Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с дофамин-бета-монооксигеназы )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Допамин бета-гидроксилазы ( ДВГ ), также известный как допамин бета-монооксигеназной , является ферментом ( ЕС 1.14.17.1 ) , что в организме человека кодируется DBH гена . Дофамин-бета-гидроксилаза катализирует превращение дофамина в норэпинефрин.

Три субстрата фермента - дофамин , витамин С (аскорбат) и O 2 . Эти продукты являются норэпинефрина , дегидроаскорбат и Н 2 О .

DBH представляет собой медьсодержащую оксигеназу 290 кДа, состоящую из четырех идентичных субъединиц, и для ее активности требуется аскорбат в качестве кофактора . [4]

Это единственный фермент, участвующий в синтезе низкомолекулярных нейротрансмиттеров, который связан с мембраной, что делает норэпинефрин единственным известным медиатором, синтезируемым внутри везикул. Это выражается в норадренергических нейронах центральной нервной системы (то есть голубое пятно ) и периферическая нервная система (то есть симпатические ганглии), а также в хромаффинных клетках в мозговом веществе надпочечников .

Механизм катализа [ править ]

Основываясь на наблюдениях за тем, что происходит, когда нет субстрата или кислорода, следующие шаги, по-видимому, составляют реакцию гидроксилирования. [5] [6]

Хотя детали механизма DBH еще предстоит подтвердить, DBH гомологичен другому ферменту, пептидилглицин-α-гидроксилирующей монооксигеназе (PHM). Поскольку DBH и PHM имеют схожие структуры, можно смоделировать механизм DBH на основе того, что известно о механизме PHM. [7]

Специфичность субстрата [ править ]

Дофамин-бета-гидроксилаза катализирует гидроксилирование не только дофамина, но и других производных фенилэтиламина, если они доступны. Минимальным требованием является скелет фенилэтиламина : бензольное кольцо с двухуглеродной боковой цепью, оканчивающейся аминогруппой. [5]

Анализ активности DBH в сыворотке крови человека и спинномозговой жидкости [ править ]

Активность DBH в сыворотке крови человека может быть оценена спектрофотометрическим методом [11] или с помощью сверхвысокопроизводительной жидкостной хроматографии с детектором на фотодиодной матрице (UHPLC-PDA). [12] Чувствительный анализ для определения активности DBH в спинномозговой жидкости с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектором (HPLC-ECD) также был описан ранее. [13]

Выражение локусов количественных признаков (eQTL) в локусах DBH [ править ]

Генетические варианты, такие как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) [14] [15] в локусах DBH, как было обнаружено, связаны с активностью DBH и являются хорошо известными локусами количественных признаков экспрессии . Аллель варианты на двух регулирующих полиморфизмов , а именно rs1611115 [16] и rs1989787 [17] было показано , что влияет на транскрипцию данного гена. Было обнаружено, что мутации, выявленные при дефиците дофамин-бета-гидроксилазы [18] и несинонимичные SNP, такие как rs6271 в этом гене, вызывают нарушение секреции белка из эндоплазматического ретикулума. [19]

Клиническое значение [ править ]

DBH в первую очередь способствует биосинтезу катехоламинов и следов амина . Он также участвует в метаболизме ксенобиотиков, связанных с этими веществами; например, человеческий фермент DBH катализирует бета-гидроксилирование амфетамина и пара-гидроксиамфетамина с образованием норэфедрина и пара-гидроксинорефедрина соответственно. [20] [21] [22]

ДВГ был вовлечен в соотнесения фактор в условиях , связанных с принятием решений и привыкание наркотики , например, алкоголизм [23] и курение, [24] синдром дефицита внимания с гиперактивностью , [25] шизофрении , [26] и болезни Альцгеймера . [27] Неадекватный DBH называется дефицитом дофамин-бета-гидроксилазы .

Было обнаружено, что проксимальные промоторные SNP rs1989787 и rs1611115 связаны с когнитивными функциями у субъектов с шизофренией . [28] Кроме того, эти SNP (rs1989787; rs1611115) и вариант дистального промотора 19bp Ins / Del (rs141116007) были связаны с оценками по шкале аномальных непроизвольных движений у субъектов с поздней дискинезией с шизофренией. [28] Из трех вариантов проксимальный промоторный SNP (rs1611115) был связан с оценками по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS) у пациентов с шизофренией с положительной поздней дискинезией . [28]

Структура [ править ]

Было сложно получить стабильный кристалл дофамин-бета-гидроксилазы. Следовательно, доступна модель гомологии, основанная на первичной последовательности и сравнении с PHM. [29]

Экспериментальная структурная модель DBH, основанная на предсказании in silico и физико-химической валидации [29]

Однако в 2016 году была предложена и кристаллическая структура [30].

Регулирование и торможение [ править ]

Этот белок может использовать морфеиновую модель аллостерической регуляции . [31]

Ингибиторы [ править ]

ДБГ ингибируется дисульфирам , [32] трополона , [33] и, что наиболее селективно, с помощью nepicastat . [34]

DBH обратимо ингибируется гидразоном 1-2H-фталазина (гидралазин; HYD), гидразоном 2-1H-пиридинона (2-гидразинопиридин; HP), 2-хинолинкарбоновой кислотой (QCA), 1-изохинолинкарбоновой кислотой (IQCA), 2 , 2'-би-1H-имидазол (2,2'-биимидазол; BI) и 1H-имидазол-4-уксусная кислота (имидазол-4-уксусная кислота; IAA). HYD, QCA и IAA являются аллостерическими конкурентоспособными. [35]

Номенклатура [ править ]

Систематическое название данного фермента класс 3,4-dihydroxyphenethylamine, аскорбат: кислород оксидоредуктаза (бета-гидроксилирование) .

Другие широко используемые имена включают:

  • дофамин бета-монооксигеназа
  • дофамин бета-гидроксилаза
  • мембраносвязанная дофамин-бета-монооксигеназа (MDBH)
  • растворимая дофамин-бета-монооксигеназа (SDBH)
  • допамин-B-гидроксилаза
  • 3,4-дигидроксифенэтиламин бета-оксидаза
  • 4- (2-аминоэтил) пирокатехол бета-оксидаза
  • допа бета-гидроксилаза
  • дофамин бета-оксидаза
  • дофамин гидроксилаза
  • фениламин бета-гидроксилаза
  • (3,4-дигидроксифенэтиламин) бета-моно-оксигеназа

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000123454 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Перейти ↑ Rush RA, Geffen LB (1980). «Дофамин бета-гидроксилаза в здоровье и болезни». Критические обзоры в клинических лабораторных науках . 12 (3): 241–77. DOI : 10.3109 / 10408368009108731 . PMID 6998654 . 
  5. ^ a b Кауфман S, Бриджерс WF, барон J (1968). «Механизм действия дофамин-бета-гидроксилазы». Успехи химии . 77, глава 73: 172–176. DOI : 10.1021 / ба-1968-0077.ch073 . ISBN 0-8412-0078-5.
  6. Friedman S, Kaufman S (май 1966 г.). «Исследование электронного парамагнитного резонанса 3,4-дигидроксифенилэтиламин бета-гидроксилазы». Журнал биологической химии . 241 (10): 2256–9. PMID 4287853 . 
  7. ^ Prigge ST, сети RE, Эйпарт BA, Amzel LM (август 2000). «Новые взгляды на монооксигеназы меди и амидирование пептидов: структура, механизм и функции». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 57 (8–9): 1236–59. DOI : 10.1007 / pl00000763 . PMID 11028916 . S2CID 12738480 .  
  8. ^ Broadley KJ (март 2010). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 . 
  9. ^ Lindemann L, Hoener MC (май 2005). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Направления фармакологических наук . 26 (5): 274–281. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . 
  10. Перейти ↑ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты мозга CYP2D». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 . 
  11. ^ Nagatsu Т, Udenfriend S (1972). «Фотометрический анализ активности дофамин-β-гидроксилазы в крови человека» . Клиническая химия . 18 (9): 980–983. DOI : 10.1093 / clinchem / 18.9.980 . PMID 5052101 . 
  12. ^ Punchaichira TJ, Дешпанд С.Н., Тельма BK (2018). «Определение активности дофамин-β-гидроксилазы в сыворотке человека с использованием обнаружения UHPLC-PDA». Нейрохимические исследования . 43 (12): 2324–2332. DOI : 10.1007 / s11064-018-2653-1 . PMID 30357655 . S2CID 53024826 .  
  13. Перейти ↑ Matsui H, Kato T, Yamamoto C, Fujita K, Nagatsu T (1981). «Высокочувствительный анализ активности дофамин-бета-гидроксилазы в спинномозговой жидкости человека с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и электрохимического обнаружения: свойства фермента». Журнал нейрохимии . 37 (2): 289–296. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1981.tb00454.x . PMID 7264660 . S2CID 42736106 .  
  14. ^ Забетиан С.П., Андерсон Г.М., Буксбаум С.Г., Элстон Р.К., Ичиносе Х, Нагацу Т, Ким К.С., Ким СН, Мэлисон РТ, Гелернтер Дж, Кубеллс Дж.Ф. (2001) «Количественный анализ активности бета-гидроксилазы дофамина в плазме крови человека: свидетельство основного функционального полиморфизма в локусе DBH» . Американский журнал генетики человека . 68 (2): 515–22. DOI : 10.1086 / 318198 . PMC 1235285 . PMID 11170900 .  
  15. ^ Punchaichira TJ, Прасада S, Дешпанд С.Н., Тельма ВК (2016). «Глубокое секвенирование позволяет идентифицировать новые регуляторные варианты в дистальной промоторной области гена дофамин-бета-гидроксилазы». Фармакогенетика и геномика . 26 (7): 311–23. DOI : 10.1097 / FPC.0000000000000214 . PMID 26959714 . S2CID 205601803 .  
  16. Chen Y, Wen G, Rao F, Zhang K, Wang L, Rodriguez-Flores JL, Sanchez, AP, Mahata M, Taupenot L, Sun P, Mahata SK, Tayo B, Schork NJ, Ziegler MG, Hamilton BA, O Коннор Д.Т. (2010). «Человеческий регуляторный полиморфизм дофамин-бета-гидроксилазы (DBH), который влияет на ферментативную активность, вегетативную функцию и артериальное давление» . Журнал гипертонии . 28 (1): 76–86. DOI : 10.1097 / HJH.0b013e328332bc87 . PMC 2860271 . PMID 20009769 .  
  17. Chen Y, Zhang K, Wen G, Rao F, Sanchez AP, Wang L, Rodriguez-Flores JL, Mahata M, Mahata SK, Waalen J, Ziegler MG, Hamilton BA, O'Connor DT (2011). «Вариант промотора дофамин-бета-гидроксилазы человека изменяет транскрипцию в хромаффинных клетках, секрецию ферментов и кровяное давление» . Американский журнал гипертонии . 24 (1): 24–32. DOI : 10.1038 / ajh.2010.186 . PMC 4906639 . PMID 20814407 .  
  18. Kim CH, Leung A, Huh YH, Yang E, Kim DJ, Leblanc P, Ryu H, Kim K, Kim DW, Garland EM, Raj SR, Biaggioni I, Robertson D, Kim KS (2011). «Дефицит норэпинефрина вызван комбинированным аномальным процессингом мРНК и дефектным переносом белков дофамин-бета-гидроксилазы» . Журнал биологической химии . 286 (11): 9196–204. DOI : 10.1074 / jbc.M110.192351 . PMC 3059068 . PMID 21209083 .  
  19. ^ Punchaichira TJ, Дей СК, Mukhopadhyay А, Кунду S, Тельма ВК (2017). «Характеристика SNP в гене дофамин-бета-гидроксилазы, позволяющая по-новому взглянуть на его взаимосвязь между структурой и функцией». Нейрогенетика . 18 (3): 155–168. DOI : 10.1007 / s10048-017-0519-3 . PMID 28707163 . S2CID 5259134 .  
  20. ^ Гленнон RA (2013). «Стимуляторы фенилизопропиламина: вещества, родственные амфетамину» . В Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (ред.). Принципы медицинской химии Фуа (7-е изд.). Филадельфия, США: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. С. 646–648. ISBN 9781609133450. Проверено 11 сентября 2015 года . Метаболизм аналогов амфетамина в фазе 1 катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до п- гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA β-гидроксилазой дает п- гидроксиноэфедрин. В качестве альтернативы прямое окисление амфетамина β-гидроксилазой DA может дать норэфедрин.
  21. ^ Тейлор КБ (январь 1974). «Дофамин-бета-гидроксилаза. Стереохимический ход реакции» (PDF) . J. Biol. Chem . 249 (2): 454–458. PMID 4809526 . Проверено 6 ноября 2014 . Дофамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода pro-R и образование 1-норэфедрина, (2S, 1R) -2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана из d-амфетамина.  
  22. Horwitz D, Александр RW, Ловенберг W, Keizer HR (май 1973). «Человеческая сыворотка дофамин-β-гидроксилазы. Связь с гипертонией и симпатической активностью» . Circ. Res . 32 (5): 594–599. DOI : 10.1161 / 01.RES.32.5.594 . PMID 4713201 . Субъекты с исключительно низким уровнем активности дофамин-β-гидроксилазы в сыворотке показали нормальную сердечно-сосудистую функцию и нормальное β-гидроксилирование введенного синтетического субстрата, гидроксиамфетамина. 
  23. ^ Mutschler J, Abbruzzese E, Witt SH, Dirican G, Nieratschker V, Frank J, Grosshans M, Rietschel M, Kiefer F (август 2012). «Функциональный полиморфизм гена дофамин-β-гидроксилазы связан с повышенным риском побочных эффектов, вызванных дисульфирамом, у пациентов с алкогольной зависимостью». Журнал клинической психофармакологии . 32 (4): 578–80. DOI : 10,1097 / jcp.0b013e31825ddbe6 . PMID 22760354 . 
  24. Ella E, Sato N, Nishizawa D, Kageyama S, Yamada H, Kurabe N, Ishino K, Tao H, Tanioka F, Nozawa A, Renyin C, Shinmura K, Ikeda K, Sugimura H (июнь 2012 г.). «Связь между полиморфизмом дофамин-бета-гидроксилазы rs5320 и курением у пожилых японцев» . Журнал генетики человека . 57 (6): 385–90. DOI : 10.1038 / jhg.2012.40 . PMID 22513716 . 
  25. ^ Бхадури N, S Синха, Chattopadhyay А, Gangopadhyay ПК, Синг М, Mukhopadhyay К.К. (февраль 2005 г.). «Анализ полиморфизмов в гене дофамин-бета-гидроксилазы: связь с синдромом дефицита внимания и гиперактивности у индийских детей». Индийская педиатрия . 42 (2): 123–9. PMID 15767706 . 
  26. ^ Cubells JF, вс X, Li W, Бонсолл RW, McGrath JA, Аврамопулос D, Лассетер В.К., Волынец PS, Тан Ю.Л., Mercer K, Pulver А.Е., Эльстон RC (ноябрь 2011). «Анализ связи активности дофамин-β-гидроксилазы плазмы в семьях больных шизофренией» . Генетика человека . 130 (5): 635–43. DOI : 10.1007 / s00439-011-0989-6 . PMC 3193571 . PMID 21509519 .  
  27. ^ Combarros О, Уорден ДР, Hammond N, Кортин-Борх М, Белбина О, Леман М.Г., Уилкок ГК, Коричневый К, Кий П.Г., парикмахер R, Кото Е, Альварес В, Deloukas Р, Гвильи R, Гойна R, Кельши Н , Матео И., Улхадж А., Ариас-Васкес А., Шур М., Аульченко Ю.С., Икрам М.А., Бретелер М.М., ван Дуйн К.М., Морган К., Смит А.Д., Леманн Д.Д. (2010). «Полиморфизм дофамин-β-гидроксилазы -1021C / T связан с риском болезни Альцгеймера в проекте Epistasis Project» . BMC Medical Genetics . 11 (161): 162. DOI : 10,1186 / 1471-2350-11-162 . PMC 2994840 . PMID 21070631 .  
  28. ^ a b c Punchaichira TJ, Mukhopadhyay A, Kukshal P, Bhatia T., Deshpande SN, Thelma BK (2020). «Ассоциация регуляторных вариантов дофамин-β-гидроксилазы с познанием и поздней дискинезией у субъектов шизофрении» . Журнал психофармакологии . 34 (3): 358–369. DOI : 10.1177 / 0269881119895539 . PMC 7150076 . PMID 31913053 .  
  29. ^ а б Капур А, Шандилья М, Кунду С (2011). «Структурное понимание дофамин-β-гидроксилазы, лекарственной мишени для сложных признаков и функционального значения экзонных однонуклеотидных полиморфизмов» . PLOS ONE . 6 (10): e26509. Bibcode : 2011PLoSO ... 626509K . DOI : 10.1371 / journal.pone.0026509 . PMC 3197665 . PMID 22028891 .  
  30. ^ Vendelboe TV, Харрис P, Zhao Y, Walter TS, Harlos K, Омари KE, Christensen HM (2016). «Кристаллическая структура дофамин-β-гидроксилазы человека с разрешением 2,9 Å» . Наука продвигается . 2 (4): e1500980. Bibcode : 2016SciA .... 2E0980V . DOI : 10.1126 / sciadv.1500980 . PMC 4846438 . PMID 27152332 .  
  31. ^ Selwood T, Джаффе EK (март 2012). «Динамические диссоциирующие гомоолигомеры и контроль функции белка» . Архивы биохимии и биофизики . 519 (2): 131–43. DOI : 10.1016 / j.abb.2011.11.020 . PMC 3298769 . PMID 22182754 .  
  32. ^ Goldstein М, Anagnoste В, Lauber Е, Mckeregham MR (июль 1964). «Ингибирование дофамин-β-гидроксилазы дисульфирамом». Науки о жизни . 3 (7): 763–7. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (64) 90031-1 . PMID 14203977 . 
  33. ^ Goldstein М, Lauber Е, Mckereghan MR (июль 1964). «Ингибирование дофамин-β-гидроксилазы трополоном и другими хелатирующими агентами». Биохимическая фармакология . 13 (7): 1103–6. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (64) 90109-1 . PMID 14201135 . 
  34. ^ Stanley WC, Li B, Bonhaus DW, Johnson LG, Ли K, Porter S, Walker K, G Martinez, Eglen RM, RL Уайтинг, Хедж SS (август 1997). «Катехоламиновые модулирующие эффекты непикастата (RS-25560-197), нового, мощного и селективного ингибитора дофамин-бета-гидроксилазы» . Британский журнал фармакологии . 121 (8): 1803–1809. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0701315 . PMC 1564872 . PMID 9283721 .  
  35. ^ Таунс S, Titone C, Розенберг RC (февраль 1990). «Ингибирование дофамин-бета-гидроксилазы бидентатными хелатирующими агентами». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1037 (2): 240–7. DOI : 10.1016 / 0167-4838 (90) 90174-E . PMID 2306475 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Фридман С., Кауфман С. (декабрь 1965 г.). «3,4-дигидроксифенилэтиламин бета-гидроксилаза. Физические свойства, содержание меди и роль меди в каталитической активности». Журнал биологической химии . 240 (12): 4763–73. PMID  5846992 .
  • Левин Э.Ю., Левенберг Б, Кауфман С (1960). «Ферментативное превращение 3,4-дигидроксифенилэтиламина в норэпинефрин». J. Biol. Chem . 235 : 2080–2086. PMID  14416204 .

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о дефиците дофамина бета-гидроксилазы
  • Дофамин + бета-гидроксилаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)