История [ править ]

В 1898 году физиолог Роберт Тигерстедт и его ученик Пер Бергман экспериментировали с кроликами, вводя им экстракты почек. Их результаты показали, что почки вырабатывают белок , который они назвали ренином , который вызывает повышение кровяного давления. В 1930-х годах Голдблатт провел эксперименты, в которых он ограничил почечный кровоток у собак; он обнаружил, что ишемические почки действительно выделяют химическое вещество, вызывающее сужение сосудов . В 1939 году было обнаружено, что ренин не вызывает повышения артериального давления, но является ферментом, который катализирует образование веществ, ответственных за это, а именно ангиотензина I (Ang I) и Ang II.[3]

В 1970-х годах ученые впервые заметили, что Ang II наносит вред сердцу и почкам, а люди с высоким уровнем активности ренина в плазме подвергались повышенному риску инфаркта миокарда и инсульта. [4] С появлением в конце 1970-х ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) было подтверждено, что Ang II играет важную роль в регулировании кровяного давления, электролитного и жидкостного баланса. [5]

До этого были предприняты попытки разработать полезные антагонисты рецептора Ang II, и первоначально основное внимание уделялось аналогам пептида ангиотензина . Саралазин и другие аналоги Ang II были мощными блокаторами рецепторов Ang II, но главной проблемой было отсутствие пероральной биодоступности . [2]

В начале 1980 - х годов было отмечено , что ряд имидазол-5- уксусной кислоты производных уменьшились реакции кровяного давления к Ang II у крыс. Позднее было обнаружено, что два соединения, S-8307 и S-8308, являются высокоспецифичными и многообещающими непептидными антагонистами рецептора Ang II, но с помощью молекулярного моделирования было замечено, что их структуры должны более точно имитировать фармакофор Ang II. Были внесены структурные изменения, и был разработан перорально активный, мощный и селективный непептидный блокатор рецепторов AT 1 лозартан . В 1995 г. лозартан был одобрен для клинического применения в США, и с тех пор было одобрено еще шесть БРА.[6] Эти препараты известны своими превосходнымипрофилями побочных эффектов , которые, как показали клинические испытания , аналогичны таковым у плацебо . [7]

Рецептор ангиотензина II [ править ]

Действия Ang II опосредуются рецепторами ангиотензина AT 1 и AT 2 . Эти рецепторы являются членами семейства рецепторов, связанных с G-белком, которые представляют собой семь трансмембранных спиралей , соединенных взаимным обменом внеклеточных и внутриклеточных петель. [8] [9]

Каждый рецептор, связанный с G-белком, соединяется с определенным G-белком, что приводит к активации специальной эффекторной системы. АТ 1 рецепторов, например , в первую очередь соединены через G д / 11 группы G-белков . [9]
Были описаны еще два рецептора ангиотензина, AT 3 и AT 4 , но их роль до сих пор неизвестна. [10]

Распределение в теле [ править ]

Рецепторы AT 1 в основном находятся в сердце, надпочечниках , головном мозге, печени и почках. [10] [11] Их основная роль - регулировать кровяное давление, а также баланс жидкости и электролитов. Рецепторы
AT 2 сильно экспрессируются у развивающегося плода, но после рождения они быстро снижаются. [10] У взрослых рецепторы AT 2 присутствуют только на низких уровнях и в основном обнаруживаются в сердце, надпочечниках, матке, яичниках, почках и головном мозге. [4] [11]

Функции [ править ]

Большинство известных действий Ang II опосредовано рецепторами AT 1 , например сужение сосудов , высвобождение альдостерона , реабсорбция натрия почками и секреция вазопрессина . Рецептор AT 2 также участвует в регуляции кровяного давления и функции почек, но опосредует антагонистические эффекты по сравнению с рецептором AT 1 . [8] [10] [11] [12]

Карманы для переплета [ править ]

Рис. 1. Связывание с рецептором лозартана.

Ang II связывается с рецепторами AT 1 через различные сайты связывания . [1] Первичный сайт связывания находится во внеклеточной области рецептора AT 1, где Ang II взаимодействует с остатками на N-конце рецептора AT 1 и его первой и третьей внеклеточными петлями. Трансмембранные спирали также способствуют связыванию через С-концевую карбоксильную группу, которая взаимодействует с Lys 199 в верхней части спирали 5 рецептора; подробности см. на рисунке 1. [8] ионный мост , образованным между Lys 199
и концевая карбоксильная группа остатка Phe 8 Ang II, скорее всего, стабилизирована остатком Trp 253 . Кроме того, Phe 259 и Asp 263 в трансмембранной спирали 6 и Lys 102 и Ser 105 во внешней области трансмембранной спирали 3 также участвуют в связывании Ang II. Эта область, возможно, может участвовать в стабилизации ратификации рецептора и в формировании внутримембранного связывающего кармана. [8] [13]

Механизм действия [ править ]

Рис. 2. Ренин-ангиотензиновый путь.

Артериальное давление, гомеостаз жидкости и электролитов регулируется ренин-ангиотензин-альдостероновой системой . [1] Ренин , фермент, выделяемый почками, превращает неактивный белок ангиотензиноген плазмы в ангиотензин I (Ang I). Затем Ang I превращается в Ang II с помощью ангиотензинпревращающего фермента (ACE), см. Фиг. 2. Ang II в плазме затем связывается с AT-рецепторами. [6]

БРА блокируют последнюю часть пути ренин-ангиотензин и блокируют этот путь более специфично, чем ингибиторы АПФ . [1]

Рецептор AT 1 опосредует Ang II, вызывая повышенную сократимость сердца , реабсорбцию натрия и сужение сосудов, что все приводит к повышению артериального давления. Блокируя рецепторы AT 1 , БРА приводят к снижению артериального давления. [14]

Непреодолимое ингибирование рецептора AT 1 достигается, когда максимальный ответ Ang II не может быть восстановлен в присутствии ARB, независимо от того, насколько высока концентрация Ang II. [6] Блокаторы рецептора ангиотензина могут ингибировать рецептор конкурентным преодолимым, конкурентным непреодолимым или неконкурентным образом, в зависимости от скорости, с которой они диссоциируют от рецептора. [1]

Открытие и разработка лекарств [ править ]

Рис 3. Разработка лекарственного препарата БРА

Развитие от саралазина до лозартана и эпросартана [ править ]

Для простого обзора разработки ARB см. Рисунок 3.

Из-за саралазина , первого антагониста Ang II , и разработки первого ингибитора АПФ каптоприла , было общепризнано, что антагонисты рецептора Ang II могут быть многообещающими в качестве эффективных антигипертензивных средств. [2] [7]

Саралазин был разработан в начале 1970-х годов и представляет собой октапептидный аналог Ang II, в котором аминокислоты Asp 1 , Ile 5 и Phe 8 были заменены на Ser 1 , Val 5 и Ala 8 соответственно. [7] Саралазин не был перорально биодоступен , имел короткую продолжительность действия и проявлял частичную агонистическую активность, поэтому он не подходил в качестве лекарственного средства. [2]

Таким образом, цель состояла в том, чтобы разработать непептидное вещество меньшего размера с аналогичными характеристиками ингибирования и связывания. В это время группа в DuPont уже начала скрининг непептидных имитаторов Ang II с использованием существующих веществ из химических библиотек. [2]

Исследователи из Takeda обнаружили в 1982 году слабые непептидные антагонисты Ang II S-8307 и S-8308 из группы производных 1- бензилимидазол- 5-уксусной кислоты. [7] S-8307 и S-8308 обладают умеренной эффективностью , короткой продолжительностью действия и ограниченной биодоступностью при пероральном приеме, однако они являются селективными и конкурентными антагонистами рецептора AT 1 без частичной агонистической активности. [1] Группа специалистов DuPont предположила, что отведения Ang II и Takeda связаны с одним и тем же рецепторным участком. [7] Эти два вещества послужили ведущими соединениями для дальнейшей оптимизации блокаторов рецепторов AT 1 . [1]

Используя ядерно-магнитные резонансные исследования пространственной структуры Ang II, ученые DuPont обнаружили, что структуры Takeda должны быть увеличены в определенном месте, чтобы они больше походили на гораздо больший пептид Ang II. [2] Компьютерное моделирование было использовано для сравнения S-8308 и S-8307 с Ang II, и было замечено, что Ang II содержит два кислотных остатка около NH 2 -конца. Эти группы не копировались лидерами Такэда, и поэтому было высказано предположение, что к соединениям должны быть добавлены кислотные функциональные группы .
4-карбоксипроизводное EXP-6155 обладало связывающей активностью, которая была в десять раз выше, чем у S-8308, что еще больше усилило эту гипотезу.. [7]

Путем замены 4-карбокси-группы на 2-карбоксибензамидо-фрагмент было синтезировано соединение EXP-6803. Он имел сильно увеличенную аффинность связывания, но был активен только при внутривенном введении .

Замена 2-карбокси-бензамидо-группу , с 2-карбокси - фенил -группа создал липофильный бифенил отработанный EXP-7711, который продемонстрировали хорошую пероральную активность , но немного меньшее сродство к АТ 1 рецептора. [1]

Затем полярная карбоксильная группа была заменена более липофильной тетразольной группой для дальнейшего увеличения пероральной биодоступности и продолжительности действия, и полученное таким образом соединение было названо лозартаном. Эта разработка произошла в 1986 году, и лозартан стал первым успешным препаратом- антагонистом Ang II , одобренным в качестве такового в США в 1995 году и продаваемым компанией Merck . [1] [7]

Эта разработка была обширной программой, и, по оценкам, процесс от структур Такеда до конечного вещества, лозартана, занял более пятидесяти человеко-лет работы в области биологических испытаний и химических модификаций. [2] Это отличное вложение, учитывая, что недавнее исследование показало, что прием лозартана в Европейском союзе может снизить затраты на оказание медицинской помощи на 2,5 миллиарда евро в течение 3,5 лет. [15]

В 1992 году SmithKline Beecham разработала эпросартан с использованием другого подхода, оптимизации по сравнению с S-8308 . Эпросартан не имеет бифенилметильной структуры, но для имитации C-концевого конца Ang II была заменена группа 5-уксусной кислоты. с более -thienylacrylic кислоты и 4-карбокси-фрагмента. [7] Эпросартан является селективным, сильным и конкурентным антагонистом AT 1, и его связывание с рецепторами AT 1 является быстрым, обратимым, насыщаемым и имеет высокое сродство. [1] [4]

Развитие от лозартана к другим препаратам [ править ]

Лозартанно, валсартанно , кандесартанно , ирбесартанно , телмисартанно и олмесартанно все содержат biphenyl- метильной группы.

Лозартан частично метаболизируется до его 5- карбоновой кислоты метаболит EXP 3174, который является более мощным , АТ 1 антагонист рецептора , чем его родительский соединением [16] и была моделью для дальнейшего развития нескольких других БРА. [1]

Валсартан, кандесартан и ирбесартан были разработаны в 1990 году.

Валсартан, впервые представленный на рынке компанией Novartis , представляет собой негетероциклический БРА, в котором имидазол лозартана заменен ацилированной аминокислотой . [1]

Ирбесартан был разработан компанией Sanofi Research и имеет более продолжительное действие, чем валсартан и лозартан, и имеет имидазолиноновое кольцо, в котором карбонильная группа действует как акцептор водородной связи вместо гидроксиметильной группы в лозартане. Ирбесартан - неконкурентный ингибитор. [4]

Кандесартан цилексетил (TCV 116) представляет собой бензимидазол, разработанный компанией Takeda и являющийся пролекарством на основе карбоната сложного эфира . In vivo он быстро превращается в более мощную соответствующую 7-карбоновую кислоту, кандесартан. Во взаимодействии кандесартана с рецептором AT 1 карбоксильная группа бензимидазольного кольца играет важную роль. Кандесартан и его пролекарство оказывают более сильное снижение артериального давления, чем EXP 3174 и лозартан. [1]

Телмисартан, который был открыт и разработан в 1991 г. компанией Boehringer Ingelheim , имеет карбоновую кислоту в качестве бифениловой кислотной группы. У него самый длительный период полувыведения из всех БРА - около 24 часов. [4]

Олмесартан медоксомил был разработан Sankyo в 1995 году и является новейшим БРА на рынке, поступившим в продажу в 2002 году. Это пролекарство на основе сложного эфира, подобное кандесартану цилексетилу. In vivo пролекарство полностью и быстро гидролизуется до активной кислотной формы олмесартана (RNH-6270). Она имеет гидроксильную изопропиловую группу , соединенную с имидазольным кольцом в дополнении к карбоксильной группе. [1]

Фармакофор и взаимосвязь структура-активность [ править ]

Фармакофор.
Существуют три функциональные группы, которые являются наиболее важными составляющими для биоактивности БРА, подробности см. На рисунке 1.
Первый - имидазольное кольцо, которое связывается с аминокислотами спирали 7 ( Asn 295 ). Вторая группа - это бифенилметильная группа, которая связывается с аминокислотами в обеих спиралях 6 и 7 ( Phe 301 , Phe 300 , Trp 253 и His 256 ). Третья группа - тетразольная группа, которая взаимодействует с аминокислотами по спиралям 4 и 5 ( Arg 167 и Lys 199 ).
Группа тетразола была успешно заменена группой карбоновой кислоты, как в случае с телмисартаном. [1] [7] [8] [17]

Взаимосвязь структура-активность (SAR)
Большинство БРА имеют один и тот же фармакофор, поэтому разница в их биохимических и физиологических эффектах в основном связана с разными заместителями . Активность лекарственного средства зависит от его сродства к сайту субстрата и продолжительности его связывания с сайтом. Липофильные заместители, такие как линейная алкильная группа в положении 2 имидазольного кольца вместе с бифенилметильной группой, связываются с гидрофобными карманами рецептора. Кислотная группа, такая как тетразол, CO 2 H или NHSO 2 CF 3в положении 1 бифенилметильной группы будет связываться с основным положением рецептора и требуется для сильной антагонистической активности. [18]
В валсартане имидазольное кольцо лозартана заменено ацилированной аминокислотой. [4]
Несколько заместителей были опробованы в положениях 4 и 5 имидазольного кольца. хлори гидроксиметильные группы, связанные с этими положениями в лозартане, вероятно, не имеют большого значения для связывания с рецептором, поскольку другие ARB не обладают этими функциональными группами и имеют сравнимую или лучшую аффинность связывания, чем лозартан. Ирбесартан имеет карбонильную группу в 5-м положении, функционирующую как акцептор водородной связи вместо гидроксиметильной группы лозартана, что приводит к более длительному связыванию с рецептором. [1] [4] [18]
Структура эпросартанна является тот , который отличается наиболее от других БРА, обычный бифенил-метильной группа была заменена карбоксильной бензиловой группой , которая имитирует более тесно фенольной фрагмент Tyr 4группа Ang II. Это изменение приводит к более сильному связыванию с рецептором, но биохимические и физиологические эффекты существенно не улучшаются. [1]
Телмисартан содержит карбоновую кислоту в положении 2 бифенилметильной группы и является более активным, чем аналог тетразола. [1]
Сообщалось, что имидазолы, которые имеют гидроксиметильные и карбоксильные группы в положениях 4 и 5, обладают сильной антагонистической активностью, обусловленной водородными связями и гидрофильностью гидроксиметильной группы. [18]
Также сообщалось, что гидроксигруппа в положении 4 имидазольного кольца играет важную роль в сродстве связывания и компенсирует недостаток липофильности объемной алкильной группы. [18]
Эти результаты показывают, что гидроксиалкильная группа среднего размера, такая как CHMeOH и CMe 2 OH, является благоприятной для заместителя в 4-положении имидазольного кольца. Кроме того, ионизируемая группа благоприятна для сродства связывания. [18]

Кандесартан и олмесартан имеют самое высокое сродство к рецепторам AT 1 , за ними следуют ирбесартан и эпросартан. Валсартан, телмисартан и EXP 3174 имеют сходное сродство, которое примерно в десять раз меньше, чем у кандесартана. Лозартан имеет наименьшее сродство. [6] Сродство БРА к рецептору AT 2 обычно намного ниже (или примерно в 10 000 раз меньше), чем к подтипу AT 1 . Следовательно, они позволяют беспрепятственно стимулировать рецептор AT 2 . [19]

Сравнение лекарств и фармакокинетика [ править ]

Таблица 1: Сравнение фармакокинетики БРА
Препарат, средство, медикаментБиологический период полураспада [ч]Связывание с белками [%]Биодоступность [%]Почечный / печеночный клиренс [%]Пищевой эффектСуточная доза [мг]
Лозартан298,73310/90Минимальный50–100
Опыт 31746-999,8-50/50--
Кандесартан9> 991560/40Нет4-32
Валсартан6952530/7040-50% уменьшено на80–320
Ирбесартан11-1590-95701/99Нет150–300
Телмисартан24> 9942-581/99Нет40-80
Эпросартан5981330/70Нет400-800
Олмесартан14–16> 992940/60Нет10-40
Источники: [4] [7] [19] [20] [21]

БРА имеют большой терапевтический индекс, и поэтому их (в основном низкая) пероральная биодоступность, по-видимому, не имеет клинического значения. [7] Как видно из таблицы 1, эти препараты сильно связываются с белками плазмы, поэтому пероральное введение один раз в день должно обеспечивать достаточный антигипертензивный эффект. [1] Около 14% перорально введенного лозартана метаболизируется в его 5-карбоновой кислоты метаболит EXP 3174. Как уже упоминалось ранее, кандесартан цилексетил и олмесартана медоксомила неактивные сложноэфирные пролекарства, которые полностью гидролизованные в их активные формы с помощью эстераз в процессе абсорбции из желудочно - кишечного тракта тракт. Эти три метаболита являются более сильными антагонистами рецептора AT 1, чем их пролекарства . Другие БРА не содержат активных метаболитов. [1] [6]

Все БРА, за исключением валсартана и олмесартана, тем или иным образом метаболизируются ферментом цитохрома P450 (CYP) 2C9 , который обнаружен в печени человека. CYP2C9, например, отвечает за метаболизм лозартана до EXP 3174 и медленный метаболизм валсартана и кандесартана до их неактивных метаболитов. С другой стороны, телмисартан частично метаболизируется путем глюкуронизации, а олмесартан выводится в неизмененном виде. [22] Телмисартан - единственный БРА, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер и, следовательно, ингибировать центрально-опосредованные эффекты Ang II, способствуя даже лучшему контролю артериального давления. [1]

Все БРА имеют одинаковый механизм действия, и различия в их эффективности могут быть связаны с их разными фармакокинетическими профилями. Было проведено несколько непосредственных клинических сравнений, которые показали, что кандесартан, ирбесартан и телмисартан несколько более эффективны, чем лозартан, в снижении артериального давления. [4] Это различие может быть связано с разной силой активности на уровне рецептора, такой как продолжительность и сила связывания рецептора. [21]

АРБ в разработке [ править ]

Структура пратосартана .

Несколько новых непептидных БРА проходят клинические испытания или находятся на доклинических стадиях разработки. Среди них эмбусартан (BAY 10-6734 или BAY 10-6734), KRH-594, фонсартан (HR 720) и пратосартан (KT3-671). [1] Пратосартан, например, имеет новую структуру: семичленное кольцо, которое несет оксогруппу (C = O), слитую с имидазольным кольцом (рис. 4), и его сродство к рецептору AT 1 примерно в 7 раз выше, чем у лозартана. [1] Назначение оксогруппы аналогично назначению групп карбоновой кислоты на других ARB. [23]
Другие свойства БРА также изучаются, например, положительное влияние телмисартана на метаболизм липидов и глюкозы и влияние лозартана на снижение уровня мочевой кислоты . [23] Такие эффекты могут привести к новым показаниям для этих препаратов, но необходимы дальнейшие исследования.

См. Также [ править ]

  • Открытие и разработка ингибиторов ренина

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д т ы т у V ш Aulakh GK, Sodhi РК, Singh М; Содхи; Сингх (август 2007 г.), «Обновленная информация о непептидных антагонистах рецепторов ангиотензина и родственных модуляторах РААС», Life Sci. , 81 (8): 615-39, DOI : 10.1016 / j.lfs.2007.06.007 , PMID  17692338CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  2. ^ a b c d e f g Адам, М. (2005), «Объединение исследований и разработок: появление рационального дизайна лекарств в фармацевтической промышленности» (PDF) , Исследования по истории и философии биологических и биомедицинских наук , 36 ( 3): 513-37, DOI : 10.1016 / j.shpsc.2005.07.003 , PMID 16137601  
  3. Перейти ↑ Van Epps, HL (2005). «Гарри Гольдблатт и открытие ренина» . Журнал экспериментальной медицины . 201 (9): 1351. DOI : 10,1084 / jem.2019fta . ISSN 0022-1007 . PMC 2213196 . PMID 15940810 .   
  4. ^ a b c d e f g h я Burnier, M .; Brunner, HR (2000), "антагонисты рецептора ангиотензина II", Ланцет , 355 (9204): 637-645, DOI : 10.1016 / S0140-6736 (99) 10365-9 , PMID 10696996 [ постоянная мертвая ссылка ]
  5. ^ Николай, E .; Curé, G .; Goyard, J .; Кирхнер, М .; Teulon, JM; Versigny, A .; Cazes, M .; Vironeoddos, A .; Caussade, F .; и другие. (1995), "Синтез и ангиотензина II , антагонист рецептора активность C-сшитый пиримидиновые производные", Европейский журнал медицинской химии , 30 (5): 365-375, DOI : 10,1016 / 0223-5234 (96) 88246-8
  6. ^ a b c d e "Фармакологические основы терапии" Гудмана и Гилмана, 11-е изд. ( Ренин и ангиотензин ; Джексон EK, 789-821) Редакторы; Брантон Л.Л., Лазо Д.С., Паркер К.Л. Нью-Йорк Макгроу Хилл 2006. ISBN 0-07-142280-3 
  7. ^ a b c d e f g h i j k Открытие лекарств на основе аналогов ( Оптимизирующая антигипертензивная терапия блокаторами рецепторов ангиотензина ; Фарсанг, К., Фишер, Дж., с.157-167) Редакторы; Фишер, Дж., Ганеллин, Р. Вили-VCH 2006. ISBN 978-3-527-31257-3 
  8. ^ a b c d e Де Гаспаро, М .; Catt, KJ; Inagami, T .; Райт, JW; Унгер, чт. (2000), «Международный союз фармакологии. XIII. Рецепторы ангиотензина II» , Pharmacological Reviews , 52 (3): 415–472, PMID 10977869 
  9. ^ а б Хуняды, Л .; Ji, H .; Jagadeesh, G .; Чжан, М .; Gáborik, Z .; Михалик, Б .; Кэтт, К (1998), "Зависимость АТ1 рецепторов ангиотензина функции на прилегающих остаткам аспарагина в седьмом трансмембранной спирали", Molecular Pharmacology , 54 (2): 427-434, DOI : 10,1124 / mol.54.2.427 , PMID 9687585 , S2CID 12034239  
  10. ^ а б в г Dihn, DT; Frauman, AG; Johnston, CI; Fabiani, ME (2001), "рецепторы ангиотензина: распределение, сигнализация и функция", Клиническая Наука , 100 (5): 481-492, DOI : 10,1042 / CS20000263 , PMID 11294688 
  11. ^ Б с Мацубарой, H. (1998), "патофизиологических Роль ангиотензина II типа 2 рецепторов в сердечно - сосудистой и заболеваний почек", циркуляционный Исследования , 83 (12): 1182-1191, DOI : 10,1161 / 01.RES.83.12. 1182 , PMID 9851935 
  12. ^ Винсон, GP; Хо, ММ; Puddefoot, JR (1995), "Распределение типа ангиотензина II 1 - рецепторов, а также ткани ренин-ангиотензиновой системы", Молекулярная медицина Сегодня , 1 (1): 35-39, DOI : 10.1016 / 1357-4310 (95) 80018 -2 , PMID 9415136 
  13. ^ Clément, M .; Мартин, СС; Beaulieu, M .; Chamberland, C .; Lavigne, P .; Leduc, R .; Guillemette, G; Эшер, Э. (2005), «Определение окружения лиганд-связывающего кармана рецептора hAT1 ангиотензина II с использованием анализа близости метионина», Journal of Biological Chemistry , 280 (29): 27121–27129, doi : 10.1074 / jbc.M413653200 , PMID 15890659 
  14. ^ Леви, Б. (2005), "Как объяснить различия между ренин ангиотензиновой системы модуляторов", Американский журнал Hypertension , 18 (9 Pt 2): 134-141, DOI : 10.1016 / j.amjhyper.2005.05.005 , PMID 16125050 
  15. ^ Герт, WC; Ремуцци, G .; и другие.; Ханнедуш, Тьерри; Мартинес-Кастелао, Альберто; Шахинфар, Шахназ; Каридес, Джордж В .; Бреннер, Барри (2002), «Лозартан снижает бремя и стоимость ESRD: последствия для общественного здравоохранения из исследования RENAAL для Европейского союза» , Kidney International , 62 (82): S68 – S72, doi : 10.1046 / j.1523- 1755.62.s82.14.x , PMID 12410859 
  16. ^ Sachinidis, Agapios; Ко, Йон; Вайссер, Питер; zu BricBkwedde, Мария-Катарина Майер; Дюзинг, Райнер; Кристиан, Роджер; Wieczorek, Andreas J .; Веттер, Ганс (1993). «EXP3174, метаболит лозартана (MK954, DuP753), более эффективно, чем лозартан, блокирует индуцированные ангиотензином II ответы в гладкомышечных клетках сосудов». Журнал гипертонии . 11 (2): 155–162. DOI : 10.1097 / 00004872-199302000-00007 . ISSN 0263-6352 . PMID 8385175 .  
  17. ^ Миура, S .; Kiya, Y .; Kanasawa, T .; Imaizumi, S .; Fujino, M .; Matsuo, Y .; Карник, СС; Saku, K (2008), "Дифференциальная Bonding Взаимодействие обратных агонистов ангиотензин II типа 1 рецептор в Стабилизирующем неактивном состоянии", Журнал молекулярной эндокринологии , 22 (1): 139-146, DOI : 10,1210 / me.2007-0312 , PMC 2725753 , PMID 17901125  
  18. ^ a b c d e Yanagiasawa, H .; Amemiya, Y .; Канадзаки, Т .; Shimoji, Y .; Fujimoto, K .; Kitahara, Y .; Сада, Т .; Mizuno, M .; Ikeda, M .; Миямото, S .; Furukawa, Y .; Койке, Х. (1996), "Непептидные антагонисты рецепторов ангиотензина II: синтез, биологическая активность и взаимосвязь структура-активность имидазол-5-карбоновых кислот, несущих алкильные, алкенильные и гидроксиалкильные заместители в 4-м положении и их родственные соединения" , Журнал медицинской химии , 39 (1): 323-338, DOI : 10.1021 / jm950450f , PMID 8568823 
  19. ^ a b Brousil, JA; Берк, JM (2003), "Ольмезартан Medoxomil: ангиотензин II-рецепторов блокатор", Clinical Therapeutics , 25 (4): 1041-1055, DOI : 10.1016 / S0149-2918 (03) 80066-8 , PMID 12809956 [ постоянная мертвая ссылка ]
  20. ^ Brunner, HR (2002), "Новый оральный ангиотензин II , антагонист олмесартана медоксомил: а обзор краткого", журнал Human Hypertension , 16 (2): 13-16, DOI : 10.1038 / sj.jhh.1001391 , PMID 11967728 , ProQuest 219966061  
  21. ^ а б Зусман, РМ; Jullien, V; Леметайер, П; Jarnier, P; Клементи, J (1999), "Там ли Различия между ангиотензина рецепторов ангиотензина?", Американский журнал Hypertension , 12 (2 Pt 1): 231-235, DOI : 10.1016 / S0895-7061 (99) 00116-8 , PMID 10090354 [ постоянная мертвая ссылка ]
  22. ^ Kamiyama, E .; Yoshigae, Y .; Kasuya, A .; Takei, M .; Курихара, А .; Ikeda, Т. (2007), "ингибирующие эффекты ангиотензина рецепторов ангиотензина на CYP2C9 активность в человеческой микросом печени" , Drug Metabolism и фармакокинетика , 22 (4): 267-275, DOI : 10,2133 / dmpk.22.267 , PMID 17827781 
  23. ^ а б Огихара, Т .; Saruta, T .; Симамото, К .; Matsuoka, H .; Rakugi, H. (2008), "Клиническая эффективность нового ангиотензина II типа 1 блокатор рецепторов, Пратосартан, у больных гипертонической болезнью" , Hypertension Research , 31 (2): 281-287, DOI : 10,1291 / hypres.31.281 , PMID 18360048