Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Парасагиттальная МРТ головы у пациента с доброкачественной семейной макроцефалией.

Нейродегенеративные заболевания представляют собой гетерогенную группу сложных расстройств , связанных с дегенерацией нейронов в или периферической нервной системы или центральной нервной системы . Их основные причины чрезвычайно разнообразны и осложняются различными генетическими факторами и / или факторами окружающей среды. Эти заболевания вызывают прогрессирующее разрушение нейрона, что приводит к снижению передачи сигнала, а в некоторых случаях даже к гибели нейронов. Заболевания периферической нервной системы могут быть далее классифицированы по типу нервных клеток ( двигательные , сенсорныеили и то, и другое), затронутых заболеванием. Эффективному лечению этих заболеваний часто препятствует отсутствие понимания основной молекулярной и генетической патологии. Эпигенетическая терапия изучается как метод коррекции уровней экспрессии неправильно регулируемых генов при нейродегенеративных заболеваниях.

Нейроденгенеративные заболевания двигательных нейронов могут вызывать дегенерацию двигательных нейронов, участвующих в произвольном мышечном контроле, таком как сокращение и расслабление мышц. В этой статье будут рассмотрены эпигенетика и лечение бокового амиотрофического склероза (БАС) и спинальной мышечной атрофии (СМА). Подробную информацию о других заболеваниях двигательных нейронов см. В Информационном бюллетене по моторным нейронам. Нейродегенеративные заболевания центральной нервной системы могут поражать головной и / или спинной мозг . В этой статье будут рассмотрены эпигенетика и лечение болезни Альцгеймера (AD), болезни Хантингтона (HD) и болезни Паркинсона.(PD). Эти заболевания характеризуются хронической и прогрессирующей дисфункцией нейронов, иногда приводящей к поведенческим аномалиям (как при БП) и, в конечном итоге, гибели нейронов, приводящей к деменции .

Нейродегенеративные заболевания сенсорных нейронов могут вызывать дегенерацию сенсорных нейронов, участвующих в передаче сенсорной информации, такой как слух и зрение . Основная группа заболеваний сенсорных нейронов - это наследственные сенсорные и вегетативные невропатии (HSAN), такие как HSAN I , HSAN II и Charcot-Marie-Tooth Type 2B (CMT2B). [1] [2] Хотя некоторые заболевания сенсорных нейронов признаны нейродегенеративными, эпигенетические факторы в молекулярной патологии еще не выяснены.

Эпигенетики и эпигенетические препараты [ править ]

Ядро клетки человека, показывающее расположение эухроматина

Термин эпигенетика относится к трем уровням регуляции генов: (1) метилирование ДНК , (2) модификации гистонов и (3 ) функция некодирующей РНК (нкРНК). Вкратце, гистон-опосредованный контроль транскрипции происходит путем наматывания ДНК на гистоновое ядро. Эта структура ДНК-гистонов называется нуклеосомой ; чем прочнее ДНК связана нуклеосомой и чем сильнее последовательность нуклеосом сжата между собой, тем сильнее репрессивный эффект на транскрипцию.генов в последовательностях ДНК рядом с гистонами или обернутых вокруг них, и наоборот (т.е. более слабое связывание ДНК и расслабленное уплотнение приводят к сравнительно дерепрессированному состоянию, что приводит к факультативному гетерохроматину или, даже еще более дерепрессированному, эухроматину ). В своем наиболее репрессивном состоянии, вовлекая множество складок внутрь себя и других каркасных белков, структуры ДНК-гистонов образуют конститутивный гетерохроматин. Эта структура хроматина опосредуется этими тремя уровнями генной регуляции. Наиболее важными эпигенетическими модификациями для лечения нейродегенеративных заболеваний являются метилирование ДНК и модификации гистоновых белков посредством метилирования или ацетилирования. [3] [4]

  • У млекопитающих метилирование происходит на ДНК и гистоновых белках. Метилирование ДНК происходит на цитозине динуклеотидов CpG в геномной последовательности, а метилирование белка происходит на аминоконцах основных гистоновых белков - чаще всего на остатках лизина. [4] CpG относится к динуклеотиду, состоящему из дезоксинуклеотида цитозина, непосредственно примыкающего к дезоксинуклеотиду гуанина. Кластер динуклеотидов CpG, сгруппированных вместе, называется островком CpG.и у млекопитающих эти CpG-островки являются одним из основных классов промоторов генов, на которых или вокруг которых могут связываться факторы транскрипции и может начинаться транскрипция. Метилирование динуклеотидов CpG и / или островков внутри промоторов генов связано с репрессией транскрипции через вмешательство в связывание факторов транскрипции и рекрутирование репрессоров транскрипции с помощью доменов связывания метила. Метилирование внутригенных областей связано с усилением транскрипции. Группа ферментов, ответственных за присоединение метильных групп к ДНК, называется ДНК-метилтрансферазами (DNMT). Фермент, отвечающий за удаление метильной группы, называется ДНК-деметилазой. Эффекты метилирования гистоновзависят от остатка (например, какая аминокислота на каком гистоновом хвосте метилирована), поэтому результирующая транскрипционная активность и регуляция хроматина могут варьироваться. [4] Ферменты, ответственные за присоединение метильных групп к гистонам, называются гистоновыми метилтрансферазами (HMT). Ферменты, отвечающие за удаление метильных групп из гистона, - это гистоновые деметилазы .
  • Ацетилирование происходит на остатках лизина, обнаруженных на N-конце аминогруппы гистоновых хвостов. Ацетилирование гистонов чаще всего связано с расслаблением хроматина, дерепрессией транскрипции и, следовательно, с активной транскрипцией генов. [4] Гистоновые ацетилтрансферазы (HAT) - это ферменты, отвечающие за добавление ацетильных групп, а гистоновые деацетилазы (HDAC) - это ферменты, ответственные за удаление ацетильных групп. Следовательно, добавление или удаление ацетильной группы к гистону может изменить экспрессию близлежащих генов. Большинство исследуемых препаратов являются ингибиторами белков, удаляющих ацетил из гистонов или гистондеацетилаз (HDAC).
  • Вкратце, нкРНК участвуют в сигнальных каскадах с эпигенетическими ферментами маркировки, такими как HMT, и / или с аппаратом РНК-интерференции (RNAi). Часто эти сигнальные каскады приводят к эпигенетической репрессии (например, см. Инактивацию Х-хромосомы ), хотя в некоторых случаях верно и обратное. Например, экспрессия нкРНК BACE1-AS повышается у пациентов с болезнью Альцгеймера и приводит к повышению стабильности BACE1 - предшественника мРНК фермента, участвующего в болезни Альцгеймера. [5]

Эпигенетические препараты нацелены на белки, ответственные за модификации ДНК или гистонов. Современные эпигенетические препараты включают, но не ограничиваются ими: ингибиторы HDAC (HDACi), модуляторы HAT, ингибиторы ДНК-метилтрансферазы и ингибиторы гистоновой деметилазы. [6] [7] Большинство эпигенетических препаратов, протестированных для использования против нейродегенеративных заболеваний, являются ингибиторами HDAC; однако некоторые ингибиторы DNMT также были протестированы. Хотя большинство эпигенетических лекарств проводилось на моделях мышей, некоторые эксперименты проводились на человеческих клетках, а также в испытаниях лекарств на людях (см. Таблицу ниже). Использование эпигенетических препаратов в качестве терапии нейродегенеративных расстройств сопряжено с определенными рисками, поскольку некоторые эпигенетические препараты (например, HDAC, такие как бутират натрия) неспецифичны в отношении своих мишеней, что оставляет возможность для эпигенетических меток, не являющихся мишенями, вызывая нежелательные эпигенетические модификации.

Эпигенетические препараты
ФункцияКлассификацияЛекарствоALSОБЪЯВЛЕНИЕHDPDSMA
Ингибитор метилирования ДНКхимический аналог из цитидиновыхАзатиопринM (н.у.)M (н.у.)
Ингибитор HDAC ( малая молекула )бензамидM344MC 19
жирная кислотаБутират натрияМ (у) 5, 6, 7  ; H (н.у.)Д (г) 11M (y) 14 ; R (y) 15 ;

D (y) 16, 18 ; H (н.у.)

MC 20 ; М (у) 21 ; H (н.у.)
Фенилбутират натрияМ (у) 1 ; H (у) 2М (у) 8 ; H (н.у.)H (лет) 12MC 20 ; H (v) 21, 22
Вальпроевая кислотаМ (у) 2 ; H (ni) 3М (у) 9 ; H (н.у.)Д (г) 11R (y) 17 ; H (н.у.)MC 23, 24 ; M (y) 25 ;

H (v) 26, 27, 28, 29

гидроксамовая кислотаТрихостатин АМ (у) 4 ; H (н.у.)M (y) 10 ; H (н.у.)MC 13 ; Д (г) 11М (у) 30, 31 ; H (н.у.)
Вориностат ( суберанилогидроксамовая кислота -SAHA)М (у) 9 ; H (н.у.)MC 13 ; Д (г) 11Д (г) 18MC 32, 33 ; M (y) 34 ; H (н.у.)

Заболевания: боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Хантингтона (БХ), спинальная мышечная атрофия (СМА), болезнь Паркинсона (БП).
Протестировано на: мыши (M), только мышиных клетках (MC), человеке (H), дрозофиле (D), крысе (R).
Успешное лечение: да (y), да, но с побочными эффектами (ys), еще нет (ny), переменная (v), без улучшения (ni)
Литература: перечислена в столбце (болезнь) и в порядке возрастания строки (лекарство).
ALS : (1) [8] [9] (2) [10] (3) [11] (4) [12]
AD : (5) [13] (6) [14] (7) [15] (8) [14] (9) [16] (10) [17]
HD : (11) [18] (12) [19] (13) [20]
PD : (14) [21] (15) [22] (16) [23] (17) [24] (18) [25]
SMA : (19) [26] (20) [27] (21) [28] (22) [29] (23) [30] (24) [31] (25) [32] (26) [33] » (27) [34] (28) [35] (29) [36] (30) [37] (31) [38] (32) [39] (33) [40] (34) [41]

Нейродегенеративные заболевания двигательных нейронов [ править ]

Боковой амиотрофический склероз (БАС) [ править ]

Основная статья: Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз (БАС), также известный как болезнь Лу Герига, представляет собой заболевание двигательных нейронов, которое включает нейрогенерацию. Все скелетные мышцы в теле контролируются двигательными нейронами, которые передают сигналы от мозга к мышце через нервно-мышечный узел.. Когда двигательные нейроны дегенерируют, мышцы больше не получают сигналы от мозга и начинают истощаться. БАС характеризуется ригидностью мышц, мышечными подергиваниями и прогрессирующей мышечной слабостью из-за истощения мышц. Части тела, пораженные ранними симптомами БАС, зависят от того, какие двигательные нейроны в организме повреждаются в первую очередь, обычно это конечности. По мере прогрессирования болезни большинство пациентов не могут ходить или использовать руки, и в конечном итоге у них возникают трудности с речью, глотанием и дыханием. Большинство пациентов сохраняют когнитивные функции, а сенсорные нейроны обычно не страдают. Пациентам часто ставят диагноз после 40 лет, а среднее время выживания от начала болезни до смерти составляет около 3-4 лет. На последних стадиях пациенты могут потерять произвольный контроль над глазными мышцами и часто умирают от дыхательной недостаточности.или пневмония в результате дегенерации двигательных нейронов и мышц, необходимых для дыхания. В настоящее время не существует лекарств от БАС, только методы лечения, которые могут продлить жизнь.

Генетика и основные причины [ править ]

На сегодняшний день в БАС вовлечено множество генов и белков. Одной из общих тем для многих из этих генов и их причинных мутаций является наличие белковых агрегатов в двигательных нейронах. [42] Другими общими молекулярными особенностями у пациентов с БАС являются измененный метаболизм РНК [43] и общее гипоацетилирование гистонов. [44]

Хромосома 21
SOD1
Ген SOD1 на хромосоме 21, который кодирует белок супероксиддисмутазы, встречается в 2% случаев и, как полагают, передается по аутосомно-доминантному типу. [45] Многие различные мутации в SOD1 были зарегистрированы у пациентов с БАС с разной степенью прогрессирования. Белок SOD1 отвечает за разрушение встречающихся в природе, но вредных супероксидных радикалов, продуцируемых митохондриями . Большинство мутаций SOD1, связанных с БАС, представляют собой мутации с усилением функции, при которых белок сохраняет свою ферментативную активность, но агрегируется в двигательных нейронах, вызывая токсичность. [46] [47]Нормальный белок SOD также участвует в других случаях БАС из-за потенциально клеточного стресса. [48] Была разработана мышиная модель БАС посредством мутаций с усилением функции в SOD1. [49]
c9orf72
Было обнаружено, что ген c9orf72 имеет гексануклеотидный повтор в некодирующей области гена в ассоциации с ALS и ALS-FTD. [50] Эти гексануклеотидные повторы могут присутствовать до 40% семейных случаев БАС и 10% спорадических случаев. C9orf72, вероятно, действует как фактор обмена гуанина для небольшой GTPase , но это, вероятно, не связано с основной причиной БАС. [51] Гексануклеотидные повторы, вероятно, вызывают клеточную токсичность после того, как они сплайсируются из транскриптов мРНК c9orf72 и накапливаются в ядрах пораженных клеток. [50]
UBQLN2
Ген UBQLN2 кодирует белок убиквилин 2, который отвечает за контроль деградации убиквитинированных белков в клетке. Мутации в UBQLN2 препятствуют деградации белка, что приводит к нейродегенерации из-за аномальной агрегации белка. [52] Эта форма БАС сцеплена с Х-хромосомой и доминантно наследуется, а также может быть связана с деменцией .

Эпигенетическое лечение ингибиторами HDAC [ править ]

Пациенты с БАС и мышиные модели демонстрируют общее гипоацетилирование гистонов, которое в конечном итоге может запускать апоптоз клеток. [53] В экспериментах на мышах ингибиторы HDAC противодействуют этому гипоацетилированию, реактивируют аберрантно подавленные гены и противодействуют инициации апоптоза. [12] [54] Кроме того, известно, что ингибиторы HDAC предотвращают образование агрегатов белка SOD1 in vitro. [55]

Фенилбутират натрия
Обработка фенилбутиратом натрия на модели БАС у мышей SOD1 показала улучшение двигательной активности и координации, снижение нервной атрофии и нервной потери, а также увеличение веса. [8] [9] Также было отменено высвобождение проапоптотических факторов, а также общее увеличение ацетилирования гистонов. [54] Испытание на людях с использованием фенилбутурата у пациентов с БАС показало некоторое увеличение ацетилирования гистонов, но в исследовании не сообщалось, улучшились ли симптомы БАС при лечении. [10]
Вальпроевая кислота
Исследования на мышах с вальпроевой кислотой восстанавливали уровни ацетилирования гистонов, повышали уровни факторов, способствующих выживанию, и у мышей улучшалась двигательная способность. [56] Однако, хотя препарат задерживал начало БАС, он не увеличивал продолжительность жизни и не предотвращал денервацию . [57] Испытания на людях вальпроевой кислоты у пациентов с БАС не улучшили выживаемость или не замедлили прогрессирование. [11]
Трихостатин А
Испытания трихостатина А на моделях БАС мышей восстановили ацетилирование гистонов в спинномозговых нейронах, уменьшили демиелинизацию аксонов и увеличили выживаемость мышей. [12]

Спинальная мышечная атрофия (СМА) [ править ]

Основная статья: Спинальная мышечная атрофия
Альфа-мотонейроны происходят из базальной пластинки (базальной пластинки).

Спинальная мышечная атрофия (СМА) - аутосомно-рецессивное заболевание двигательных нейронов, вызванное мутациями в гене SMN1 . [58] Симптомы сильно различаются в зависимости от подгруппы СМА и стадии заболевания. Общие симптомы включают общую мышечную слабость и плохой мышечный тонус, включая конечности и дыхательные мышцы, что приводит к затруднениям при ходьбе, дыхании и кормлении. В зависимости от типа СМА заболевание может проявляться от младенчества до взрослого возраста. Поскольку белок SMN обычно способствует выживанию мотонейронов, мутации в SMN1 приводят к медленной дегенерации мотонейронов, ведущей к прогрессирующему общесистемному истощению мышц. В частности, со временем снижение уровня белка SMN приводит к постепенной гибели альфа-мотонейронов впередний рог спинного и головного мозга. Мышцы зависят от соединений с двигательными нейронами и центральной нервной системой, чтобы стимулировать поддержание мышц, и поэтому дегенерация двигательных нейронов и последующая денервация мышц приводят к потере мышечного контроля и атрофии мышц. Часто сначала поражаются мышцы нижних конечностей, затем верхние конечности, а иногда и мышцы дыхания и жевания. Как правило, проксимальная мышца всегда поражается больше, чем дистальная.

Генетическая причина [ править ]

Спинальная мышечная атрофия связана с генетическими мутациями в гене SMN1 (выживание моторного нейрона 1). Белок SMN широко экспрессируется в нейронах и выполняет множество функций внутри нейронов, включая построение сплайсосом , транспорт мРНК аксонов, рост нейритов во время развития и формирование нервно-мышечных соединений . Причинно-следственная потеря функции при СМА в настоящее время неизвестна.

SMN1 расположен в теломерной области хромосомы 5 человека, а также содержит SMN2 в центромерной области. SMN1 и SMN2 почти идентичны, за исключением изменения одного нуклеотида в SMN2, что приводит к альтернативному сайту сплайсинга, где интрон 6 встречается с экзоном 8. Это изменение одной пары оснований приводит только к 10-20% транскриптов SMN2, что приводит к полностью функциональному белку SMN и 80 -90% транскриптов приводит к усеченному белку, который быстро разрушается. У большинства пациентов с СМА имеется 2 или более копий гена SMN2 с большим количеством копий, что приводит к снижению тяжести заболевания. [59] У большинства пациентов со СМА есть точечные мутации.или делеция в экзоне 7, часто приводящая к белковому продукту, подобному усеченной и деградированной версии белка SMN2. У пациентов с СМА это небольшое количество функционального белкового продукта SMN2 позволяет некоторым нейронам выжить.

Эпигенетическое лечение посредством активации гена SMN2 [ править ]

Хотя СМА не вызывается эпигенетическим механизмом, терапевтические препараты, нацеленные на эпигенетические метки, могут дать пациентам с СМА некоторое облегчение, остановить или даже обратить вспять прогрессирование заболевания. Поскольку пациенты с СМА с более высоким числом копий гена SMN2 имеют менее серьезные симптомы, исследователи предсказали, что эпигенетические препараты, которые увеличивают экспрессию мРНК SMN2, увеличат количество функционального белка SMN в нейронах, что приведет к уменьшению симптомов СМА. Ингибиторы гистон-деацетилазы (HDAC) являются основными соединениями, которые были протестированы на повышение экспрессии мРНК SMN2. Ингибирование HDAC допускает гиперацетилирование локусов гена SMN2, теоретически приводящее к увеличению экспрессии SMN2. [40]Многие из этих ингибиторов HDAC (HDACi) сначала тестируются на мышиных моделях СМА, созданных посредством различных мутаций в гене SMN1 мыши. Если у мышей наблюдается улучшение и препарат не вызывает очень много побочных эффектов или токсичности, препарат можно использовать в клинических испытаниях на людях. Испытания на людях всех нижеперечисленных ингибиторов HDAC чрезвычайно разнообразны и часто зависят от точного подтипа СМА пациента.

Квизиностат (JNJ-26481585)
Квизиностат эффективен в низких дозах, что приводит к некоторому улучшению нервно-мышечной функции в мышиной модели СМА, но выживаемость не увеличивается. [60] Никаких испытаний на людях не проводилось.
Бутират натрия
Бутират натрия был первым ингибитором HDAC, испытанным на моделях мышей со SMA. Он продлил продолжительность жизни мышей со SMA на 35% и показал повышенный уровень белка SMN в ткани спинного мозга. [27] [28] Однако до настоящего времени бутират натрия не использовался в испытаниях на людях.
Фенилбутират натрия
Фенилбутират натрия увеличивает количество транскриптов полноразмерной мРНК SMN2 в культуре клеток, но применение препарата необходимо повторять для сохранения результатов. [27] Испытания на людях показали смешанные результаты: одно исследование показало повышение уровня транскриптов СМА в крови и улучшение двигательной функции [29], но более крупное испытание не показало влияния на прогрессирование заболевания или двигательную функцию. [28]
Вальпроевая кислота
Вальпроевая кислота, добавленная к клеткам пациентов с СМА, увеличивала уровни мРНК и белка SMN2, и это лекарство непосредственно активирует промотор SMN2. [30] [31] В модели мышей со SMA вальпроевая кислота была добавлена ​​в питьевую воду и восстановила плотность мотонейронов и увеличила количество мотонейронов в течение 8 месяцев. [32] Испытания на людях чрезвычайно разнообразны, демонстрируя повышенный уровень SMN2 и увеличенную мышечную силу в некоторых испытаниях и абсолютно никаких эффектов в других испытаниях. [34] [33] [35] [36]
M344
M344 представляет собой бензамид, который показывает многообещающие результаты в культуре клеток фибробластов и повышает уровень факторов сплайсинга, которые, как известно, модулируют транскрипты SMN2, но лекарство было признано токсичным, и исследования не продвинулись до тестирования in vivo. [26]
Трихостатин А
Лечение трихостатином А дает многообещающие результаты у мышей. В одном исследовании трихостатин А в сочетании с дополнительным питанием в моделях с ранним началом СМА у мышей приводил к улучшению двигательной функции и выживаемости и задерживал прогрессирующую денервацию мышц. [37] Второе исследование на модели мышей со SMA показало увеличение количества транскриптов SMN2 при ежедневных инъекциях. [38] Никаких испытаний на людях не проводилось.
Вориностат (САХА)
Вориностат - ингибитор второго поколения, который довольно нетоксичен и, как было установлено, эффективен в культуре клеток при низких концентрациях [39] и увеличивает ацетилирование гистонов на промоторе SMN2. [40] В модели мышей со SMA лечение SAHA приводило к увеличению веса, увеличению уровня транскриптов SMN2 в мышцах и спинном мозге, а также к остановке потери мотонейронов и денервации. [41] Никаких испытаний на людях не проводилось.

Нейродегенеративные заболевания центральной нервной системы [ править ]

Болезнь Альцгеймера (AD) [ править ]

Основная статья: Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) - самая распространенная форма деменции среди пожилых людей. Заболевание поведенчески характеризуется хроническим и прогрессирующим ухудшением когнитивной функции, начиная с кратковременной потери памяти, а неврологически - накоплением неправильно свернутого тау-белка и связанных с ним нейрофибриллярных клубков , а также сенильных бляшек амилоид-бета сенильных бляшек . Было выявлено, что несколько генетических факторов способствуют развитию БА, включая мутации в генах белка-предшественника амилоида ( АРР ) и пресенилинов 1 и 2 , а также семейное наследование аполипопротеина Е. аллель эпсилон 4. В дополнение к этим общим факторам существует ряд других генов, которые показали измененную экспрессию при болезни Альцгеймера, некоторые из которых связаны с эпигенетическими факторами.

Эпигенетические факторы [ править ]

Нейротрофический фактор головного мозга
нкРНК
нкРНК, которая кодируется антисмысловой частью интрона в гене фермента, расщепляющего бета-амилоид, BACE1, участвует в AD. [5] Эта нкРНК, BACE1-AS (для антисмысловой), которая перекрывает экзон 6 BACE1 , участвует в повышении стабильности транскрипта мРНК BACE1 . Как следует из названия этого гена, BACE1 - это ферментативный белок, который расщепляет белок-предшественник амилоида до нерастворимой бета-формы амилоида, которая затем агрегируется в сенильные бляшки. Благодаря повышенной стабильности мРНК BACE1, полученной в результате BACE1-AS , больше мРНК BACE1 доступно для трансляции в белок BACE1.
миРНК
не всегда было показано, что факторы играют роль в прогрессировании AD. miRNA участвуют в посттранскрипционном молчании генов посредством ингибирования трансляции или вовлечения в пути RNAi . Некоторые исследования показали повышенную регуляцию miRNA-146a, которая по-разному регулирует экспрессию связанных с нейроиммунными интерлейкином-1R киназ IRAK1 и IRAK2 в головном мозге человека с БА, в то время как другие исследования показали повышенную или понижающую регуляцию miRNA-9 в головном мозге. [61]
Метилирование ДНК
В случаях болезни Альцгеймера наблюдалось глобальное гипометилирование ДНК и специфическое для генов гиперметилирование, хотя результаты различались в разных исследованиях, особенно в исследованиях человеческого мозга. Гипотетически глобальное гипометилирование должно быть связано с глобальным увеличением транскрипции, поскольку CpG-островки наиболее распространены в промоторах генов; специфичное для генов гиперметилирование, однако, может указывать на то, что эти гиперметилированные гены репрессируются метками метилирования. Обычно репрессивное гиперметилирование генов, связанных с обучением и памятью, наблюдается в сочетании с депрессивным гипометилированием нейровоспалительных генов и генов, связанных с патологической экспрессией болезни Альцгеймера.Сниженное метилирование было обнаружено в нейронах височной коры головного мозга, связанных с долговременной памятью, у монозиготных близнецов с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми близнецами.[62] Глобальное гипометилирование динуклеотидов CpG также наблюдалось в гиппокампе [63] и в энторинальном слое коры головного мозга II [64] пациентов с БА, оба из которых подвержены патологии БА. Эти результаты, полученные с помощью иммуноанализа, подверглись сомнению в исследованиях, в которых изучают последовательность ДНК с помощью бисульфитного секвенирования , метода трансформации CpG, который чувствителен к статусу метилирования CpG, в котором наблюдается глобальное гипометилирование. [65] [66]
СОХ-2
На уровне отдельного гена происходит гипометилирование и, следовательно, дерепрессия ЦОГ-2 , ингибирование которого уменьшает воспаление и боль, а также гиперметилирование BDNF , нейротрофического фактора, важного для долговременной памяти. [66] Экспрессия CREB , зависимого от активности фактора транскрипции, участвующего в регуляции BDNF среди многих других генов, также была гиперметилирована и, таким образом, подавлена ​​в мозге при БА, что еще больше снижает транскрипцию BDNF . [66] Кроме того, синаптофизин ( SYP ), главный ген, кодирующий белок синаптических везикул, был гиперметилирован и, таким образом, репрессирован, а фактор транскрипции NF-κB , который участвует в передаче сигналов иммунной системы, был гипометилирован и, таким образом, дерепрессирован. [66] Взятые вместе, эти результаты выяснили роль нарушения регуляции генов, участвующих в обучении, памяти и синаптической передаче, а также в иммунном ответе.
Гипометилирование
наблюдался в промоторах пресенилина 1 , [67] GSK3beta , который фосфорилирует тау-белок, [68] и BACE1 , [69] фермента, расщепляющего АРР до бета-амилоидной формы, которая, в свою очередь, агрегируется в нерастворимые сенильные бляшки. Репрессивное гиперметилирование, вызванное бета-амилоидом, наблюдается на промоторе NEP , гена неприлизина, который является основным ферментом, очищающим бета-амилоид в головном мозге. [70] Это подавление NEP могло привести к накоплению сенильных бляшек с прямой связью; в сочетании с наблюдаемым увеличением в мозге AD BACE1-AS и соответствующим увеличением белка BACE1 и бета-амилоида,[5] несколько уровней эпигенетической регуляции могут участвовать в контроле образования, клиренса или агрегации бета-амилоида, а также отложения сенильных бляшек. Возраст может иметь некоторое влияние на уровни метилирования ДНК на промоторах конкретных генов, поскольку одно исследование обнаружило более высокие уровни метилированияпромоторов АРР у пациентов с БА до 70 лет, но более низкие уровни метилирования у пациентов старше 70 лет. [71] Исследования дифференциального метилирования ДНК в мозге человека с БА остаются в основном неубедительными, возможно, из-за высокой степени вариабельности между людьми и многочисленных комбинаций факторов, которые могут приводить к БА.
Следы гистона
Ацетилирование остатков лизина на гистоновых хвостах обычно связано с активацией транскрипции, тогда как деацетилирование связано с репрессией транскрипции. Есть несколько исследований, изучающих специфические гистоновые метки при БА. Эти исследования выявили снижение ацетилирования лизинов 18 и 23 на N-концевых хвостах гистона 3 (H3K18 и H3K23, соответственно) [72] и увеличение HDAC2 в головном мозге при AD [73] - оба показателя связаны с репрессией транскрипции. Связанное с возрастом снижение когнитивных функций было связано с нарушением регуляции ацетилирования H4K12, когнитивного эффекта, который восстанавливается у мышей путем индукции этой метки. [74]

Лечение [ править ]

Лечение для профилактики или лечения болезни Альцгеймера оказалось проблематичным, поскольку болезнь является хронической и прогрессирующей, и многие эпигенетические препараты действуют глобально, а не специфично для генов. Как и другие потенциальные методы лечения для предотвращения или облегчения симптомов AD, эти методы лечения не работают для лечения, а только временно облегчают симптомы заболевания, подчеркивая хронический прогрессирующий характер AD и вариабельность метилирования в мозге AD.

Фолиевая кислота и другие витамины группы B
Витамины группы B участвуют в метаболическом пути, который приводит к производству SAM. SAM является донором метильной группы, используемой ДНК-метилтрансферазами (DNMT) для метилирования CpG. Используя модели на животных, Fuso et al. продемонстрировали восстановление метилирования на ранее гипометилированных промоторах пресенилина 1 , BACE1 и APP [75] - гипотетически стабильная эпигенетическая модификация, которая должна репрессировать эти гены и замедлять прогрессирование AD. Также было показано, что диетические добавки SAM снижают окислительный стресс и задерживают накопление неврологических признаков AD, таких как бета-амилоид и фосфорилированный тау-белок, у трансгенных мышей с AD.
АЗА
Хан и его коллеги продемонстрировали потенциальную роль нейроглобинина в ослаблении нейротоксичности, связанной с амилоидом. [76] 5-аза-2 'дезоксицитидин (AZA или децитабин), ингибитор DNMT, продемонстрировал некоторые доказательства регуляции экспрессии нейроглобина, хотя это открытие не было проверено на моделях AD. [77]
Гистоновые методы лечения
Хотя исследований гистоновых меток в мозге с БА немного, в нескольких исследованиях изучалось влияние HDACis на лечение болезни Альцгеймера. Ингибиторы HDAC класса I и II, такие как трихостатин А, вориностат и бутират натрия, и HDACis класса III, такие как никотинамид, были эффективны при лечении симптомов в моделях AD на животных. Будучи многообещающим терапевтическим средством на животных моделях, исследования долгосрочной эффективности HDACis и испытания на людях еще предстоит провести.
Бутират натрия
Бутират натрия является HDACi класса I и II, и было показано, что он восстанавливает обучение и память через 4 недели, [13] снижает фосфорилированный тау-белок и восстанавливает плотность дендритных шипов в гиппокампе трансгенных мышей с AD. [14] Ацетилирование гистонов в результате диффузного применения бутирата натрия особенно распространено в гиппокампе, а гены, участвующие в обучении и памяти, показали повышенное ацетилирование у мышей с БА, получавших это лекарство. [15]
Трихостатин А
Трихостатин А также является HDACi класса I и II, который помогает при обучении страху в парадигме кондиционирования страха у трансгенных мышей с БА до уровней дикого типа посредством ацетилирования лизиновых хвостов гистона 4. [17]
Вориностат
Вориностат представляет собой HDACi класса I и II, который, как было показано, особенно эффективен при ингибировании HDAC2 и восстановлении функций памяти в моделях дефицита обучения, не связанных с AD. [78] Одно исследование показало, что вориностат эффективен при устранении дефицита контекстной памяти у трансгенных мышей с БА. [16]

Хантингтона (HD) [ править ]

Основная статья: болезнь Хантингтона
Это поперечный разрез полосатого тела на структурном МР-изображении . Стриатум, выделенный красным цветом, включает хвостатое ядро ( вверху ), скорлупу ( справа ) и, если он включает термин «стриатум», бледный шар ( внизу слева ).

Болезнь Хантингтона (БХ) - это наследственное заболевание, которое вызывает прогрессирующую дегенерацию нейронов в коре больших полушарий и полосатом теле мозга [79], приводящую к потере двигательных функций (непроизвольные сокращения мышц), снижению когнитивных способностей (что в конечном итоге приводит к деменции), и изменения в поведении. [6]

Генетика и основные причины [ править ]

Болезнь Хантингтона вызывается аутосомно-доминантной мутацией, увеличивающей количество повторов кодона глутамина (CAG) в гене Хантингтина (Htt). [79] Ген Htt кодирует белок хантингтин, который играет роль в нормальном развитии, но его точная функция остается неизвестной. [80] Длина этого повтора CAG коррелирует с возрастом начала заболевания. У среднего человека без Хантингтона в гене Htt присутствует менее 36 CAG-повторов. Когда длина повтора превышает 36, начало деградации нейронов и физические симптомы болезни Хантингтона могут варьироваться от 5 лет (повтор CAG> 70) до 80 лет (повтор CAG <39). [81]

Это расширение CAG приводит к подавлению мРНК определенных генов, снижению ацетилирования гистонов и увеличению метилирования гистонов. [82] [83] Точный механизм того, как этот повтор вызывает нарушение регуляции гена, неизвестен, но модификация эпигенома может играть роль. При раннем начале болезни Хантингтона (возраст 5-15 лет) как у трансгенных мышей, так и у линий полосатых клеток мышей наблюдается специфическое для мозга гипоацетилирование гистона H3 и сниженная ассоциация гистонов со специфическими подавляющими генами в полосатом теле (а именно Bdnf, Cnr1, Drd2 - рецептор дофамина 2 и Penk1 - препроэнкефалин). [84] Как для позднего, так и для раннего начала болезни Гентингтона, ядерные гистоны H3 и H4, связанные с этими подавленными генами у мутантов Htt, обладают гипоацетилированием (пониженным ацетилированием) по сравнению с Htt дикого типа.[83] [84] Этого гипоацетилирования достаточно, чтобы вызвать более плотную упаковку хроматина и подавление мРНК. [83]

Наряду с гипоацетилированием H3 как пациенты-люди, так и мыши с мутантным Htt имеют повышенные уровни триметилирования гистона H3 лизина 9. [82] Это увеличение триметилирования H3-K9 связано с повышенной экспрессией метилтрансферазы ESET / SETDB1 (ERG-ассоциированный белок с доменом SET (ESET)), который нацеливается и триметилирует остатки H3-K9. [82] Предполагается, что это гиперметилирование может объяснить начало репрессии специфических генов у мутантов Htt. [82]

Ингибиторы HDAC [ править ]

Пациенты Хантингтона и модели мышей и дрозофилы демонстрируют гипоацетилирование гистонов H3 и H4. В настоящее время не существует лечения этого заболевания, но были протестированы многочисленные ингибиторы HDAC, и было показано, что они обращают вспять определенные симптомы, вызванные мутацией Htt.

  • Натрий бутират
Обработка бутиратом натрия замедляла дегенерацию нейронов на моделях Drosophila. [18] Обработка бутиратом натрия также увеличивала ацетилирование гистона H3 и нормализовала уровни мРНК для мутантных генов с пониженной регуляцией Htt. [84]
  • Вальпроевая кислота
Обработка вальпроевой кислотой увеличивала уровни ацетилирования мутантного Htt H3 и H4, сравнимые с Htt дикого типа на моделях Drosophila. [18]
  • Фенилбутират натрия
Фенилбутират натрия фазы II человеческого триасла с 12-15 г / день показал восстановленные уровни мРНК репрессированных мутантных генов Htt, но также имел неблагоприятные побочные эффекты, такие как тошнота, головные боли и нестабильность прироста. [85] Также было показано, что фенилбутират увеличивает ацетилирование гистонов, снижает метилирование гистонов, увеличивает выживаемость и снижает скорость деградации нейронов на моделях мутантных мышей Htt. [19]
  • Трихостатин А
Обработка трихостатином А (TSA) увеличивала уровни ацетилирования мутантного Htt H3 и H4, сравнимые с Htt дикого типа на моделях Drosophila. [18] Также было показано, что лечение TSA увеличивает ацетилирование альфа-тубулина лизина 40 в полосатых клетках мышей и увеличивает внутриклеточный транспорт BDNF, нейротрофического фактора головного мозга, который участвует в росте и поддержании нервов в головном мозге. [86] [20]
  • Вориностат (САХА)
Лечение вориностатом замедляло дегенерацию фоторецепторов и увеличивало продолжительность жизни взрослых мутантных Htt Drosophila. [18] Как и TSA, лечение SAHA увеличивало ацетилирование альфа-тубулина лизина 40 в полосатых клетках мышей, а также увеличивало внутриклеточный транспорт BDNF.

Болезнь Паркинсона (БП) [ править ]

Основная статья: болезнь Паркинсона
Тела Леви

Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов в черной субстанции по неизвестным причинам. Некоторые гены и факторы окружающей среды (например, воздействие пестицидов) могут играть роль в возникновении болезни Паркинсона. Признаки включают мутации гена альфа-синуклеина, SNCA , а также генов PARK2 , PINK1 , UCHL1 , DJ1 и LRRK2 , а также фибриллярное скопление телец Леви.из неправильно свернутого альфа-синуклеина. Симптомы наиболее заметно проявляются в нарушениях движения, включая тряску, ригидность, дефицит контролируемых движений, а также медленную и трудную ходьбу. Поздние стадии болезни приводят к слабоумию и депрессии. Леводопа и дофаминергическая терапия могут облегчить симптомы, хотя лечения, останавливающего прогрессирование заболевания, не существует.

Эпигенетические факторы [ править ]

нкРНК
Уменьшение miR-133b коррелировало с уменьшением количества дофаминергических нейронов в среднем мозге пациентов с БП. [87] miR-132, тем временем, отрицательно коррелирует с дифференцировкой дофаминергических нейронов в среднем мозге. [88] miR-7 и miR-153 снижают уровни альфа-синуклеина (признак БП), но уменьшаются в головном мозге БП. [89]
Метилирование ДНК
Нейроны пациентов с БП демонстрируют гипометилирование альфа- кодирующей последовательности фактора некроза опухоли (TNF) , сверхэкспрессия которой приводит к апоптозу нейронов. [90] Цереброспинальная жидкость пациентов с БП также показывает повышенный уровень TNF-альфа. [91] Исследования показывают, что может существовать связь между метилированием ДНК и экспрессией SNCA. [92] [93] Кроме того, человеческие и мышиные модели показали снижение ядерных уровней DNMT1 у пациентов с БП, что приводит к гипометилированным состояниям, связанным с репрессией транскрипции. [94]
Следы гистона
альфа-синуклеин, белок, кодируемый SNCA , может связываться с гистонами и предотвращать их ацетилирование вместе с HDACs HDAC1 и Sirt2. [25] [95] Кроме того, было продемонстрировано, что альфа-синуклеин связывает гистон 3 и ингибирует его ацетилирование у дрозофилы . [25] Истощение запасов дофамина при болезни Паркинсона связано с репрессивными модификациями гистонов, включая снижение H3K4me3 и более низкие уровни ацетилирования лизина H3 и H4 после терапии леводопой (распространенное лечение БП).

Лечение [ править ]

Эпигенетические методы лечения, протестированные на моделях БП, немногочисленны, хотя были проведены некоторые многообещающие исследования. Большинство изученных к настоящему времени методов лечения направлены на модификации гистонов и анализ их роли в опосредовании экспрессии и активности альфа-синуклеина. Пестициды и паракват усиливают ацетилирование гистонов, вызывая нейротоксические эффекты, аналогичные тем, которые наблюдаются при БП, например, апоптоз дофаминергических клеток. [96] Несмотря на это, лечение HDACis [97], по- видимому, оказывает нейрозащитный эффект.

Бутират натрия
Несколько исследований с использованием различных животных моделей продемонстрировали, что бутират натрия может быть эффективным в снижении нейротоксичности, связанной с альфа-синуклеином. [21] [22] У дрозофилы бутират натрия улучшал двигательные нарушения и снижал уровень ранней смертности. [23]
Вальпроевая кислота
В индуцибельной модели БП у крыс вальпроевая кислота оказывала нейропротекторный эффект, предотвращая транслокацию альфа-синуклеина в ядра клеток. [24]
Вориностат
В модели БП у дрозофилы со сверхэкспрессией альфа-синуклеина вориностат (а также бутират натрия) снижал опосредованную альфа-синуклеином нейротоксичность. [25]
siRNA ингибирование SIRT2
Лечение siRNA, ингибирующим SIRT2, приводит к снижению нейротоксичности альфа-синуклеина AK-1 или AGK-2. [95]

См. Также [ править ]

  • Нервно-мышечное заболевание

Ссылки [ править ]

  1. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 600882 Болезнь Шарко-Мари-Тута, аксональная, тип 2B; CMT2B - 600882
  2. ^ Sghirlanzoni A, D Pareyson, Лория G (июнь 2005). «Болезни сенсорных нейронов». рассмотрение. Ланцет. Неврология . 4 (6): 349–61. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (05) 70096-X . PMID  15907739 . S2CID  35053543 .
  3. ^ Goll MG, Bestor TH (2005). «Эукариотические цитозинметилтрансферазы». Ежегодный обзор биохимии . 74 : 481–514. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.74.010904.153721 . PMID 15952895 . 
  4. ^ a b c d Bernstein BE, Meissner A, Lander ES (февраль 2007 г.). «Эпигеном млекопитающих». рассмотрение. Cell . 128 (4): 669–81. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.01.033 . PMID 17320505 . S2CID 2722988 .  
  5. ^ a b c Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, Finch CE, St Laurent G, Kenny PJ, Wahlestedt C (июль 2008 г.). «Экспрессия некодирующей РНК повышается при болезни Альцгеймера и обеспечивает быструю прямую регуляцию бета-секретазы» . начальный. Природная медицина . 14 (7): 723–30. DOI : 10.1038 / nm1784 . PMC 2826895 . PMID 18587408 .  
  6. ^ a b Урдингуио Р.Г., СП Санчес-Мут, Эстеллер М. (ноябрь 2009 г.). «Эпигенетические механизмы при неврологических заболеваниях: гены, синдромы и методы лечения». Ланцет. Неврология . 8 (11): 1056–72. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (09) 70262-5 . PMID 19833297 . S2CID 25946604 .  
  7. ^ Peedicayil J (апрель 2013). «Эпигенетические препараты от болезни Альцгеймера» . Британский журнал клинической фармакологии . 75 (4): 1152–3. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2012.04444.x . PMC 3612735 . PMID 22905989 .  
  8. ^ a b Дель Синьор SJ, Amante DJ, Ким Дж., Stack EC, Goodrich S, Cormier K, Smith K, Cudkowicz ME, Ferrante RJ (апрель 2009 г.). «Комбинированная терапия рилузолом и фенилбутиратом натрия у мышей с трансгенным амиотрофическим боковым склерозом». начальный. Боковой амиотрофический склероз . 10 (2): 85–94. DOI : 10.1080 / 17482960802226148 . PMID 18618304 . S2CID 24124109 .  
  9. ^ a b Петри С., Киаи М., Кипиани К., Чен Дж., Калингасан, штат Нью-Йорк, Ворона, JP, Бил М.Ф. (апрель 2006 г.). «Аддитивные нейрозащитные эффекты ингибитора гистоновой деацетилазы и каталитического антиоксиданта в модели трансгенных мышей бокового амиотрофического склероза». Нейробиология болезней . 22 (1): 40–9. DOI : 10.1016 / j.nbd.2005.09.013 . PMID 16289867 . S2CID 22794616 .  
  10. ^ a b Cudkowicz ME, Andres PL, Macdonald SA, Bedlack RS, Choudry R, ​​Brown RH, Zhang H, Schoenfeld DA, Shefner J, Matson S, Matson WR, Ferrante RJ (апрель 2009 г.). «Фаза 2 исследования фенилбутирата натрия при БАС». начальный. Боковой амиотрофический склероз . 10 (2): 99–106. DOI : 10.1080 / 17482960802320487 . PMID 18688762 . S2CID 12390136 .  
  11. ^ a b Пиперс S, Велдинк JH, де Йонг SW, ван дер Твил I, ван дер Поль WL, Uijtendaal EV, Schelhaas HJ, Scheffer H, de Visser M, de Jong JM, Wokke JH, Groeneveld GJ, van den Berg LH (Август 2009 г.). «Рандомизированное последовательное испытание вальпроевой кислоты при боковом амиотрофическом склерозе». начальный. Анналы неврологии . 66 (2): 227–34. DOI : 10.1002 / ana.21620 . PMID 19743466 . S2CID 44949619 .  
  12. ^ a b c Ю ЙЕ, Ко CP (сентябрь 2011 г.). «Лечение трихостатином А, начатое после начала заболевания, замедляет прогрессирование заболевания и увеличивает выживаемость в мышиной модели бокового амиотрофического склероза». начальный. Экспериментальная неврология . 231 (1): 147–59. DOI : 10.1016 / j.expneurol.2011.06.003 . PMID 21712032 . S2CID 42608157 .  
  13. ^ а б Фишер А., Сананбенеси Ф, Ван X, Доббин М., Цай Л. Х. (май 2007 г.). «Восстановление обучения и памяти связано с ремоделированием хроматина». начальный. Природа . 447 (7141): 178–82. Bibcode : 2007Natur.447..178F . DOI : 10,1038 / природа05772 . PMID 17468743 . S2CID 36395789 .  
  14. ^ a b c Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, Marco S, Pérez-Otaño I, García-Osta A (май 2012 г.). «Фенилбутират восстанавливает дендритную потерю позвоночника, связанную с дефицитом памяти на мышиной модели болезни Альцгеймера». начальный. Гиппокамп . 22 (5): 1040–50. DOI : 10.1002 / hipo.20883 . PMID 21069780 . 
  15. ^ a b Говиндараджан Н., Агис-Бальбоа Р.С., Уолтер Дж., Сананбенези Ф., Фишер А. (2011). «Бутират натрия улучшает функцию памяти на мышиной модели болезни Альцгеймера при введении на поздней стадии прогрессирования заболевания». начальный. Журнал болезни Альцгеймера . 26 (1): 187–97. DOI : 10,3233 / JAD-2011-110080 . PMID 21593570 . 
  16. ^ a b Килгор М., Миллер CA, Фасс DM, Хенниг К.М., Хаггарти SJ, Sweatt JD, Rumbaugh G (март 2010 г.). «Ингибиторы гистоновых деацетилаз класса 1 устраняют дефицит контекстной памяти на мышиной модели болезни Альцгеймера» . начальный. Нейропсихофармакология . 35 (4): 870–80. DOI : 10.1038 / npp.2009.197 . PMC 3055373 . PMID 20010553 .  
  17. ^ а б Фрэнсис Й.И., Фа М, Ашраф Х., Чжан Х., Станишевский А, Лэтчман Д.С., Арансио О. (2009). «Нарушение регуляции ацетилирования гистонов в мышиной модели болезни Альцгеймера APP / PS1». Журнал болезни Альцгеймера . 18 (1): 131–9. DOI : 10,3233 / JAD-2009-1134 . PMID 19625751 . 
  18. ^ a b c d e Стеффан Дж. С., Бодаи Л., Паллос Дж., Пельман М., Маккэмпбелл А., Апостол Б. Л., Казанцев А., Шмидт Е., Чжу Ю. З., Гринвальд М., Курокава Р., Хаусман Д. Е., Джексон Г. Р., Марш Дж. Л., Томпсон Л. М. (Октябрь 2001 г.). «Ингибиторы гистон-деацетилазы останавливают полиглутамин-зависимую нейродегенерацию у дрозофилы» . начальный. Природа . 413 (6857): 739–43. Bibcode : 2001Natur.413..739S . DOI : 10.1038 / 35099568 . PMID 11607033 . S2CID 4419980 .  
  19. ^ a b Гардиан Дж., Браун С. Е., Чой Д. К., Кливени П., Грегорио Дж., Кубилус Дж. К., Рю Х., Лэнгли Б., Ратан Р. Р., Ферранте Р. Дж., Бил М. Ф. (январь 2005 г.). «Нейропротекторные эффекты фенилбутирата в модели трансгенных мышей N171-82Q болезни Хантингтона» . начальный. Журнал биологической химии . 280 (1): 556–63. DOI : 10.1074 / jbc.M410210200 . PMID 15494404 . 
  20. ^ a b Dompierre JP, Godin JD, Charrin BC, Cordelières FP, King SJ, Humbert S, Saudou F (март 2007 г.). «Ингибирование гистон-деацетилазы 6 компенсирует транспортный дефицит при болезни Хантингтона за счет увеличения ацетилирования тубулина» . начальный. Журнал неврологии . 27 (13): 3571–83. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0037-07.2007 . PMC 6672116 . PMID 17392473 .  
  21. ^ а б Чжоу В., Беркури К., Каммиски Дж., Луонг Н., Лебин Дж., Фрид К. Р. (апрель 2011 г.). «Фенилбутират активирует белок DJ-1 и защищает нейроны в культуре клеток и в моделях болезни Паркинсона на животных» . начальный. Журнал биологической химии . 286 (17): 14941–51. DOI : 10.1074 / jbc.M110.211029 . PMC 3083206 . PMID 21372141 .  
  22. ^ a b Рэйн П., Шилдс Дж., Хеффернан М., Го Й., Акбарян С., Кинг Дж. А. (июнь 2012 г.). «Ингибитор гистондеацетилазы, бутират натрия, облегчает когнитивный дефицит на предмоторной стадии БП». начальный. Нейрофармакология . 62 (7): 2409–12. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2012.01.026 . PMID 22353286 . S2CID 23078279 .  
  23. ^ a b St Laurent R, O'Brien LM, Ahmad ST (август 2013 г.). «Бутират натрия улучшает двигательные нарушения и раннюю смертность в модели болезни Паркинсона, вызванной ротеноном, у дрозофилы» . начальный. Неврология . 246 : 382–90. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2013.04.037 . PMC 3721507 . PMID 23623990 .  
  24. ^ a b Monti B, Gatta V, Piretti F, Raffaelli SS, Virgili M, Contestabile A (февраль 2010 г.). «Вальпроевая кислота является нейропротекторной в модели болезни Паркинсона на крысах с ротеноном: участие альфа-синуклеина». начальный. Исследование нейротоксичности . 17 (2): 130–41. DOI : 10.1007 / s12640-009-9090-5 . PMID 19626387 . S2CID 40159513 .  
  25. ^ a b c d Контопулос Э, Парвин Дж. Д., Фини МБ (октябрь 2006 г.). «Альфа-синуклеин действует в ядре, ингибируя ацетилирование гистонов и способствуя нейротоксичности» . начальный. Молекулярная генетика человека . 15 (20): 3012–23. DOI : 10,1093 / HMG / ddl243 . PMID 16959795 . 
  26. ^ a b Riessland M, Brichta L, Hahnen E, Wirth B (август 2006 г.). «Бензамид M344, новый ингибитор гистондеацетилазы, значительно увеличивает уровни РНК / белка SMN2 в клетках с мышечной атрофией спинного мозга». начальный. Генетика человека . 120 (1): 101–10. DOI : 10.1007 / s00439-006-0186-1 . PMID 16724231 . S2CID 24804136 .  
  27. ^ a b c Андреасси С., Анджелоцци С., Тициано Ф. Д., Витали Т., Де Винченци Е., Бонинсенья А., Вилланова М., Бертини Е., Пини А., Нери Г., Браге С. (январь 2004 г.). «Фенилбутират увеличивает экспрессию SMN in vitro: актуальность для лечения спинальной мышечной атрофии» . Европейский журнал генетики человека . 12 (1): 59–65. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5201102 . PMID 14560316 . 
  28. ^ a b c Mercuri E, Бертини E, Мессина S, Солари A, Д'Амико A, Анджелоцци C, Баттини R, Berardinelli A, Boffi P, Bruno C, Cini C, Colitto F, Kinali M, Minetti C, Mongini T , Morandi L, Neri G, Orcesi S, Pane M, Pelliccioni M, Pini A, Tiziano FD, Villanova M, Vita G, Brahe C (январь 2007 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фенилбутирата при спинальной мышечной атрофии». начальный. Неврология . 68 (1): 51–5. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000249142.82285.d6 . PMID 17082463 . S2CID 30429093 .  
  29. ^ a b Браге С., Витали Т., Тициано Ф. Д., Анджелоцци С., Пинто А. М., Борго Ф, Москато Ю., Бертини Е., Меркури Е., Нери Г. (февраль 2005 г.). «Фенилбутират увеличивает экспрессию гена SMN у пациентов с мышечной атрофией позвоночника» . начальный. Европейский журнал генетики человека . 13 (2): 256–9. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5201320 . PMID 15523494 . 
  30. ^ a b Самнер CJ, Хьюн TN, Марковиц JA, Perhac JS, Hill B, Coovert DD, Schussler K, Chen X, Jarecki J, Burghes AH, Тейлор JP, Фишбек KH (ноябрь 2003 г.). «Вальпроевая кислота увеличивает уровень SMN в клетках пациентов с мышечной атрофией позвоночника». начальный. Анналы неврологии . 54 (5): 647–54. DOI : 10.1002 / ana.10743 . PMID 14595654 . S2CID 7983521 .  
  31. ^ a b Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, Siebzehnrubl FA, Raschke H, Blumcke I, Eyupoglu IY, Wirth B (октябрь 2003 г.). «Вальпроевая кислота увеличивает уровень белка SMN2: препарат, хорошо известный как потенциальное средство для лечения спинальной мышечной атрофии» . начальный. Молекулярная генетика человека . 12 (19): 2481–9. DOI : 10,1093 / HMG / ddg256 . PMID 12915451 . 
  32. ^ a b Цай Л.К., Цай М.С., Линь ТБ, Хву В.Л., Ли Х. (ноябрь 2006 г.). «Создание стандартизированного протокола терапевтического тестирования спинальной мышечной атрофии». начальный. Нейробиология болезней . 24 (2): 286–95. DOI : 10.1016 / j.nbd.2006.07.004 . PMID 16952456 . S2CID 31974628 .  
  33. ^ a b Weihl CC, Connolly AM, Pestronk A (август 2006 г.). «Вальпроат может улучшить силу и функцию у пациентов с атрофией мышц позвоночника III / IV типа». начальный. Неврология . 67 (3): 500–1. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000231139.26253.d0 . PMID 16775228 . S2CID 13138072 .  
  34. ^ a b Piepers S, Cobben JM, Sodaar P, Jansen MD, Wadman RI, Meester-Delver A, Poll-The BT, Lemmink HH, Wokke JH, van der Pol WL, van den Berg LH (август 2011 г.). «Количественная оценка белка SMN в лейкоцитах пациентов с мышечной атрофией позвоночника: эффекты лечения вальпроевой кислотой» . начальный. Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 82 (8): 850–2. DOI : 10.1136 / jnnp.2009.200253 . PMID 20551479 . S2CID 27844635 .  
  35. ^ a b Swoboda KJ, Скотт CB, Кроуфорд TO, Simard LR, Reyna SP, Krosschell KJ, Acsadi G, Elsheik B, Schroth MK, D'Anjou G, LaSalle B, Prior TW, Sorenson SL, Maczulski JA, Bromberg MB, Чан GM, Киссель JT (август 2010 г.). «Исследование SMA CARNI-VAL, часть I: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование L-карнитина и вальпроевой кислоты при спинальной мышечной атрофии» . начальный. PLOS ONE . 5 (8): e12140. Bibcode : 2010PLoSO ... 512140S . DOI : 10.1371 / journal.pone.0012140 . PMC 2924376 . PMID 20808854 .  
  36. ^ a b Дарбар И.А., Плаггерт П.Г., Резенде МБ, Занотели Э., Рид, Калифорния (март 2011 г.). «Оценка силы мышц и двигательных способностей у детей с атрофией мышц позвоночника II и III типа, получавших вальпроевую кислоту» . начальный. BMC Neurology . 11 : 36. DOI : 10,1186 / 1471-2377-11-36 . PMC 3078847 . PMID 21435220 .  
  37. ^ a b Narver HL, Kong L, Burnett BG, Choe DW, Bosch-Marcé M, Taye AA, Eckhaus MA, Sumner CJ (октябрь 2008 г.). «Устойчивое улучшение спинальной мышечной атрофии у мышей, получавших трихостатин А плюс питание». начальный. Анналы неврологии . 64 (4): 465–70. DOI : 10.1002 / ana.21449 . PMID 18661558 . S2CID 5595968 .  
  38. ^ a b Авила А.М., Бернетт Б.Г., Тайе А.А., Габанелла Ф., Найт М.А., Хартенштейн П., Джизман З., Ди Просперо Н.А., Пеллиццони Л., Фишбек К.Х., Самнер С.Дж. (март 2007 г.). «Трихостатин А увеличивает экспрессию SMN и выживаемость в мышиной модели спинальной мышечной атрофии» . начальный. Журнал клинических исследований . 117 (3): 659–71. DOI : 10.1172 / JCI29562 . PMC 1797603 . PMID 17318264 .  
  39. ^ a b Hahnen E, Eyüpoglu IY, Brichta L, Haastert K, Tränkle C, Siebzehnrübl FA, Riessland M, Hölker I, Claus P, Romstöck J, Buslei R, Wirth B, Blümcke I (июль 2006 г.). «Оценка in vitro и ex vivo ингибиторов гистондеацетилазы второго поколения для лечения спинальной мышечной атрофии» . начальный. Журнал нейрохимии . 98 (1): 193–202. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2006.03868.x . PMID 16805808 . 
  40. ^ a b c Kernochan LE, Russo ML, Woodling NS, Huynh TN, Avila AM, Fischbeck KH, Sumner CJ (май 2005 г.). «Роль ацетилирования гистонов в экспрессии гена SMN» . начальный. Молекулярная генетика человека . 14 (9): 1171–82. DOI : 10,1093 / HMG / ddi130 . PMID 15772088 . 
  41. ^ a b Riessland M, Ackermann B, Förster A, Jakubik M, Hauke ​​J, Garbes L, Fritzsche I, Mende Y, Blumcke I, Hahnen E, Wirth B (апрель 2010 г.). «SAHA улучшает фенотип SMA в двух моделях мышечной атрофии на мышах» . начальный. Молекулярная генетика человека . 19 (8): 1492–506. DOI : 10,1093 / HMG / ddq023 . PMID 20097677 . 
  42. ^ Dewey CM, Cenik B, Сефтон CF, Джонсон Б., Herz J, Ю.Г. (июнь 2012). «Агрегация TDP-43 при нейродегенерации: являются ли стрессовые гранулы ключом?» . рассмотрение. Исследование мозга . 1462 : 16–25. DOI : 10.1016 / j.brainres.2012.02.032 . PMC 3372581 . PMID 22405725 .  
  43. ^ Polymenidou М, Lagier-Tourenne C, Hutt KR, Bennett CF, Cleveland DW, Yeo GW (июнь 2012). «Неправильно регулируемая обработка РНК при боковом амиотрофическом склерозе» . рассмотрение. Исследование мозга . 1462 : 3–15. DOI : 10.1016 / j.brainres.2012.02.059 . PMC 3707312 . PMID 22444279 .  
  44. ^ Rouaux C, Jokic N, Mbebi C, Boutillier S, Loeffler JP, Boutillier AL (декабрь 2003 г.). «Критическая потеря активности гистонацетилазы CBP / p300 каспазой-6 во время нейродегенерации» . начальный. Журнал EMBO . 22 (24): 6537–49. DOI : 10,1093 / emboj / cdg615 . PMC 291810 . PMID 14657026 .  
  45. ^ Battistini S, Ricci C, Lotti EM, Benigni M, Gagliardi S, Zucco R, Bondavalli M, Marcello N, Ceroni M, Cereda C (июнь 2010 г.). «Тяжелый семейный БАС с новой мутацией экзона 4 (L106F) в гене SOD1». начальный. Журнал неврологических наук . 293 (1–2): 112–5. DOI : 10.1016 / j.jns.2010.03.009 . PMID 20385392 . S2CID 24895265 .  
  46. ^ Бройн Л.И., Houseweart М.К., Като S, Андерсон KL, Андерсон SD, Ohama E, Реум AG, Скотт RW, Кливленд DW (сентябрь 1998). «Агрегация и токсичность на двигательные нейроны мутанта SOD1, связанного с БАС, независимого от SOD1 дикого типа». начальный. Наука . 281 (5384): 1851–4. Bibcode : 1998Sci ... 281.1851B . DOI : 10.1126 / science.281.5384.1851 . PMID 9743498 . 
  47. ↑ Furukawa Y, Fu R, Deng HX, Siddique T, O'Halloran TV (май 2006 г.). «Сшитый дисульфидом белок представляет собой значительную долю связанных с БАС агрегатов Cu, Zn-супероксиддисмутазы в спинном мозге модельных мышей» . начальный. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (18): 7148–53. Bibcode : 2006PNAS..103.7148F . DOI : 10.1073 / pnas.0602048103 . PMC 1447524 . PMID 16636274 .  
  48. ^ Boillée S, Ванде Вельде C, Cleveland DW (октябрь 2006). «БАС: болезнь мотонейронов и их ненейронных соседей». рассмотрение. Нейрон . 52 (1): 39–59. DOI : 10.1016 / j.neuron.2006.09.018 . PMID 17015226 . S2CID 12968143 .  
  49. ^ Cudkowicz М, МакКенно-Yasek D, Саппы PE, Chin Вт, Геллер В, Хайден Д.Л., Schoenfeld Д.А., Hosler Б.А., Хорвицы HR, Браун RH (февраль 1997 г.). «Эпидемиология мутаций супероксиддисмутазы при боковом амиотрофическом склерозе». начальный. Анналы неврологии . 41 (2): 210–21. DOI : 10.1002 / ana.410410212 . PMID 9029070 . S2CID 25595595 .  
  50. ^ a b Тодд TW, Петручелли L (август 2016 г.). «Понимание патогенетических механизмов расширения повторений 72 открытой рамки считывания хромосомы 9 (C9orf72)» . рассмотрение. Журнал нейрохимии . 138 Дополнение 1: 145–62. DOI : 10.1111 / jnc.13623 . PMID 27016280 . 
  51. ^ Yoshimura S, Gerondopoulos A, Linford A, Ригден DJ, Барр FA (октябрь 2010). «Общесемейная характеристика факторов обмена Rab GDP-GTP домена DENN» . начальный. Журнал клеточной биологии . 191 (2): 367–81. DOI : 10,1083 / jcb.201008051 . PMC 2958468 . PMID 20937701 .  
  52. ^ Deng HX, Chen W, Hong ST, Boycott KM, Gorrie GH, Siddique N и др. (Август 2011 г.). «Мутации в UBQLN2 вызывают доминантный Х-сцепленный ювенильный и взрослый БАС и БАС / деменцию» . начальный. Природа . 477 (7363): 211–5. Bibcode : 2011Natur.477..211D . DOI : 10,1038 / природа10353 . PMC 3169705 . PMID 21857683 .  
  53. ^ Rouaux C, Loeffler JP, Boutillier AL (сентябрь 2004 г.). «Нацеливание на потерю функции CREB-связывающего белка (CBP) как терапевтическая стратегия при неврологических расстройствах». рассмотрение. Биохимическая фармакология . 68 (6): 1157–64. DOI : 10.1016 / j.bcp.2004.05.035 . PMID 15313413 . 
  54. ↑ a b Ryu H, Smith K, Camelo SI, Carreras I, Lee J, Iglesias AH, Dangond F, Cormier KA, Cudkowicz ME, Brown RH, Ferrante RJ (июнь 2005 г.). «Фенилбутират натрия продлевает выживаемость и регулирует экспрессию антиапоптотических генов у трансгенных мышей с боковым амиотрофическим склерозом» . начальный. Журнал нейрохимии . 93 (5): 1087–98. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2005.03077.x . PMID 15934930 . 
  55. ↑ Corcoran LJ, Mitchison TJ, Liu Q (март 2004 г.). «Новое действие ингибиторов гистондеацетилазы на модели болезни белковой агресомы». начальный. Текущая биология . 14 (6): 488–92. DOI : 10.1016 / j.cub.2004.03.003 . PMID 15043813 . S2CID 6465499 .  
  56. ^ Crochemore С, Виргили М, Бонамасса В, D Canistro, Пена-Альтамира Е, Паолини М, Contestabile А (апрель 2009 г.). «Длительное диетическое введение вальпроевой кислоты не влияет, в то время как ретиноевая кислота снижает продолжительность жизни мышей G93A, модель бокового амиотрофического склероза». начальный. Мышцы и нервы . 39 (4): 548–52. DOI : 10.1002 / mus.21260 . PMID 19296491 . 
  57. ^ Rouaux C, Пантелеева I, Рене F, Гонсалес де Агилар JL, Echaniz-Лагуна A, Дюпюи L, Менгер Y, Boutillier AL, Леффлера JP (май 2007). «Вальпроат натрия оказывает нейропротекторное действие in vivo посредством CREB-связывающих белков-зависимых механизмов, но не улучшает выживаемость на мышиной модели бокового амиотрофического склероза» . начальный. Журнал неврологии . 27 (21): 5535–45. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1139-07.2007 . PMC 6672753 . PMID 17522299 .  
  58. ^ Brzustowicz Л.М., Ленер Т, Кастилья ЛГ, Penchaszadeh ГК, Вильгельмсен KC, Дэнилс R, Дэвис К. Е., Leppert МЫ, Ziter Ж, Вуд Д (апрель 1990 г.). «Генетическое картирование хронической мышечной атрофии позвоночника в детстве по хромосоме 5q11.2-13.3». начальный. Природа . 344 (6266): 540–1. Bibcode : 1990Natur.344..540B . DOI : 10.1038 / 344540a0 . PMID 2320125 . S2CID 4259327 .  
  59. ↑ Prior TW, Krainer AR, Hua Y, Swoboda KJ, Snyder PC, Bridgeman SJ, Burghes AH, Kissel JT (сентябрь 2009 г.). «Положительный модификатор спинальной мышечной атрофии в гене SMN2» . начальный. Американский журнал генетики человека . 85 (3): 408–13. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2009.08.002 . PMC 2771537 . PMID 19716110 .  
  60. ^ Schreml J, Riessland M, Paterno M, Garbes L, Roßbach K, Ackermann B, Krämer J, Somers E, Parson SH, Heller R, Berkessel A, Sterner-Kock A, Wirth B (июнь 2013 г.). «У мышей с тяжелой формой СМА обнаруживается поражение органов, которое невозможно исправить с помощью терапии HDACi JNJ-26481585» . начальный. Европейский журнал генетики человека . 21 (6): 643–52. DOI : 10.1038 / ejhg.2012.222 . PMC 3658191 . PMID 23073311 .  
  61. Перейти ↑ Bennett DA, Yu L, Yang J, Srivastava GP, Aubin C, De Jager PL (январь 2015 г.). «Эпигеномика болезни Альцгеймера» . рассмотрение. Трансляционные исследования . 165 (1): 200–20. DOI : 10.1016 / j.trsl.2014.05.006 . PMC 4233194 . PMID 24905038 .  
  62. ^ Mastroeni D, Макки A, Гровер A, Роджерс J, Coleman PD (август 2009). «Эпигенетические различия в корковых нейронах от пары монозиготных близнецов, несогласных с болезнью Альцгеймера» . начальный. PLOS ONE . 4 (8): e6617. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.6617M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0006617 . PMC 2719870 . PMID 19672297 .  
  63. ^ Chouliaras L, Mastroeni D, E Дельво, Гровер A, Кенис G, Hof PR, Steinbusch HW, Coleman PD, Rutten BP, ван ден Хоув DL (сентябрь 2013). «Последовательное снижение глобального метилирования ДНК и гидроксиметилирования в гиппокампе пациентов с болезнью Альцгеймера» . начальный. Нейробиология старения . 34 (9): 2091–9. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2013.02.021 . PMC 3955118 . PMID 23582657 .  
  64. ^ Mastroeni D, Гровер А, Дельво Е, Витезид С, Колман PD, Роджерс Дж (декабрь 2010). «Эпигенетические изменения при болезни Альцгеймера: уменьшение метилирования ДНК» . начальный. Нейробиология старения . 31 (12): 2025–37. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2008.12.005 . PMC 2962691 . PMID 19117641 .  
  65. ^ Бакульски К.М., Долиной Д.К., Сартор М.А., Полсон Х.Л., Конен-младший, Либерман А.П., Альбин Р.Л., Ху Х, Розек Л.С. (2012). «Различия в метилировании ДНК по всему геному между болезнью Альцгеймера с поздним началом и когнитивно нормальным контролем в лобной коре головного мозга человека» . Журнал болезни Альцгеймера . 29 (3): 571–88. DOI : 10,3233 / JAD-2012-111223 . PMC 3652332 . PMID 22451312 .  
  66. ^ a b c d Рао Дж. С., Келешян В. Л., Кляйн С., Рапопорт С. И. (июль 2012 г.). «Эпигенетические модификации в лобной коре от пациентов с болезнью Альцгеймера и биполярным расстройством» . начальный. Трансляционная психиатрия . 2 (7): e132. DOI : 10.1038 / tp.2012.55 . PMC 3410632 . PMID 22760556 .  
  67. ↑ Wang Y, Zhang JX, Du XX, Zhao L, Tian Q, Zhu LQ, Wang SH, Wang JZ (сентябрь 2008 г.). «Временная корреляция дефицита памяти с болезнью, подобной болезни Альцгеймера, вызванной активацией киназы-3 гликогенсинтазы» . Журнал нейрохимии . 106 (6): 2364–74. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2008.05578.x . PMID 18643871 . 
  68. ^ Nicolia В, Фусо А, Cavallaro Р.А., Ди Luzio А, Скарпа S (2010). «Дефицит витамина B способствует фосфорилированию тау-белка за счет регуляции GSK3beta и PP2A». начальный. Журнал болезни Альцгеймера . 19 (3): 895–907. DOI : 10,3233 / JAD-2010-1284 . PMID 20157245 . 
  69. ^ Byun CJ, Seo J, Jo SA, Парк YJ, Клаг M, Rehli M, Парк MH, Jo I (январь 2012). «Метилирование ДНК 5'-нетранслируемой области на +298 и +351 подавляет экспрессию BACE1 в клетках микроглии мыши BV-2». начальный. Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 417 (1): 387–92. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2011.11.123 . PMID 22166205 . 
  70. ↑ Chen KL, Wang SS, Yang YY, Yuan RY, Chen RM, Hu CJ (январь 2009 г.). «Эпигенетические эффекты бета-амилоида (1-40) на глобальные гены ДНК и неприлизина в эндотелиальных клетках головного мозга мышей». начальный. Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 378 (1): 57–61. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2008.10.173 . PMID 19007750 . 
  71. ^ Tohgi Н, Эйб Т, Ямадзаки К, Т Murata, Ишизаки Е, Исобе С (июль 1999 г.). «Изменения концентрации 3-нитротирозина в спинномозговой жидкости при старении и у пациентов с болезнью Альцгеймера». начальный. Письма неврологии . 269 (1): 52–4. DOI : 10.1016 / S0304-3940 (99) 00406-1 . PMID 10821643 . S2CID 20536297 .  
  72. ↑ Чжан К., Шраг М., Крофтон А., Триведи Р., Винтерс Н., Кирш В. (апрель 2012 г.). «Целенаправленная протеомика для количественной оценки ацетилирования гистонов при болезни Альцгеймера» . начальный. Протеомика . 12 (8): 1261–8. DOI : 10.1002 / pmic.201200010 . PMC 6812507 . PMID 22577027 .  
  73. ^ Graff J, Рэй Д, Гуань JS, Ван WY, Seo Дж, Генниг КМ, Ниланд TJ, Фасс ДМ, Као ПФ, Кан М, Су СК, Самьеи А, Джозеф N, Haggarty SJ, Delalle я, Цай ЛГ (февраль 2012). «Эпигенетическая блокада когнитивных функций в нейродегенеративном мозге» . начальный. Природа . 483 (7388): 222–6. Bibcode : 2012Natur.483..222G . DOI : 10,1038 / природа10849 . PMC 3498952 . PMID 22388814 .  
  74. ^ Пелег S, Sananbenesi Ж, Zovoilis А, Буркхардт S, Бахарьте-Иаван S, Агис-Бальбоа RC, Cota Р, Wittnam ДЛ, Гоголь-Дёринг А, Опицы л, Салинас-Ристер G, Dettenhofer М, Кан Н, Фаринелл л , Чен В., Фишер А. (май 2010 г.). «Измененное ацетилирование гистонов связано с возрастным ухудшением памяти у мышей». начальный. Наука . 328 (5979): 753–6. Bibcode : 2010Sci ... 328..753P . DOI : 10.1126 / science.1186088 . PMID 20448184 . S2CID 7370920 .  
  75. ↑ Fuso A (март 2013 г.). «Золотой век» метилирования ДНК при нейродегенеративных заболеваниях ». рассмотрение. Клиническая химия и лабораторная медицина . 51 (3): 523–34. DOI : 10,1515 / КУ-2012-0618 . PMID 23183753 . S2CID 36486849 .  
  76. ^ Хан А., Мао XO, Banwait S, Джин К, Гринберг Д. (ноябрь 2007). «Нейроглобин ослабляет нейротоксичность бета-амилоида in vitro и трансгенный фенотип болезни Альцгеймера in vivo» . начальный. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (48): 19114–9. Bibcode : 2007PNAS..10419114K . DOI : 10.1073 / pnas.0706167104 . PMC 2141917 . PMID 18025470 .  
  77. ↑ Zhang W, Tian Z, Sha S, Cheng LY, Philipsen S, Tan-Un KC (2011). «Функциональный анализ и анализ последовательности промоторной области гена нейроглобина человека». начальный. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - механизмы регуляции генов . 1809 (4–6): 236–44. DOI : 10.1016 / j.bbagrm.2011.02.003 . PMID 21362510 . 
  78. ↑ Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N, Gao J, Nieland TJ, Zhou Y, Wang X, Mazitschek R, Bradner JE, DePinho RA, Jaenisch R, Tsai LH (май 2009 г.). «HDAC2 отрицательно регулирует формирование памяти и синаптическую пластичность» . начальный. Природа . 459 (7243): 55–60. Bibcode : 2009Natur.459 ... 55G . DOI : 10,1038 / природа07925 . PMC 3498958 . PMID 19424149 .  
  79. ^ a b Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): болезнь Хантингтона - 143100
  80. ^ Насир Дж, Floresco СО, O'Kusky JR, Диверт В.М., Richman Ю.М., Zeisler Дж, Боровски А, Marth JD, Филлипс А.Г., Хайден MR (июнь 1995). «Целенаправленное нарушение гена болезни Хантингтона приводит к эмбриональной летальности и поведенческим и морфологическим изменениям у гетерозигот». начальный. Cell . 81 (5): 811–23. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90542-1 . PMID 7774020 . S2CID 16835259 .  
  81. ↑ Chen S, Ferrone FA, Wetzel R (сентябрь 2002 г.). «Возраст начала болезни Хантингтона связан с зародышеобразованием агрегации полиглутамина» . начальный. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (18): 11884–9. Bibcode : 2002PNAS ... 9911884C . DOI : 10.1073 / pnas.182276099 . PMC 129363 . PMID 12186976 .  
  82. ↑ a b c d Ryu H, Lee J, Hagerty SW, Soh BY, McAlpin SE, Cormier KA, Smith KM, Ferrante RJ (декабрь 2006 г.). «Экспрессия гена ESET / SETDB1 и триметилирование гистона H3 (K9) при болезни Хантингтона» . начальный. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (50): 19176–81. Bibcode : 2006PNAS..10319176R . DOI : 10.1073 / pnas.0606373103 . PMC 1748195 . PMID 17142323 .  
  83. ^ a b c Hazeki N, Tsukamoto T, Yazawa I, Koyama M, Hattori S, Someki I, Iwatsubo T, Nakamura K, Goto J, Kanazawa I (июнь 2002 г.). «Ультраструктура ядерных агрегатов, образованных путем экспрессии расширенного полиглутамина». начальный. Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 294 (2): 429–40. DOI : 10.1016 / S0006-291X (02) 00498-9 . PMID 12051730 . 
  84. ^ a b c Садри-Вакили Г., Боузу Б., Бенн К.Л., Ким МО, Чавла П., Оверленд Р.П., Глайч К.Э., Ся Э, Цю З., Херш С.М., Кларк Т.В., Йорлинг Г.Дж., Ча Дж.Х. (июнь 2007 г.). «Гистоны, ассоциированные с подавленными генами, гипоацетилированы в моделях болезни Хантингтона» . начальный. Молекулярная генетика человека . 16 (11): 1293–306. DOI : 10,1093 / HMG / ddm078 . PMID 17409194 . 
  85. ^ Хогарт P, Lovrečič L, Krainc D (октябрь 2007). «Фенилбутират натрия при болезни Хантингтона: исследование по подбору дозы». начальный. Расстройства движения . 22 (13): 1962–4. DOI : 10.1002 / mds.21632 . PMID 17702032 . 
  86. ^ Entrez Gene. «БДНФ» . Национальный центр биотехнологической информации США .
  87. ^ Ким Дж, Иноуэ К., Исии Дж, Ванти В.Б., Воронов С.В., Мерчисон Э, Ханнон Г., Абелиович А. (август 2007 г.). «Схема обратной связи MicroRNA в дофаминовых нейронах среднего мозга» . начальный. Наука . 317 (5842): 1220–4. Bibcode : 2007Sci ... 317.1220K . DOI : 10.1126 / science.1140481 . PMC 2782470 . PMID 17761882 .  
  88. Перейти ↑ Jankovic J, Chen S, Le WD (2005). «Роль Nurr1 в развитии дофаминергических нейронов и болезни Паркинсона». рассмотрение. Прогресс нейробиологии . 77 (1–2): 128–38. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2005.09.001 . PMID 16243425 . S2CID 22764367 .  
  89. ^ Doxakis E (апрель 2010). «Посттранскрипционная регуляция экспрессии альфа-синуклеина с помощью mir-7 и mir-153» . начальный. Журнал биологической химии . 285 (17): 12726–34. DOI : 10.1074 / jbc.M109.086827 . PMC 2857101 . PMID 20106983 .  
  90. ^ Пипер HC, Эверт BO, Kaut O, Riederer PF, Ваха A, Wüllner U (декабрь 2008). «Различное метилирование промотора TNF-альфа в коре и черной субстанции: последствия для избирательной уязвимости нейронов». начальный. Нейробиология болезней . 32 (3): 521–7. DOI : 10.1016 / j.nbd.2008.09.010 . PMID 18930140 . S2CID 8673158 .  
  91. ^ Моги М, М Харада, Narabayashi Н, Инагаки Н, Мины М, Nagatsu Т (июнь 1996 г.). «Уровни интерлейкина (ИЛ) -1 бета, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и трансформирующего фактора роста альфа повышены в желудочковой спинномозговой жидкости при ювенильном паркинсонизме и болезни Паркинсона». начальный. Письма неврологии . 211 (1): 13–6. DOI : 10.1016 / 0304-3940 (96) 12706-3 . PMID 8809836 . S2CID 54279479 .  
  92. ^ Bönsch D, Ленца В, Kornhuber Дж, Блейх S (февраль 2005 г.). «Гиперметилирование ДНК промотора альфа-синуклеина у больных алкоголизмом». начальный. NeuroReport . 16 (2): 167–70. DOI : 10.1097 / 00001756-200502080-00020 . PMID 15671870 . S2CID 43289612 .  
  93. ^ Jowaed A, Schmitt I, Kaut O, Wüllner U (май 2010). «Метилирование регулирует экспрессию альфа-синуклеина и снижается в мозге пациентов с болезнью Паркинсона» . начальный. Журнал неврологии . 30 (18): 6355–9. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.6119-09.2010 . PMC 6632710 . PMID 20445061 .  
  94. ^ Desplats P, Спенсер B, кофе E, Patel P, Майкл S, Патрик C, Адам A, E Rockenstein, Masliah E (март 2011). «Альфа-синуклеин секвестрирует Dnmt1 из ядра: новый механизм эпигенетических изменений при заболеваниях с тельцами Леви» . начальный. Журнал биологической химии . 286 (11): 9031–7. DOI : 10.1074 / jbc.C110.212589 . PMC 3059002 . PMID 21296890 .  
  95. ^ a b Отейро Т.Ф., Контопулос Э., Альтманн С.М., Куфарева И., Стратерн К.Э., Амор А.М., Фольк CB, Максвелл М.М., Роше Дж. К., Маклин П.Дж., Янг А.Б., Абагян Р., Фини МБ, Хайман Б.Т., Казанцев А.Г. (июль 2007 г. ). «Ингибиторы сиртуина 2 устраняют опосредованную альфа-синуклеином токсичность на моделях болезни Паркинсона». начальный. Наука . 317 (5837): 516–9. Bibcode : 2007Sci ... 317..516O . DOI : 10.1126 / science.1143780 . PMID 17588900 . S2CID 84493360 .  
  96. ^ Песня C, Kanthasamy A, Jin H, Anantharam V, Kanthasamy AG (октябрь 2011 г.). «Паракват вызывает эпигенетические изменения, способствуя ацетилированию гистонов в моделях дофаминергической дегенерации клеточных культур» . начальный. Нейротоксикология . 32 (5): 586–95. DOI : 10.1016 / j.neuro.2011.05.018 . PMC 3407036 . PMID 21777615 .  
  97. ↑ Harrison IF, Dexter DT (октябрь 2013 г.). «Эпигенетическое нацеливание гистоновой деацетилазы: терапевтический потенциал при болезни Паркинсона?». рассмотрение. Фармакология и терапия . 140 (1): 34–52. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2013.05.010 . PMID 23711791 .