Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из Fen-Phen )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Фенфлурамин / фентермин
Фенфлурамин и фентермин.svg
Fenphen3D.png
Комбинация
ФенфлураминСеротонинергический
ФентерминАдренергический , дофаминергический , серотонинергический
Клинические данные
Пути администрированияУстный
Код УВД
  • никто
Правовой статус
Правовой статус
  • Снято
Идентификаторы
Количество CAS
  (проверять)

Препарат сочетание фенфлурамина / фентермин , как правило , называется фен-фен , был анти - ожирение лечения , которое использовало два анорексигенных . Фенфлурамин продавался компанией American Home Products (позже известной как Wyeth ) как Pondimin , но было показано, что он вызывает потенциально смертельную легочную гипертензию и проблемы с сердечным клапаном , что в конечном итоге привело к его отмене и юридическому ущербу на сумму более 13 миллиардов долларов. [1] Не было доказано, что фентермин оказывает вредное воздействие. [1]

Фенфлурамин действует как серотонина рилизинг агента , [2] фентермин в первую очередь норадреналина высвобождения агента . Фентермин также вызывает выброс серотонина и дофамина, хотя и в гораздо меньшей степени, чем он вызывает выброс норадреналина. [3]

История [ править ]

Фенфлурамин в качестве единственного препарата был впервые представлен в 1970-х годах, но не был популярен, потому что он лишь временно снижал вес. [1] Исследование 1984 года показало, что потеря веса в среднем за 24 недели составила 7,5 кг по сравнению с 4,4 кг в группе плацебо. [4] Он продавался скромно до 1990-х годов, когда он был объединен с фентермином и широко продавался. [1] Аналогичное лекарство, аминорекс , вызвало серьезное повреждение легких и «дало повод для беспокойства, что аналогичные препараты ... могут увеличить риск редкого, но часто смертельного заболевания легких, легочной гипертензии». [1]В 1994 году Уайет официальный Фред Уилсон выразил озабоченность по поводу маркировки Fenfluramine, содержащей только четыре случая легочной гипертензии , когда было отмечено в общей сложности 41, но никаких действий предпринято не было до 1996 года [1] В 1995 году Уайет введен дексфенфлурамина ( декстро изомер, продается как Redux ), что, как предполагалось, вызовет меньше побочных эффектов. Однако медицинский сотрудник Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) Лео Лутвак настоял на предупреждении о черном ящике.рисков легочной гипертензии. После того, как Лютвак отказался одобрить препарат, руководство FDA поручило Джеймсу Милтону Билстаду, старшему специалисту по оценке лекарств FDA, подписать его и утвердить препарат без предупреждения о черном ящике для маркетинга в 1996 году. [1] Европейские регулирующие органы потребовали серьезного предупреждения о рисках легочной гипертензии. . [1]

В 1996 году у 30-летней женщины возникли проблемы с сердцем после месяца приема фенфлурамина / фентермина; когда она умерла в феврале 1997 года, Boston Herald посвятила ей статью на первой полосе. [5] Позже в том же году, в августе 1997 года, в статье в Медицинском журнале Новой Англии (NEJM) клиники Майо обсуждались клинические данные у 24 человек, принимавших фен-фен. Авторы отметили, что их результаты предполагают возможную корреляцию между дисфункцией митрального клапана и использованием этих аноректических агентов. [6]FDA уведомило врачей, что оно получило девять дополнительных отчетов того же типа, и попросило всех медицинских работников сообщать о любых таких случаях в программу MedWatch агентства или их соответствующих фармацевтических производителей. Впоследствии FDA получило более сотни дополнительных сообщений о пороках клапанов сердца у людей, принимавших фен-фен, только фенфлурамин или только дексфенфлурамин. [7] FDA потребовало, чтобы производители фенфлурамина и дексфенфлурамина указали на потенциальный риск для сердца в маркировке лекарств и во вкладышах в упаковку. [8] С 1997 года FDA продолжало получать сообщения о пороках сердца у лиц, принимавших эти препараты. Это заболевание обычно включаетаортальный и митральный клапаны.

После сообщений о пороках сердца и легочной гипертензии, в первую очередь у женщин, которые проходили курс лечения фен-фен или (dex) фенфлурамином, FDA потребовало отозвать его с рынка в сентябре 1997 г. [7] [9]

Действие было основано на результатах врачей, которые оценивали людей, принимающих эти два препарата, с помощью эхокардиограммы , процедуры, которая может проверить работу сердечных клапанов. Результаты показали, что примерно у 30 процентов людей, принимавших комбинацию до 24 месяцев, были аномальные эхокардиограммы, хотя у них не было никаких симптомов. Этот процент аномальных результатов тестов был намного выше, чем можно было бы ожидать от сравнительно большой выборки населения, не подвергавшейся воздействию фенфлурамина или дексфенфлурамина. [6] [10] Последующие исследования показали, что у людей, которые принимали комбинацию в течение 3 месяцев или меньше, частота осложнений с сердечным клапаном составляла менее 3%. [10]

Последствия [ править ]

После публикации информации о сердечных рисках, связанных с фенфеном, Ассоциация судебных юристов Америки сформировала большую группу судебных юристов, чтобы требовать возмещения убытков от American Home Products, дистрибьютора фенфлурамина и дексфенфлурамина. [11]

Фен-фен больше не широко доступен. В апреле 2005 года журнал American Lawyer опубликовал статью о волне судебных разбирательств по фен-фен, сообщив, что предполагаемыми жертвами фен-фен было подано более 50 000 исков об ответственности за качество продукции. По оценкам, общая сумма обязательств достигла 14 миллиардов долларов. По состоянию на февраль 2005 года Уайет все еще вел переговоры с потерпевшими, предлагая компенсации в размере от 5000 до 200000 долларов некоторым из тех, кто подал в суд, и заявляя, что они могут предложить больше тем, кто получил наиболее серьезные травмы. [12] Адвокат одного истца утверждал, что «выплаты [не собирались] быть достаточно большими, чтобы покрыть медицинские расходы». [13] Тысячи пострадавших отвергли эти предложения. [12]В то время Wyeth объявил, что выделил 21,1 миллиарда долларов (США) на покрытие судебных исков. [12]

Возможное использование [ править ]

Ожирение [ править ]

В 1984 году исследователи из Медицинского центра Университета Рочестера сообщили, что они провели двойное слепое контролируемое клиническое испытание, в котором сравнивали только фентермин, только фенфлурамин, комбинацию фентермина и фенфлурамина и плацебо для снижения веса у людей. Потеря веса у тех, кто получал комбинацию фен-фен, была значительно больше (8,4 ± 1,1 кг), чем у тех, кто получал плацебо (4,4 ± 0,9 кг), и эквивалентна таковой у тех, кто получал фенфлурамин (7,5 ± 1,2 кг) или только фентермин (10,0 ± 1,2 кг). Это означает дополнительную потерю веса на 4 ± 2 кг в течение 24 недель. Побочные эффекты были менее частыми при использовании комбинированного режима, чем при использовании других активных (не плацебо) методов лечения. Авторы считают, что сочетание фенфлурамина и фентермина позволяет извлечь выгоду изфармакодинамические различия, приводящие к эквивалентной потере веса, меньшему количеству побочных эффектов и лучшему контролю аппетита. [4]

Зависимость [ править ]

Термин фен-фен был придуман в 1994 году, когда Питр Хитциг и Ричард Б. Ротман сообщили, что эта комбинация предположительно может облегчить тягу к алкоголю и кокаину. Авторы предположили, что другие комбинированные агонисты или предшественники дофамина и серотонина могут разделять этот терапевтический потенциал. [14] [15] Последующие эксперименты на крысах подтвердили эти предварительные отчеты. [16] [17] В 2006 году было подтверждено, что комбинация фентермина и предшественника серотонина 5-гидрокситриптофана (5-HTP) вместо фенфлурамина значительно снижает у крыс приступы алкогольной абстиненции. [18]

Очный Национальные институты здоровья (NIH) протоколы двойных слепых , чтобы продемонстрировать эффективность фенов-Phen в алкоголь и кокаин наркомании были разработаны, [19] , но никогда не совершал.

Побочные эффекты [ править ]

Открытие фенфена, в частности фенфлурамина, вызывающего пороки сердца и легочную гипертензию, вызвали новый интерес к пагубным эффектам системного серотонина. На протяжении десятилетий уже было известно, что два основных побочных эффекта карциноидного синдрома , при котором чрезмерное количество серотонина вырабатывается эндогенно, - это порок клапана сердца и легочная гипертензия. Несколько центров смогли отметить связь с чрезмерной активацией рецептора серотонина подтипа 5-HT 2B . [20] [21]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч Avorn J. (2004). Сильные лекарства , стр. 71-84. Альфред А. Кнопф.
  2. ^ Нестлер, Эрик Дж. «Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической нейробиологии» МакГроу-Хилл, 2001.
  3. ^ Ротман RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Райс KC, Carroll FI, Partilla JS (январь 2001). «Стимуляторы центральной нервной системы амфетаминового ряда выделяют норэпинефрин сильнее, чем дофамин и серотонин». Синапс . 39 (1): 32–41. DOI : 10.1002 / 1098-2396 (20010101) 39: 1 <32 :: АИД-SYN5> 3.0.CO; 2-3 . PMID  11071707 .
  4. ^ a b Weintraub M, Hasday JD, Mushlin AI, Lockwood DH (июнь 1984). «Двойное слепое клиническое испытание по контролю веса. Использование фенфлурамина и фентермина по отдельности и в комбинации». Архивы внутренней медицины . 144 (6): 1143–8. DOI : 10,1001 / archinte.144.6.1143 . PMID 6375610 . 
  5. Перейти ↑ Hayward E (6 мая 1997). «Смертельная диета» . Бостон Геральд . п. 1 . Проверено 3 сентября 2009 года .
  6. ^ a b Коннолли HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, Schaff HV (август 1997). «Пороки сердца, связанные с фенфлурамином-фентермином». Медицинский журнал Новой Англии . 337 (9): 581–8. DOI : 10.1056 / NEJM199708283370901 . PMID 9271479 . 
  7. ^ a b Центры профилактики заболеваний (CDC) (ноябрь 1997 г.). «Сердечная вальвулопатия, связанная с воздействием фенфлурамина или дексфенфлурамина: временные рекомендации Министерства здравоохранения и социальных служб США, ноябрь 1997 г.» . MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 46 (45): 1061–6. PMID 9385873 . 
  8. ^ « Обновление « Фен-Фен »(фенфлурамин, фентермин, дексфенфлурамин)» . 2009-11-04. Архивировано из оригинала на 2009-11-04 . Проверено 19 апреля 2019 .
  9. ^ «Пресс-релиз: FDA объявляет об отмене фенфлурамина и дексфенфлурамина (Fen-Phen)» . FDA . 15 сентября 1997 года Архивировано из оригинала 4 ноября 2009 года.
  10. ^ a b Weigle DS (июнь 2003 г.). «Фармакологическая терапия ожирения: прошлое, настоящее, будущее» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (6): 2462–9. DOI : 10.1210 / jc.2003-030151 . PMID 12788841 . 
  11. ↑ After Fen-Phen , Карен Спринген и Джеффри Коули, Newsweek , 29 сентября 1997 г.
  12. ^ a b c New York Times: Адвокаты Фен-Фена говорят, что отклонят предложение Уайета , 17 февраля 2005 г.
  13. ↑ Morrow DJ (8 октября 1999 г.). "Fen-Phen Maker заплатит миллиарды при урегулировании случаев диетических травм" . Нью-Йорк Таймс .
  14. ^ Hitzig P (1994). «Комбинированные непрямые агонисты серотонина и дофамина устраняют тягу к алкоголю и связанные с алкоголем неврозы» (PDF) . Журнал лечения злоупотребления психоактивными веществами . 11 (5): 489–90. DOI : 10.1016 / 0740-5472 (94) 90103-1 . PMID 7869471 .  
  15. ^ Ротмэн РБ, Гендрон Т, Р Hitzig (1994). «Гипотеза о том, что мезолимбический дофамин (DA) играет ключевую роль в опосредовании усиливающих эффектов злоупотребления наркотиками, а также положительных эффектов поведения при приеме пищи». Журнал лечения злоупотребления психоактивными веществами . 11 (3): 273–5. DOI : 10.1016 / 0740-5472 (94) 90086-8 . PMID 8072057 . 
  16. ↑ Yu YL, Fisher H, Sekowski A, Wagner GC (1997). «Амфетамин и фенфлурамин подавляют потребление этанола у этанол-зависимых крыс». Алкоголь . 14 (1): 45–8. DOI : 10.1016 / s0741-8329 (96) 00110-3 . PMID 9014023 . 
  17. ^ Glatz AC, Ehrlich M, Bae RS, Clarke MJ, Quinlan PA, Brown EC, et al. (2002). «Подавление самостоятельного введения кокаина флуоксетином или D-фенфлурамином в сочетании с фентермином». Фармакология, биохимия и поведение . 71 (1-2): 197-204. DOI : 10.1016 / S0091-3057 (01) 00657-8 . PMID 11812523 . 
  18. ^ Халладей А.К., Вагнер GC, Sękowski A, Ротман RB, Baumann MH, Fisher H (апрель 2006). «Изменения в потреблении алкоголя, приступах отмены и передаче моноаминов у крыс, получавших фентермин и 5-гидрокси-L-триптофан». Синапс . 59 (5): 277–89. DOI : 10.1002 / syn.20239 . PMID 16416445 . 
  19. ^ https://sites.google.com/site/pietrhitzig/Home/reference-manager/reference-manager/NIDA_DIR_266.pdf?attredirects=0
  20. ^ Ротман RB, Baumann MH, Savage JE, Раузер L, McBride A, Hufeisen SJ, Roth BL (декабрь 2000). «Доказательства возможного участия 5-HT (2B) рецепторов в сердечной вальвулопатии, связанной с фенфлурамином и другими серотонинергическими препаратами» . Тираж . 102 (23): 2836–41. DOI : 10.1161 / 01.CIR.102.23.2836 . PMID 11104741 . 
  21. ^ Хучезон JD, Setola В, Рот Б.Л., Merryman WD (ноябрь 2011 года). «Рецепторы серотонина и болезнь сердечного клапана - имелось ввиду 2В» . Фармакология и терапия . 132 (2): 146–57. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2011.03.008 . PMC 3179857 . PMID 21440001 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Frontline : Dangerous предписания - Интервью с Лео Лутваком, в котором он обсуждает побочные эффекты фенфлурамина (Pondimin), его преемника дексфенфлурамина (Redux) и комбинации фен-фен.
  • Информация о фен-фене FDA США
  • Теллье П. (ноябрь 2001 г.). «Фенфлурамины, идиопатическая легочная первичная гипертензия и нарушения сердечного клапана: факты и артефакты». Annales de Médecine Interne . 152 (7): 429–36. PMID  11965083 .