Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Эпсины - это семейство высококонсервативных мембранных белков, которые играют важную роль в создании кривизны мембраны . Эпсины участвуют в деформациях мембран, таких как эндоцитоз , и блокируют образование пузырьков во время митоза . [1]

Кристаллическая структура ENTH-домена Rattus norvegicus Epsin1

Структура [ править ]

Эпсин содержит различные белковые домены, которые помогают в работе. Начиная с N-концом является доменом ENTH . ENTH расшифровывается как Epsin N-Terminal Homolog. Домен ENTH состоит примерно из 150 аминокислот и является высоко консервативным у разных видов. [1] Он состоит из семи α-спиралей и восьмой спирали, которая не совмещена с семью спиралями, составляющими сверхспиральную складку. [1] Роль домена ENTH заключается в связывании липидов мембран, которые, как в настоящее время полагают, помогают инвагинации плазматической мембраны с образованием везикул, покрытых клатрином . Кроме того, ближе к С-концу домена ENTH расположены два-три убиквитина.взаимодействующие мотивы, которые помогают в зависимом от убиквитина рекрутинге. [1]

Следуя домену ENTH, у разных видов не так много консервации в структуре. Однако у высших эукариот есть несколько консервативных мотивов, таких как клатрин- связывающие мотивы, которые связывают тяжелую цепь клатрина, эти мотивы фланкируют кластер из восьми повторов DP, которые связываются с AP2.

Функция [ править ]

В целом, большинство позвоночных содержат по крайней мере два паралога эпсина. Два паралога, эпсин-1 и эпсин-2, являются членами, которые вносят вклад в покрытый клатрином эндоцитотический аппарат и локализуются на плазматической мембране. [1] У млекопитающих два основных класса эпсинов экспрессируются во всех тканях, но имеют наибольшую экспрессию в головном мозге, тогда как третий эпсин имеет более высокую экспрессию в эпидермисе и желудке. [2]

Формирование везикул, покрытых клатрином

Эпсины имеют много разных доменов для взаимодействия с различными белками, связанными с эндоцитозом. На его N-конце находится домен ENTH, который связывает фосфатидилинозитол (4,5) -бисфосфат , что означает, что он связывает липид биологических мембран. Также было высказано предположение, что это место для привязки груза. В середине последовательности эпсина находятся два UIM ( мотивы, взаимодействующие с убиквитином ). С-конец содержит множественные сайты связывания, например , для клатрина и AP2 адаптеров. Таким образом, эпсины способны связываться с мембранами с определенным грузом и связывать их с механизмом эндоцитоза, поэтому можно понимать эпсины как что-то вроде швейцарских армейских ножей для эндоцитоза.

Эпсины могут быть основными белками, управляющими кривизной мембран во многих событиях отрастания везикул, покрытых клатрином. Помимо своей основной роли в качестве адаптера эндоцитов, есть доказательства, что эпсины играют роль в регуляции активности GTPase, которая обеспечивает альтернативный механизм роли эпсина в полярности и миграции клеток. [2]

Кроме того, считается, что эпсин играет роль в сигнальном пути Notch , который имеет решающее значение для нормального эмбрионального развития. Передача сигналов Notch зависит от протеолитического расщепления внутриклеточного домена рецептора Notch. Роль эпсина в передаче сигналов Notch обусловлена ​​тем, что Notch полагается на эндоцитоз лиганда для высвобождения внутриклеточного домена Notch. Это происходит за счет убиквитинирования лиганда-метки D114, который обеспечивает место стыковки UIM-домена эпсина. Текущие исследования показывают, что это направление грузового материала также помогает в переработке сигналов Notch. Исследование нокаутированных эпсинов 1 и 2 на мышах показало гибель эмбриона на 10-й день. Дальнейшее исследование показало дефекты сосудов собственно эмбриона, плаценты и желточного мешка.которые характерны для потери в передаче сигналов режекции. [3]

Члены семьи [ править ]

Существует четыре человеческих гена, кодирующих членов семейства эпсинов: EPN1 , EPN2 , EPN3 и EPN4 .

Гомологом эпсина C. elegans является EPN-1. EPN-1 сохраняет UIM, домен ENTH и клатрин- связывающий мотив.

Гомолог эпсина Drosophila melanogaster представляет собой жидкие фасетки и был впервые идентифицирован из-за его роли в формировании рисунка глаз у мух.

Существует три гена Arabidopsis thaliana, кодирующих членов семейства эпсинов, эпсин1, эпсин2 и эпсин3, которые различаются по молекулярной массе и С-концевым доменам. [4] Эпсин1 имеет наибольшую экспрессию в семядолях и цветках, в то время как экспрессия эпсин2 и эпсин3 в настоящее время неизвестна. [5] Мало что известно о роли растительного эпсина в образовании везикул, покрытых клатрином.

Клиническое значение [ править ]

Считается, что эпсин играет роль в ангиогенезе опухолей, таким образом, эпсин может стать мишенью для противораковой терапии. Некоторые виды рака, включая рак простаты, груди, легких и кожи, демонстрируют повышающую регуляцию эпсина. Исследования показывают, что сверхэкспрессия может влиять на регуляцию ангиогенеза опухоли через дефекты в пути надреза. [2] Есть также свидетельства того, что эпсин может приводить к раку толстой кишки из-за нарушения передачи сигналов Wnt за счет снижения стабильности растрепанного эффектора Wnt , что делает эпсин возможной мишенью для фармацевтических препаратов. [6]

Эпсин 4, который кодирует белок энтопротин, теперь известный как клатриновый интерактор 1 ( CLINT1 ), участвует в генетической предрасположенности к шизофрении в четырех независимых исследованиях. [7] [8] [9] [10] [11] Предполагается, что генетическая аномалия в CLINT1 изменяет способ интернализации рецепторов нейромедиаторов в мозге людей с шизофренией .

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e Сен А., Мадхиванан К., Мукерджи Д., Агилар Р. К. (апрель 2012 г.). «Семейство белков эпсин: координаторы эндоцитоза и передачи сигналов» . Биомолекулярные концепции . 3 (2): 117–126. DOI : 10.1515 / Bmc-2011-0060 . PMC  3431554 . PMID  22942912 .
  2. ^ a b c Tessneer, KL; Цай, X; Pasula, S; Донг, Й; Лю, X; Чанг, Б; Макманус, Дж; Хан, S; Ю, Л; Чен, Х (1 июля 2013 г.). «Эпсиновое семейство белков-адаптеров эндоцитов как онкогенные регуляторы развития рака» . Журнал обновлений исследований рака . 2 (3): 144–150. DOI : 10.6000 / 1929-2279.2013.02.03.2 . PMC 3911794 . PMID 24501612 .  
  3. ^ Musse, AA; Мелоты-Капелла, Л; Weinmaster, G (июнь 2012 г.). «Эндоцитоз Notch лиганда: механистическая основа сигнальной активности» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 23 (4): 429–36. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2012.01.011 . PMC 3507467 . PMID 22306180 .  
  4. ^ Holstein, Susanne EH; Оливиуссон, Питер (20 октября 2005 г.). «Анализ последовательности белков, содержащих Е / ANTH-домен Arabidopsis thaliana: мембранные привязки клатрин-зависимого аппарата почкования везикул». Протоплазма . 226 (1-2): 13-21. DOI : 10.1007 / s00709-005-0105-7 .
  5. ^ Сонг, Дж. (1 сентября 2006 г.). «Arabidopsis EPSIN1 играет важную роль в вакуолярном перемещении растворимых грузовых белков в растительных клетках посредством взаимодействия с клатрином, AP-1, VTI11 и VSR1» . Растительная клетка в Интернете . 18 (9): 2258–2274. DOI : 10.1105 / tpc.105.039123 . PMC 1560928 . PMID 16905657 .  
  6. ^ Чанг, Баоцзюнь; Tessneer, Kandice L .; Макманус, Джон; Лю, Сяолей; Хан, Скотт; Пашула, Сатиш; Ву, Хао; Сонг, Хугын; Чен, Юань; Цай, Сяофэн; Дун, Юньчжоу; Брофи, Меган Л .; Рахман, Руби; Ма, Цзянь-Син; Ся, Лицзюнь; Чен, Хун (16 марта 2015 г.). «Эпсин необходим для стабильности Disheveled и активации передачи сигналов Wnt при развитии рака толстой кишки» . Nature Communications . 6 : 6380. DOI : 10.1038 / ncomms7380 . PMC 4397653 . PMID 25871009 .  
  7. ^ Пимм Дж., МакКуиллин А., Тирумалай С., Лоуренс Дж., Квестед Д., Бас Н., Лэмб G, Мурри Х., Датта С.Р., Калси Г., Бадачони А., Келли К., Морган Дж., Пунуколлу Б., Кертис Д., Гурлинг Х (май 2005). «Ген эпсина 4 на хромосоме 5q, который кодирует связанный с клатрином белок энтопротин, участвует в генетической предрасположенности к шизофрении» . Американский журнал генетики человека . 76 (5): 902–7. DOI : 10.1086 / 430095 . PMC 1199380 . PMID 15793701 .  
  8. ↑ Tang RQ, Zhao XZ, Shi YY, Tang W, Gu NF, Feng GY, Xing YL, Zhu SM, Sang H, Liang PJ, He L (апрель 2006 г.). «Семейное исследование ассоциации эпсина 4 и шизофрении» . Молекулярная психиатрия . 11 (4): 395–9. DOI : 10.1038 / sj.mp.4001780 . PMID 16402136 . 
  9. ^ Liou YJ, Лай IC, Ван YC, Бай YM, Lin CC, Лин CY, Чэнь TT, Чэнь JY (июнь 2006). «Генетический анализ гена ENTH (Epsin 4) человека и шизофрения». Исследование шизофрении . 84 (2–3): 236–43. DOI : 10.1016 / j.schres.2006.02.021 . PMID 16616458 . 
  10. ^ Gurling H, J Пимм, McQuillin A (январь 2007). «Репликация исследований генетической ассоциации между маркерами в локусе гена Epsin 4 и шизофренией в двух китайских образцах хань». Исследование шизофрении . 89 (1–3): 357–9. DOI : 10.1016 / j.schres.2006.08.024 . PMID 17070672 . 
  11. ↑ Escamilla M, Lee BD, Ontiveros A, Raventos H, Nicolini H, Mendoza R, Jerez A, Munoz R, Medina R, Figueroa A, Walss-Bass C, Armas R, Contreras S, Ramirez ME, Dassori A (декабрь 2008 г. ). «Ген epsin 4 связан с психотическими расстройствами в семьях латиноамериканского происхождения». Исследование шизофрении . 106 (2–3): 253–7. DOI : 10.1016 / j.schres.2008.09.005 . PMID 18929466 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Хорват, Калифорния, Ванден Брок Д., Буле Г.А., Богерс Дж., Де Вольф MJ (2007). «Эпсин: индуцирование искривления мембраны». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 39 (10): 1765–70. DOI : 10.1016 / j.biocel.2006.12.004 . PMID  17276129 .
  • Чен Х., Фре С., Слепнев В.И., Капуа М.Р., Такей К., Батлер М.Х., Ди Фьоре П.П., Де Камилли П. (август 1998 г.). «Эпсин представляет собой белок, связывающий EH-домен, участвующий в клатрин-опосредованном эндоцитозе». Природа . 394 (6695): 793–7. DOI : 10.1038 / 29555 . PMID  9723620 .
  • Чен X, Ирани Н.Г., Фирмл, Дж. (2011). «Клатрин - опосредованный эндоцитоз: ворота в клетки растений». Текущее мнение в биологии растений . 14 (6): 674–682. DOI : 10.1016 / j.pbi.2011.08.006 . PMID  21945181 .
  • Цай X, Пасула С., Чанг Б., Хан С., МакМанус Дж., Чен Х. (апрель 2013 г.). «Повышение активности эпсина при раке груди и критическая роль эпсина в содействии росту рака и метастазированию». Исследования рака . 73 : 5128. DOI : 10,1158 / 1538-7445.AM2013-5128 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Запись Endocytosis.org на эпсин
  • Статья Общества биологии развития о жидких гранях