Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

фактор инициации трансляции эукариот 4А, изоформа 1
Идентификаторы
Условное обозначениеEIF4A1
Альт. символыEIF4A
Ген NCBI1973
HGNC3282
OMIM602641
RefSeqNM_001416
UniProtP60842
Прочие данные
LocusChr. 17 стр. 13
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
фактор инициации трансляции эукариот 4А, изоформа 2
Идентификаторы
Условное обозначениеEIF4A2
Альт. символыEIF4F
Ген NCBI1974 г.
HGNC3284
OMIM601102
RefSeqNM_001967
UniProtQ14240
Прочие данные
Номер ЕС3.6.1.1
LocusChr. 3 q28
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
фактор инициации трансляции эукариот 4А, изоформа 3
Идентификаторы
Условное обозначениеEIF4A3
Альт. символыDDX48
Ген NCBI9775
HGNC18683
OMIM608546
RefSeqNM_014740
UniProtP38919
Прочие данные
LocusChr. 17 q25,3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Семейство фактора инициации эукариот-4A ( eIF4A ) состоит из 3 близкородственных белков: EIF4A1 , EIF4A2 и EIF4A3 . Эти факторы необходимы для связывания мРНК с 40S субъединицами рибосомы . Кроме того, эти белки представляют собой геликазы, которые разматывают двухцепочечную РНК . [1] [2]

Фон [ править ]

Механизмы, управляющие основным существованием эукариотических клеток , чрезвычайно сложны; поэтому неудивительно, что регуляция происходит на нескольких стадиях синтеза белка - регуляция трансляции стала хорошо изученной областью. [3] Контроль трансляции человека вызывает все больший исследовательский интерес, так как он связан с рядом заболеваний. [4] Ортологи многих факторов, участвующих в трансляции человека, являются общими для ряда эукариотических организмов; некоторые из них используются в качестве модельных систем для исследования инициации и удлинения трансляции, например: яйца морских ежей при оплодотворении [5], мозг грызунов [6]и ретикулоциты кролика. [7] Моно и Джейкоб были одними из первых, кто предположил, что «синтез отдельных белков может быть спровоцирован или подавлен в клетке под влиянием определенных внешних агентов, и относительная скорость, с которой различные белки могут быть глубоко изменены, в зависимости от по внешним условиям ». [8] Спустя почти полвека после шквала постулатов, возникших в результате раскрытия центральной догмы молекулярной биологии , примером которой является предыдущее предположение Моно и Якоба; современным исследователям еще предстоит многое узнать о модуляции генетической экспрессии. Синтез белка из зрелой матричной РНКу эукариот делится на инициацию трансляции, удлинение и завершение этих стадий; инициация трансляции является этапом ограничения скорости. В процессе инициации перевода; узкое место возникает незадолго до того, как рибосома связывается с 5'-m7GTP, чему способствует ряд белков; именно на этой стадии начинают действовать ограничения, вызванные стрессом, аминокислотным голоданием и т. д.

Функция [ править ]

Комплекс эукариотических факторов инициации 2 (eIF2) образует тройной комплекс с GTP и инициатором Met - тРНК - этот процесс регулируется обменом гуаниновых нуклеотидов и фосфорилированием и служит основным регуляторным элементом узкого места экспрессии генов . Прежде чем трансляция сможет перейти на стадию элонгации, ряд факторов инициации должен способствовать синергии рибосомы и мРНК и гарантировать, что 5 'UTR мРНК в достаточной степени лишены вторичной структуры . Связывание таким образом облегчается факторами инициации эукариот группы 4; eIF4Fимеет значение для нормальной регуляции трансляции, а также для трансформации и прогрессирования раковых клеток; как таковой, он представляет собой интересную область исследований.

Механизм [ править ]

Репертуар соединений, участвующих в трансляции эукариот, состоит из факторов инициации классов 1-6; [9] eIF4F отвечает за связывание кэпированной мРНК с 40S субъединицей рибосомы через eIF3 . Кепка мРНК связана с eIF4E (25 кДа), eIF4G (185 кДа) действует как каркас для комплекса, в то время как АТФ-зависимая РНК-геликаза eIF4A (46 кДа) обрабатывает вторичную структуру 5'-UTR мРНК, чтобы сделать ее более прочной. способствует связыванию рибосом и последующей трансляции. [10] Вместе эти три белка обозначаются как eIF4F . Для максимальной активности; eIF4A также требует eIF4B (80 кДа), который сам по себе усилен eIF4H.(25 кДа). [11] Исследование, проведенное Bi et al. в зародышах пшеницы, по- видимому, указывает на то, что eIF4A имеет более высокую аффинность связывания с ADP, чем ATP, за исключением присутствия eIF4B, который увеличивает аффинность связывания ATP в десять раз, не влияя на сродство ADP. [12] После связывания с 5'-кэпом мРНК этот 48S-комплекс затем ищет (обычно) стартовый кодон AUG, и начинается трансляция.

Гены [ править ]

У человека ген, кодирующий изоформу I eIF4A, имеет длину транскрипта 1741 п.н., содержит 11 экзонов и расположен на хромосоме 17. [13] [14] Гены изоформ II и III человека находятся на хромосомах 3 [15] и 17. [16] [17] соответственно.

Белки [ править ]

Белок eIF4A, содержащий 407 остатков, [15] 46 кДа, [18], является прототипом семейства DEAD-бокс- геликазы, так называемого из-за их консервативной последовательности DEAD из четырех остатков. Это семейство геликаз обнаружено в ряде прокариотических и эукариотических организмов, включая человека, где они катализируют множество процессов, включая эмбриогенез и сплайсинг РНК, а также инициацию трансляции. [19] Кристаллографический анализ дрожжевого eIF4A, проведенный Carruthers et al. (2000) [20]показали, что длина молекулы составляет примерно 80 Å и имеет форму «гантели», где проксимальный участок представляет собой линкер из 11 остатков (18 Å), который, как предполагается, придает молекуле в растворе определенную степень гибкости и растяжения. eIF4A - это распространенный цитоплазматический белок. [21]

Существуют три изоформы eIF4A; I и II имеют 95% сходство аминокислот и были обнаружены одновременно в кроличьих ретикулоцитах eIF4F в соотношении 4: 1, соответственно. [22] Третья изоформа; eIF4A III, который имеет только 65% сходства с другими изоформами, считается основным компонентом комплекса соединения экзонов, участвующего в сплайсинге пре-мРНК. [23]

См. Также [ править ]

  • Фактор инициации эукариот
  • Фактор инициации эукариот 4F (eIF4F)
  • Гиппуристанол
  • Рокагламид

Ссылки [ править ]

  1. ^ Rogers GW, Комар А.А., Меррик WC (2002). eIF4A: крестный отец мертвых коробчатых геликасов . Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии . 72 . С. 307–31. DOI : 10.1016 / S0079-6603 (02) 72073-4 . ISBN 9780125400725. PMID  12206455 .
  2. ^ Шютц Р, Bumann М, Оберхольцер А.Е., Bieniossek С, Trachsel Н, Альтман М, Baumann U (июль 2008). «Кристаллическая структура дрожжевого комплекса eIF4A-eIF4G: РНК-геликаза, контролируемая межбелковыми взаимодействиями» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (28): 9564–9. Bibcode : 2008PNAS..105.9564S . DOI : 10.1073 / pnas.0800418105 . PMC 2474498 . PMID 18606994 .  
  3. ^ Жингра AC, Raught B, Sonenberg N (июнь 1999). «Факторы инициации eIF4: эффекторы рекрутирования мРНК на рибосомы и регуляторы трансляции». Ежегодный обзор биохимии . 68 (1): 913–63. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.68.1.913 . PMID 10872469 . 
  4. ^ Hollams Е.М., Giles К.М., Thomson AM, Leedman PJ (октябрь 2002). «Стабильность МРНК и контроль экспрессии генов: последствия для болезней человека». Нейрохимические исследования . 27 (10): 957–80. DOI : 10,1023 / A: 1020992418511 . PMID 12462398 . S2CID 10737331 .  
  5. ↑ Castañeda M (апрель 1969). «Активность рибосом яиц морского ежа в ответ на оплодотворение». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Нуклеиновые кислоты и синтез белков . 179 (2): 381–8. DOI : 10.1016 / 0005-2787 (69) 90046-X . PMID 5814313 . 
  6. ↑ Vargas R, Castañeda M (февраль 1983). «Возрастное снижение активности факторов инициации синтеза белка в головном мозге крысы». Механизмы старения и развития . 21 (2): 183–91. DOI : 10.1016 / 0047-6374 (83) 90073-8 . PMID 6865504 . S2CID 24826675 .  
  7. ↑ Li W, Belsham GJ, Proud CG (август 2001). «Факторы инициации эукариот 4A (eIF4A) и 4G (eIF4G) взаимно взаимодействуют в соотношении 1: 1 in vivo» . Журнал биологической химии . 276 (31): 29111–5. DOI : 10.1074 / jbc.C100284200 . PMID 11408474 . 
  8. Перейти ↑ Jacob F, Monod J (июнь 1961 г.). «Генетические регуляторные механизмы в синтезе белков». Журнал молекулярной биологии . 3 (3): 318–56. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (61) 80072-7 . PMID 13718526 . 
  9. ^ Hershey JW Меррик WC (2000). «Путь и механизм инициирования синтеза белка». В Mathews M, Sonenberg N, Hershey JW (ред.). Трансляционный контроль экспрессии генов . Плейнвью, Нью-Йорк: Лаборатория издательства Колд-Спринг-Харбор. С. 33–88. ISBN 978-0-87969-568-2.
  10. ↑ Yao N, Hesson T, Cable M, Hong Z, Kwong AD, Le HV, Weber PC (июнь 1997 г.). «Структура геликазного домена РНК вируса гепатита С». Структурная биология природы . 4 (6): 463–7. DOI : 10.1038 / nsb0697-463 . PMID 9187654 . S2CID 12434586 .  
  11. Перейти ↑ Korneeva NL, First EA, Benoit CA, Rhoads RE (январь 2005 г.). «Взаимодействие между NH2-концевым доменом eIF4A и центральным доменом eIF4G модулирует РНК-стимулированную активность АТФазы» . Журнал биологической химии . 280 (3): 1872–81. DOI : 10.1074 / jbc.M406168200 . PMID 15528191 . 
  12. ↑ Bi X, Ren J, Goss DJ (май 2000). «Фактор инициации трансляции зародышей пшеницы eIF4B влияет на активность геликазы eIF4A и eIFiso4F, увеличивая аффинность связывания АТФ eIF4A». Биохимия . 39 (19): 5758–65. DOI : 10.1021 / bi992322p . PMID 10801326 . 
  13. Перейти ↑ Kim NS, Kato T, Abe N, Kato S (апрель 1993). «Нуклеотидная последовательность кДНК человека, кодирующая фактор инициации эукариот 4AI» . Исследования нуклеиновых кислот . 21 (8): 2012. DOI : 10,1093 / NAR / 21.8.2012 . PMC 309447 . PMID 8493113 .  
  14. ↑ Jones E, Quinn CM, See CG, Montgomery DS, Ford MJ, Kölble K, Gordon S, Greaves DR (октябрь 1998 г.). «Связанные гены фактора инициации элонгации 4A1 (EIF4A1) и CD68 человека картируются на хромосоме 17p13». Геномика . 53 (2): 248–50. DOI : 10.1006 / geno.1998.5515 . PMID 9790779 . 
  15. ^ а б Судо К., Такахаши Э, Накамура Y (1995). «Выделение и картирование гена EIF4A2 человека, гомологичного гену фактора инициации синтеза белка 4A-II мыши Eif4a2». Цитогенетика и клеточная генетика . 71 (4): 385–8. DOI : 10.1159 / 000134145 . PMID 8521730 . 
  16. ^ Хольцманн К, Gerner С, Pöltl А, Шефер Р, Р Обристом, Ensinger С, Гримм R, G Sauermann (январь 2000). «Человеческий общий ядерный матричный белок, гомологичный эукариотическому фактору инициации трансляции 4А». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 267 (1): 339–44. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.1973 . PMID 10623621 . 
  17. ^ Chan CC, Dostie J, Diem MD, Feng W, Mann M, Rappsilber J, Дрейфус G (февраль 2004). «eIF4A3 - новый компонент комплекса соединения экзонов» . РНК . 10 (2): 200–9. DOI : 10,1261 / rna.5230104 . PMC 1370532 . PMID 14730019 .  
  18. ^ Belsham GJ, McInerney GM, Росс-Смит N (январь 2000). «Протеаза 3C вируса ящура индуцирует расщепление факторов инициации трансляции eIF4A и eIF4G в инфицированных клетках» . Журнал вирусологии . 74 (1): 272–80. DOI : 10,1128 / JVI.74.1.272-280.2000 . PMC 111537 . PMID 10590115 .  
  19. ^ Пауза А, Sonenberg N (июль 1992). «Мутационный анализ DEAD-бокса РНК-геликазы: фактор инициации трансляции млекопитающих eIF-4A» . Журнал EMBO . 11 (7): 2643–54. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05330.x . PMC 556740 . PMID 1378397 .  
  20. ^ Карутерс JM, Джонсон Р., Маккей DB (ноябрь 2000). «Кристаллическая структура дрожжевого фактора инициации 4A, DEAD-бокс РНК-геликазы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (24): 13080–5. Bibcode : 2000PNAS ... 9713080C . DOI : 10.1073 / pnas.97.24.13080 . PMC 27181 . PMID 11087862 .  
  21. ^ Lin D, Пестова TV, Hellen CU, Tiedge H (май 2008). «Контроль трансляции с помощью малой РНК: дендритная РНК BC1 нацелена на механизм геликазы эукариотического фактора инициации 4A» . Молекулярная и клеточная биология . 28 (9): 3008–19. DOI : 10.1128 / MCB.01800-07 . PMC 2293081 . PMID 18316401 .  
  22. Перейти ↑ Yoder-Hill J, Pause A, Sonenberg N, Merrick WC (март 1993). «Субъединица p46 фактора инициации эукариот (eIF) -4F обменивается с eIF-4A» . Журнал биологической химии . 268 (8): 5566–73. PMID 8449919 . 
  23. ^ Bordeleau МЕ, Мэттьюз Дж, Войнар JM, Линдквист л, Novac О, Янковский Е, Sonenberg Н, Р Норткоут, Тисдейл-Слюна Р, Пельтье J (июль 2005). «Стимуляция активности фактора инициации трансляции млекопитающих eIF4A с помощью низкомолекулярного ингибитора трансляции эукариот» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (30): 10460–5. Bibcode : 2005PNAS..10210460B . DOI : 10.1073 / pnas.0504249102 . PMC 1176247 . PMID 16030146 .