Flavin содержащих монооксигеназы 3 ( FMO3 ), также известные как диметиланилин монооксигеназного [N-оксид-образующий] 3 и триметиламин монооксигеназные , является флавопротеином фермента ( ЕС 1.14.13.148 ) , что в организме человека кодируется FMO3 геном . [5] [6] [7] [8]
Этот фермент катализирует следующую химическую реакцию : [8]
триметиламин + NADPH + H + + O 2 N- оксид триметиламина + NADP + + H 2 O
FMO3 является основным флавинсодержащим изоферментом монооксигеназы, который экспрессируется в печени взрослых людей. [8] [9] [10] Фермент FMO3 человека катализирует несколько типов реакций, включая: N- оксигенацию первичных, вторичных и третичных аминов ; [9] [11] S -oxygenation из нуклеофильных сер отработанных соединений; [9] [11] и 6-methylhydroxylation из DMXAA . [9] [12]
FMO3 является основным ферментом в организме человека , который катализирует N -окисление из триметиламина в триметиламине N - оксид ; [8] [10] FMO1 также N -оксигенирует триметиламин, но в гораздо меньшей степени, чем FMO3. [13] [14] Генетическая недостаточность фермента FMO3 вызывает первичную триметиламинурию , также известную как «синдром запаха рыбы». [8] [15] FMO3 также участвует в метаболизме многих ксенобиотиков (т. Е. Экзогенных соединений, которые обычно не присутствуют в организме), [9] [10], таких какокислительное дезаминирование из амфетамина . [9] [16] [17]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Лиганды
2 Рак
3 См. Также
4 ссылки
5 Дальнейшее чтение
6 Внешние ссылки
Лиганды [ править ]
Список субстратов, ингибиторов, индукторов и активаторов FMO3 человека
Субстраты FMO3
Ингибиторы FMO3
Индукторы FMO3
Активаторы FMO3
Эндогенные биомолекулы
Адреналин [18]
Норэпинефрин [18]
Фенэтиламин † [9] [18]
Триметиламин † [9] [10] [18]
Тирамин [8] [9] [18]
Известные экзогенные ксенобиотики
Амфетамин † и его промежуточный гидроксиламин [9] [17]
Бензидамин [8] [9]
Циметидин [10] [11]
Клозапин [9] [10]
N -Deacetyl кетоконазол [9]
DMXAA † [9] [12]
Этионамид [8] [9]
Итоприд [9] [10]
Метамфетамин и его промежуточный гидроксиламин [9] [17]
Метимазол [8] [10]
Никотин - только ( S ) - (-) - энантиомер никотина [9] [11]
Олопатадин [9]
Фенотиазины - 2- (трифторметил) аналоги [9]
Ранитидин [9] [11]
Сульфид сулиндака [8] [9]
Тамоксифен [9] [10]
Тиобензамид [9]
Ксаномелин [9]
Тиомочевина [8]
Хлорпромазин [8]
Имипрамин [8]
A † указывает на селективность от умеренной до полной в отношении FMO3 по сравнению с другими изоферментами FMO .
Рак [ править ]
Ген FMO3 наблюдается постепенно подавляется в папилломы человека -позитивных неопластических кератиноцитов , полученных из шейки матки предраковых поражений на разных уровнях злокачественности. [19] По этой причине FMO3, вероятно, связан с онкогенезом и может быть потенциальным прогностическим маркером прогрессирования предопухолевых поражений шейки матки . [19]
См. Также [ править ]
Флавинсодержащая монооксигеназа
Триметиламинурия
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000007933 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026691 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
Перейти ↑ Shephard EA, Dolphin CT, Fox MF, Povey S, Smith R, Phillips IR (июнь 1993 г.). «Локализация генов, кодирующих три различных флавинсодержащих монооксигеназы, на хромосоме 1q человека». Геномика . 16 (1): 85–9. DOI : 10.1006 / geno.1993.1144 . PMID 8486388 .
Перейти ↑ Dolphin CT, Riley JH, Smith RL, Shephard EA, Phillips IR (февраль 1998 г.). «Структурная организация человеческого флавинсодержащего гена монооксигеназы 3 (FMO3), предпочтительного кандидата для синдрома запаха рыбы, определенная непосредственно из геномной ДНК». Геномика . 46 (2): 260–7. DOI : 10.1006 / geno.1997.5031 . PMID 9417913 .
^ a b c d e f g h i j k l m "Триметиламинмонооксигеназа (Homo sapiens)" . БРЕНДА . Technische Universität Braunschweig. Июль 2016 . Проверено 18 сентября 2016 года . триметиламинурия (синдром запаха рыбы) связана с дефектным N-окислением в печени триметиламина, полученного с пищей, которое катализируется флавинсодержащей монооксигеназой ... Дефицит FMO3 приводит к триметиламинурии или синдрому запаха рыбы ... изофермент FMO3 регулирует превращение N, N, N-триметиламин превращается в его N-оксид и, следовательно, контролирует высвобождение летучего N, N, N-триметиламина из организма человека.
^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y Krueger SK, Williams DE (июнь 2005 г.). «Флавинсодержащие монооксигеназы млекопитающих: структура / функция, генетический полиморфизм и роль в метаболизме лекарств» . Pharmacol. Ther . 106 (3): 357–387. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2005.01.001 . PMC 1828602 . PMID 15922018 .Вторая мера предосторожности в отношении прогнозирования специфичности фермента к субстрату FMO заключается в том, что факторы, отличные от размера и заряда, должны играть роль, но эти параметры не совсем понятны. Примером может служить высокая селективность, наблюдаемая для человеческого FMO3 по сравнению с другими ферментами FMO в N-оксигенации важного конститутивного субстрата триметиламина (Lang et al., 1998). ... Наиболее эффективным FMO человека в отношении N-оксигенации фенэтиламина является FMO3, основной FMO, присутствующий в печени взрослого человека; Km составляет от 90 до 200 мкМ (Lin & Cashman, 1997b). ... Особое значение для этого обзора имеет то, что люди, гомозиготные по определенным аллельным вариантам FMO3 (например, нулевые варианты), также демонстрируют нарушенный метаболизм в отношении других субстратов FMO, включая ранитидин, никотин, тиобензамид и производные фенотиазина (Таблица 4; Cashman et al. др.,1995, 2000; Канг и др., 2000; Кэшман, 2002; Парк и др., 2002; Lattard et al., 2003a, 2003b). ... Метаболическая активация этионамида бактериальным FMO аналогична активации тиобензамида у млекопитающих с образованием гепатотоксичных сульфиновых и сульфиновых кислот. Неудивительно, что лаборатория доктора Ортиса де Монтеллано и наша собственная обнаружили, что этионамид является субстратом для человеческих FMO1, FMO2 и FMO3 (неопубликованные наблюдения).Наша лаборатория и наша собственная обнаружили, что этионамид является субстратом для человеческих FMO1, FMO2 и FMO3 (неопубликованные наблюдения).Наша лаборатория и наша собственная обнаружили, что этионамид является субстратом для человеческих FMO1, FMO2 и FMO3 (неопубликованные наблюдения). Таблица 5: N-содержащие препараты и ксенобиотики, оксигенированные FMO Таблица 6: S-содержащие препараты и ксенобиотики, оксигенированные FMO Таблица 7: Деятельность FMO, не связанная с S- или N-оксигенацией
^ a b c d e f g h i Хисамуддин И. М., Ян В. В. (июнь 2007 г.). «Генетический полиморфизм человеческой флавин-содержащей монооксигеназы 3: значение для метаболизма лекарств и клинических перспектив» . Фармакогеномика . 8 (6): 635–643. DOI : 10.2217 / 14622416.8.6.635 . PMC 2213907 . PMID 17559352 .Другие лекарственные субстраты использовались как для анализов in vitro, так и in vivo. ... FMO3 является наиболее экспрессируемым FMO в печени взрослого человека [12]. Его структура и функции, а также последствия его полиморфизмов широко изучены [8,12,13]. Этот фермент обладает широкой субстратной специфичностью, включая полученные из пищи третичные амины триметиламин, тирамин и никотин; широко используемые лекарственные средства, включая циметидин, ранитидин, клозапин, метимазол, итоприд, кетоконазол, тамоксифен и сульфид сулиндака; и агрохимикаты, такие как органофосфаты и карбаматы [14–22].
^ a b c d e Кэшман-младший (сентябрь 2000 г.). «Человеческая флавин-содержащая монооксигеназа: субстратная специфичность и роль в метаболизме лекарств». Curr. Drug Metab . 1 (2): 181–191. DOI : 10.2174 / 1389200003339135 . PMID 11465082 .FMO3 человека N-оксигенатирует первичные, вторичные и третичные амины, тогда как FMO1 человека очень эффективен только в отношении N-оксигенирующих третичных аминов. Как FMO1, так и FMO3 человека S-оксигенатируют ряд нуклеофильных серосодержащих субстратов и в некоторых случаях делают это с большой стереоселективностью. ... Что касается аминов с меньшими ароматическими заместителями, таких как фенэтиламины, часто эти соединения эффективно N-оксигенируются человеческим FMO3. ... Образование (S) -никотина N-1'-оксида также можно использовать в качестве высокостереоселективного исследования функции FMO3 человека для взрослых людей, курящих сигареты. Наконец, S-оксигенация циметидина или N-окисление ранитидина также могут быть использованы в качестве функционального зонда FMO3 человека. С недавним наблюдением генетического полиморфизма FMO3 человека и фенотипа плохого метаболизма в некоторых популяциях человека,Вариант FMO3 человека может способствовать возникновению побочных реакций на лекарства или усилению клинической реакции на определенные лекарства.
^ а б Чжоу С., Кестелл П., Пакстон Дж. В. (июль 2002 г.). «6-метилгидроксилирование противоракового агента 5,6-диметилксантенон-4-уксусной кислоты (DMXAA) флавинсодержащей монооксигеназой 3». Eur J Drug Metab Pharmacokinet . 27 (3): 179–183. DOI : 10.1007 / bf03190455 . PMID 12365199 . S2CID 21583717 . Только FMO3 образовывал 6-OH-MXAA со скоростью, сходной с таковой в цитохромах, экспрессируемых кДНК, P-450 (CYP) 1A2. Результаты этого исследования показывают, что человеческий FMO3 обладает способностью образовывать 6-OH-MXAA, но играет менее важную роль в этой реакции, чем CYP1A2, который, как было продемонстрировано, катализирует образование 6-OH-MXAA.
^ Тан WH, Hazen SL (октябрь 2014). «Вклад микробиоты кишечника в сердечно-сосудистые заболевания» . J. Clin. Инвестируйте . 124 (10): 4204–4211. DOI : 10.1172 / JCI72331 . PMC 4215189 . PMID 25271725 .В недавних исследованиях каждый из членов семейства FMO был клонирован и экспрессирован, чтобы определить, кто обладает синтетической способностью использовать TMA в качестве субстрата для генерации TMAO. FMO1, FMO2 и FMO3 были способны образовывать TMAO, хотя удельная активность FMO3 была как минимум в 10 раз выше, чем у других FMO (54). Кроме того, сверхэкспрессия FMO3 у мышей значительно увеличивала уровни TMAO в плазме, в то время как подавление FMO3 снижало уровни TMAO (54). Как у людей, так и у мышей, экспрессия FMO3 в печени снижена у самцов по сравнению с самками (25, 54) и может быть индуцирована пищевыми желчными кислотами через механизм, включающий FXR (54).
↑ Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z, Shih DM, Meng Y, Gregory J, Allayee H, Lee R, Graham M, Crooke R, Edwards PA, Hazen SL, Lusis AJ (2013). «Триметиламин-N-оксид, метаболит, связанный с атеросклерозом, проявляет сложную генетическую и диетическую регуляцию» . Cell Metab . 17 (1): 49–60. DOI : 10.1016 / j.cmet.2012.12.011 . PMC 3771112 . PMID 23312283 .Уровни циркулирующего триметиламин-N-оксида (ТМАО) сильно связаны с атеросклерозом. Теперь мы исследуем генетические, диетические и гормональные факторы, регулирующие уровень ТМАО. Мы демонстрируем, что два члена семейства флавинмонооксигеназ, FMO1 и FMO3, окисляют триметиламин (ТМА), полученный в результате метаболизма холина во флоре кишечника, до ТМАО. Кроме того, мы показываем, что FMO3 проявляет в 10 раз более высокую удельную активность, чем FMO1.
^ Дельфин CT, Janmohamed A, Smith RL, Шеппард EA, Phillips IR (1997). «Миссенс-мутация в гене флавинсодержащей монооксигеназы 3, FMO3, лежит в основе синдрома запаха рыбы». Nat. Genet . 17 (4): 491–4. DOI : 10.1038 / ng1297-491 . PMID 9398858 . S2CID 24732203 .
^ Гленнон RA (2013). «Стимуляторы фенилизопропиламина: вещества, родственные амфетамину» . В Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (ред.). Принципы медицинской химии Фуа (7-е изд.). Филадельфия, США: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. С. 646–648. ISBN 9781609133450. Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общим структурным шаблоном для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, аноректическое и симпатомиметическое действие, и он является прототипом этого класса (39). ... Метаболизм аналогов амфетамина в фазе 1 катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой.
^ a b c Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A (март 1999 г.). «N-оксигенация амфетамина и метамфетамина человеческой флавин-содержащей монооксигеназой (форма 3): роль в биоактивации и детоксикации». J. Pharmacol. Exp. Ther . 288 (3): 1251–1260. PMID 10027866 .
^ а б в г д Робинсон-Коэн С., Ньюитт Р., Шен Д. Д., Ретти А. Э., Кестенбаум Б. Р., Химмелфарб Дж., Йунг К. К. (август 2016 г.). «Ассоциация вариантов FMO3 и концентрации N-оксида триметиламина, прогрессирования заболевания и смертности у пациентов с ХЗП» . PLOS ONE . 11 (8): e0161074. DOI : 10.1371 / journal.pone.0161074 . PMC 4981377 . PMID 27513517 .ТМАО образуется из триметиламина (ТМА) через метаболизм печеночной изоформой 3 монооксигеназы, содержащей флавин (FMO3). ... FMO3 катализирует окисление катехоламинов или вазопрессоров, высвобождающих катехоламин, включая тирамин, фенилэтиламин, адреналин и норадреналин [32, 33].
^ a b Rotondo JC, Bosi S, Bassi C, Ferracin M, Lanza G, Gafà R, Magri E, Selvatici R, Torresani S, Marci R, Garutti P, Negrini M, Tognon M, Martini F (апрель 2015 г.). «Изменения экспрессии генов при прогрессировании неоплазии шейки матки, выявленные с помощью анализа микрочипов неопластических кератиноцитов шейки матки». J. Cell Physiol . 230 (4): 802–812. DOI : 10.1002 / jcp.24808 . PMID 25205602 . S2CID 24986454 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Кэшман-младший, Парк С.Б., Беркман К.Э., Кашман Л.Е. (1995). «Роль печеночной флавин-содержащей монооксигеназы 3 в лекарственном и химическом метаболизме у взрослых людей». Chem. Биол. Взаимодействовать . 96 (1): 33–46. DOI : 10.1016 / 0009-2797 (94) 03581-R . PMID 7720103 .
Кэшман-младший (2004). «Последствия полиморфизма флавин-содержащих монооксигеназ млекопитающих в открытии и разработке лекарств». Drug Discov. Сегодня . 9 (13): 574–81. DOI : 10.1016 / S1359-6446 (04) 03136-8 . PMID 15203093 .
Чжоу Дж, Шепард EA (2006). «Мутация, полиморфизм и перспективы будущего флавинсодержащей монооксигеназы 3 человека». Мутат. Res . 612 (3): 165–71. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2005.09.001 . PMID 16481213 .
Ломри Н., Гу Q, Кэшман-младший (1992). «Молекулярное клонирование кДНК флавинсодержащей монооксигеназы (форма II) из печени взрослого человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 89 (5): 1685–9. DOI : 10.1073 / pnas.89.5.1685 . PMC 48517 . PMID 1542660 .
Хиггинс Т., Чайкин С., Хаммонд КБ, Гумберт Дж. Р. (1972). «Синтез N-оксида триметиламина: человеческий вариант». Биохимическая медицина . 6 (4): 392–6. DOI : 10.1016 / 0006-2944 (72) 90025-7 . PMID 5048998 .
Ломри Н., Гу Кью, Кэшман Дж. Р. (1995). «Молекулярное клонирование кДНК флавинсодержащей монооксигеназы (форма II) из печени взрослого человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 92 (21): 9910. DOI : 10.1073 / pnas.92.21.9910 . PMC 40912 . PMID 7568243 .
Бхамре С., Бхагват С.В., Шанкар С.К. и др. (1995). «Флавин-содержащий монооксигеназу опосредованный метаболизм психоактивных веществ микросомами мозга человека». Brain Res . 672 (1-2): 276–80. DOI : 10.1016 / 0006-8993 (94) 01135-5 . PMID 7749747 . S2CID 14938474 .
Кэшман Дж. Р., Парк С. Б., Ян З. К. и др. (1993). «Химическое, ферментативное и человеческое энантиоселективное S-оксигенация циметидина». Drug Metab. Dispos . 21 (4): 587–97. PMID 8104117 .
Парк С.Б., Джейкоб П., Беновиц Н.Л., Кэшман-младший (1994). «Стереоселективный метаболизм (S) - (-) - никотина в организме человека: образование транс- (S) - (-) - N-1'-оксида никотина». Chem. Res. Toxicol . 6 (6): 880–8. DOI : 10.1021 / tx00036a019 . PMID 8117928 .
Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
Dolphin CT, Cullingford TE, Shephard EA и др. (1996). «Дифференциальное развитие и тканеспецифическая регуляция экспрессии генов, кодирующих трех членов семейства флавинсодержащих монооксигеназ человека, FMO1, FMO3 и FM04» . Евро. J. Biochem . 235 (3): 683–9. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1996.00683.x . PMID 8654418 .
Чанг В.Г., Ча Ю.Н. (1997). «Окисление кофеина до теобромина и теофиллина катализируется в основном флавин-содержащей монооксигеназой в микросомах печени». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 235 (3): 685–8. DOI : 10.1006 / bbrc.1997.6866 . PMID 9207220 .
Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К. и др. (1997). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
