Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Фенфлурамин
Фенфлурамин2DCSD.svg
Клинические данные
Торговые наименованияФинтепла
Другие именаZX008
AHFS / Drugs.comФакты о профессиональных наркотиках
MedlinePlusa620045
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B2
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада13–30 часов [4]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.006.616
Химические и физические данные
ФормулаC 12 H 16 F 3 N
Молярная масса231,262  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ХиральностьРацемическая смесь
  (проверять)

Фенфлурамин , продаваемый под торговой маркой Fintepla , представляет собой лекарство, используемое для лечения судорог, связанных с синдромом Драве, у людей в возрасте двух лет и старше. [2] [3]

Наиболее частые побочные реакции включают снижение аппетита; сонливость, седативный эффект и вялость; понос; запор; аномальная эхокардиограмма; усталость или недостаток энергии; атаксия (нарушение координации), нарушение равновесия, нарушение походки (проблемы с ходьбой); повышенное артериальное давление; слюнотечение, гиперсекреция слюны (гиперпродукция слюны); гипертермия (лихорадка); Инфекция верхних дыхательных путей; рвота; уменьшился вес; риск падений; и эпилептический статус. [2]

Медицинское использование [ править ]

Фенфлурамин показан для лечения судорог, связанных с синдромом Драве, у людей в возрасте от двух лет и старше. [2] [3]

Синдром Драве - опасная для жизни, редкая и хроническая форма эпилепсии . [2] Он часто характеризуется тяжелыми и неумолимыми припадками, несмотря на лечение. [2]

Побочные эффекты [ править ]

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) маркировка фенфлурамином включает в штучной упаковке предупреждение о том , препарат связан с клапанной болезнью сердца (VHD) и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). [2] Из-за рисков VHD и PAH фенфлурамин доступен только в рамках программы ограниченного распространения лекарств в рамках стратегии оценки и снижения риска (REMS). [2] Фенфлурамин REMS требует, чтобы медицинские работники, назначающие фенфлурамин, и аптеки, которые отпускают фенфлурамин, были специально сертифицированы для фенфлурамина REMS, а пациенты были зарегистрированы в REMS. [2]В соответствии с требованиями REMS для приема фенфлурамина лица, назначающие препараты, и пациенты должны придерживаться необходимого кардиологического мониторинга с помощью эхокардиограммы. [2]

При более высоких терапевтических дозах при приеме фенфлурамина сообщалось о головной боли , диарее , головокружении , сухости во рту , эректильной дисфункции , беспокойстве , бессоннице , раздражительности , летаргии и стимуляции ЦНС . [4]

Были сообщения, связывающие хроническое лечение фенфлурамином с эмоциональной нестабильностью , когнитивным дефицитом , депрессией , психозом , обострением ранее существовавшего психоза ( шизофрения ) и нарушениями сна . [4] [5] Было высказано предположение о том , что некоторые из этих эффектов могут быть опосредованы серотонинергической нейротоксичности / истощения серотонина с хроническим введением и / или активации серотониновых 5-НТ 2А рецепторов . [5] [6] [7] [8]

Заболевание сердечного клапана [ править ]

Характерная аномалия клапанов, наблюдаемая при применении фенфлурамина, представляет собой утолщение створки и сухожильных хорд . Один из механизмов, используемых для объяснения этого явления, включает рецепторы серотонина сердечного клапана, которые, как считается, помогают регулировать рост. Поскольку фенфлурамин и его активный метаболит норфенфлурамин стимулируют рецепторы серотонина, это могло привести к аномалиям клапанов, обнаруживаемым у пациентов, принимающих фенфлурамин. В частности, норфенфлурамин является мощным ингибитором обратного захвата 5-HT нервными окончаниями. [9] Фенфлурамин и его активный метаболит норфенфлурамин влияют на рецепторы 5-HT 2B., которых много в сердечных клапанах человека. Предполагаемый механизм, посредством которого фенфлурамин вызывает повреждение, заключается в чрезмерной или несоответствующей стимуляции этих рецепторов, приводящей к несоответствующему делению клапанных клеток. Эту идею подтверждает тот факт, что эта аномалия клапана также наблюдалась у пациентов, принимавших другие препараты, которые действуют на рецепторы 5-HT 2B . [10] [11]

Согласно исследованию 5743 бывших пользователей, проведенному опытным кардиологом истца, повреждение сердечного клапана продолжалось еще долгое время после прекращения приема лекарства. [12] Из числа протестированных пользователей пострадали 20% женщин и 12% мужчин. Для всех бывших наркоманов в 7 раз увеличилась вероятность того, что им понадобится операция по поводу сердечных клапанов, вызванных приемом препарата. [12]

Передозировка [ править ]

При передозировке фенфлурамин может вызвать серотониновый синдром и быстро привести к смерти. [13] [14]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Фенфлурамин действует прежде всего как агент, высвобождающий серотонин . [15] [16] Он увеличивает уровень серотонина , нейромедиатора, который регулирует настроение, аппетит и другие функции. [15] [16] Фенфлурамин вызывает высвобождение серотонина, нарушая везикулярное хранение нейромедиатора и обращая вспять функцию транспортера серотонина . [17] Препарат также в меньшей степени действует как высвобождающий норэпинефрин агент , особенно через его активный метаболит норфенфлурамин . [15] [16]В высоких концентрациях норфенфлурамин, хотя и не фенфлурамин, также действует как агент , высвобождающий дофамин , и поэтому фенфлурамин может делать это и в очень высоких дозах. [15] [16] В дополнение к выпуску моноаминов, в то время как Fenfluramine связывает лишь очень слабо к серотониновым 5-HT 2 рецепторы , норфенфлюрамин связывается и активирует серотонина 5-НТ 2B и 5-HT 2C рецепторы с высоким сродством и серотонина Рецептор 5-HT 2A с умеренным сродством. [18] [19] Результат повышенного серотонинергического инорадренергическая нейротрансмиссия - это чувство сытости и снижение аппетита.

Комбинация фенфлурамина с фентермином , агентом, высвобождающим норэпинефрин-дофамин, действующим в основном на норэпинефрин, приводит к хорошо сбалансированному высвобождающему агенту серотонин-норадреналин с более слабым эффектом высвобождения дофамина. [15] [16]

Высвобождение фенфлурамина, фентермина и моноамина ( ЭК 50 , нМ)
Препарат, средство, медикаментNEDA5-HTТипСсылка
Фенфлурамин739> 10 00079,3–108SRA[20] [15] [16]
  D- фенфлурамин302> 10 00051,7SNRA[20] [15]
  L- фенфлурамин> 10 000> 10 000147SRA[15] [21]
Норфенфлурамин168–1701 900–1 925104SNRA[15] [16]
Фентермин39,42623,511NDRA[20]

Фармакокинетика [ править ]

Полувыведения из фенфлюрамина сообщается в диапазоне от 13 до 30 часов. [4] Было установлено, что средний период полувыведения его энантиомеров составляет 19 часов для дексфенфлурамина и 25 часов для левфенфлурамина. [13] Норфенфлурамин, основной активный метаболит фенфлурамина, имеет период полувыведения примерно в 1,5–2 раза дольше, чем у фенфлурамина, со средними значениями 34 часа для декснорфенфлурамина и 50 часов для левнорфенфлурамина. [13]

Химия [ править ]

Фенфлурамин представляет собой замещенный амфетамин, также известный как 3-трифторметил- N- этиламфетамин . [13] Это рацемическая смесь двух энантиомеров , дексфенфлурамина и левофенфлурамина . [13] Некоторые аналоги фенфлурамина включают норфенфлурамин , бенфлуорекс , флуцеторекс и флудорекс .

История [ править ]

Фенфлурамин был разработан в начале 1960-х годов и был представлен во Франции в 1963 году. [13] Около 50 миллионов европейцев лечились фенфлурамином для подавления аппетита в период с 1963 по 1996 год. [13] Фенфлурамин был одобрен в США в 1973 году. [13] Комбинация фенфлурамина и фентермина была предложена в 1984 году. [13] Примерно 5 миллионам человек в США давали фенфлурамин или дексфенфлурамин с фентермином или без него в период с 1996 по 1998 год [13].

В начале 1990-х французские исследователи сообщили о связи фенфлурамина с первичной легочной гипертензией и одышкой у небольшой выборки пациентов. [13] Фенфлурамин был изъят с рынка США в 1997 году после сообщений о заболевании сердечного клапана [22] [23] и продолжающихся обнаружений легочной гипертензии, в том числе состояния, известного как сердечный фиброз . [24] Впоследствии он был изъят с других рынков по всему миру. Он был запрещен в Индии в 1998 году. [25]

Фенфлурамин подавлял аппетит и применялся для лечения ожирения . [13] Он использовался как сам по себе, так и в сочетании с фентермином , как часть лекарства от ожирения Fen-Phen . [13]

В июне 2020 года фенфлурамин был одобрен для медицинского применения в США с показанием для лечения синдрома Драве. [2] [26]

Эффективность фенфлурамина для лечения судорог, связанных с синдромом Драве, была продемонстрирована в двух клинических исследованиях с участием 202 субъектов в возрасте от двух до восемнадцати лет. [2] Исследования измеряли изменение частоты судорожных припадков по сравнению с исходным уровнем. [2] В обоих исследованиях у субъектов, получавших фенфлурамин, наблюдалось значительно большее снижение частоты судорожных припадков во время испытаний, чем у субъектов, получавших плацебо (неактивное лечение). [2] Это снижение наблюдалось в течение 3-4 недель и в целом оставалось неизменным в течение 14-15-недельных периодов лечения. [2]

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) удовлетворил заявки на фенфлурамином приоритетного рассмотрения и бесхозных наркотиков обозначений. [2] [27] [28] FDA предоставило Zogenix, Inc. одобрение Fintepla. [2]

15 октября 2020 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендуя выдачу разрешения на продажу лекарственного препарата Fintepla, предназначенного для лечения судорог, связанных с Синдром Драве. [29] Фенфлурамин был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в декабре 2020 года. [3]

Общество и культура [ править ]

Рекреационное использование [ править ]

В отличие от различных других производных амфетамина, фенфлурамин обладает дисфорическим , «неприятно летаргическим » действием и не вызывает привыкания в терапевтических дозах. [30] Тем не менее, сообщалось, что он использовался в рекреационных целях в высоких дозах от 80 до 400 мг, которые были описаны как вызывающие эйфорию , амфетамин- подобные эффекты, седативный эффект и галлюциногенные эффекты, наряду с тревогой , тошнотой , диареей и т. Д. а иногда и приступы паники , а также симптомы депрессии после того, как действие препарата прекратилось.[30] [31] [32] В очень высоких дозах (например, 240 мг или 200–600 мг) фенфлурамин вызывает психоделическое состояние, напоминающее состояние , вызываемое диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД). [32] [33] Непрямая (через индукцию высвобождения серотонина) и / или прямая активациярецептора5-HT 2A , как ожидается, будет отвечать за психоделические эффекты препарата в достаточных дозах.

Исследование [ править ]

Под кодом разработки ZX008 фармацевтическая компания Zogenix изучает потенциал фенфлурамина в лечении судорог . [34] Клинические испытания изучали использование фенфлурамина у пациентов с синдромом Драве . [35] Результаты клинического исследования фазы III показали снижение количества приступов на 64%. [36]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Раствор Финтеплафлурамина» . DailyMed . Проверено 8 января 2021 года .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q «FDA одобряет новую терапию синдрома Драве» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 25 июня 2020 . Проверено 25 июня 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  3. ^ a b c d "Fintepla EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 8 января 2021 года .
  4. ^ а б в г Ричард К. Дарт (2004). Медицинская токсикология . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 874–. ISBN 978-0-7817-2845-4. Архивировано 9 мая 2018 года.
  5. ^ а б Джеймс О'Доннелл (Pharm. D.); Гопи Доктор Ахуджа (2005). Наркотическая травма: ответственность, анализ и профилактика . Издательская компания "Юристы и судьи". С. 276–. ISBN 978-0-913875-27-8.
  6. ^ Интеграция нейробиологии шизофрении . Академическая пресса. 27 февраля 2007 г. С. 142–. ISBN 978-0-08-047508-0.
  7. ^ Фармакология фактора высвобождения кортикотропина (CRF). Влияние на сенсомоторную синхронизацию у крыс . 2006. С. 12–. ISBN 978-0-549-53661-1.
  8. ^ Кристиан П. Мюллер; Барри Джейкобс (30 декабря 2009 г.). Справочник по поведенческой нейробиологии серотонина . Академическая пресса. стр. 630–. ISBN 978-0-08-087817-1.
  9. ^ Vickers SP, Dourish CT, Kennett GA (2001). «Доказательства того, что гипофагия, вызванная d-фенфлурамином и d-норфенфлурамином у крыс, опосредуется рецепторами 5-HT2C». Нейрофармакология . 41 (2): 200–9. DOI : 10.1016 / s0028-3908 (01) 00063-6 . PMID 11489456 . S2CID 23374227 .  
  10. Перейти ↑ Roth, BL (2007). «Наркотики и пороки сердца». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (1): 6–9. DOI : 10.1056 / NEJMp068265 . PMID 17202450 . 
  11. ^ Ротман, РБ; Бауманн, MH (2009). «Серотонинергические препараты и порок сердца» . Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств . 8 (3): 317–329. DOI : 10.1517 / 14740330902931524 . PMC 2695569 . PMID 19505264 .  
  12. ^ а б Даль, CF; Аллен, MR; Ури, PM; Хопкинс, П.Н. (2008). «Клапанная регургитация и хирургия, связанная с использованием фенфлурамина: анализ 5743 человек» . BMC Medicine . 6 : 34. DOI : 10,1186 / 1741-7015-6-34 . PMC 2585088 . PMID 18990200 .  
  13. ^ a b c d e f g h i j k l m Дональд Г. Барселю (3 февраля 2012 г.). Медицинская токсикология злоупотребления наркотиками: синтезированные химические вещества и психоактивные растения . Джон Вили и сыновья. С. 255–262. ISBN 978-1-118-10605-1. Архивировано 9 мая 2018 года.
  14. ^ Mann SC, Карофф С.Н., Кек PE, Lazarus A (20 мая 2008). Нейролептический злокачественный синдром и связанные с ним состояния . Американский психиатрический паб. С. 111–. ISBN 978-1-58562-744-8.
  15. ^ a b c d e f g h i Ротман РБ, Кларк РД, Partilla JS, Бауманн М.Х. (2003). «(+) - Фенфлурамин и его основной метаболит, (+) - норфенфлурамин, являются мощными субстратами для переносчиков норэпинефрина». J. Pharmacol. Exp. Ther . 305 (3): 1191–9. DOI : 10,1124 / jpet.103.049684 . PMID 12649307 . S2CID 21164342 .  
  16. ^ a b c d e f g Сетола В., Хьюфейзен С.Дж., Гранд-Аллен К.Дж., Веселы И., Гленнон Р.А., Блаф Б., Ротман Р.Б., Рот Б.Л. (2003). «3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА,« экстази ») индуцирует фенфлурамин-подобное пролиферативное действие на интерстициальные клетки сердечного клапана человека in vitro». Мол. Pharmacol . 63 (6): 1223–9. DOI : 10,1124 / mol.63.6.1223 . PMID 12761331 . S2CID 839426 .  
  17. ^ Нестлер, EJ (2001). Молекулярная нейрофармакология: основа клинической неврологии . Макгроу-Хилл.
  18. ^ Джузеппе Ди Джованни; Винченцо Ди Маттео; Эннио Эспозито (2008). Взаимодействие серотонина и дофамина: экспериментальные данные и терапевтическая значимость . Эльзевир. С. 393–. ISBN 978-0-444-53235-0.
  19. ^ Фитцджеральд LW, Burn TC, Браун BS, Паттерсон JP, Корджай MH, Валентайн PA, Sun JH, Link JR, Abbaszade I, Hollis JM, Largent BL, Hartig PR, Hollis GF, Meunier PC, Robichaud AJ, Robertson DW (2000 ). «Возможная роль клапанных серотониновых 5-HT (2B) рецепторов в кардиопатии, связанной с фенфлурамином». Мол. Pharmacol . 57 (1): 75–81. PMID 10617681 . 
  20. ^ a b c Ротман РБ, Бауманн М.Х., Дерш К.М., Ромеро Д.В., Райс К.С., Кэрролл Ф.И., Partilla JS (январь 2001 г.). «Стимуляторы центральной нервной системы амфетаминового ряда выделяют норэпинефрин сильнее, чем дофамин и серотонин». Синапс . 39 (1): 32–41. DOI : 10.1002 / 1098-2396 (20010101) 39: 1 <32 :: АИД-SYN5> 3.0.CO; 2-3 . PMID 11071707 . 
  21. ^ Ротман RB, Baumann MH (2002). «Лечебные и неблагоприятные действия субстратов переносчиков серотонина». Pharmacol. Ther . 95 (1): 73–88. DOI : 10.1016 / s0163-7258 (02) 00234-6 . PMID 12163129 . 
  22. ^ Коннолли, HM; Crary, JL; МакГун, доктор медицины; Hensrud, DD; Эдвардс, BS; Эдвардс, WD; Шафф, HV (1997). «Заболевание клапанов сердца, связанное с фенфлурамином-фентермином». Медицинский журнал Новой Англии . 337 (9): 581–588. DOI : 10.1056 / NEJM199708283370901 . PMID 9271479 . 
  23. ^ Вайсман, штат Нью - Джерси (2001). «Подавители аппетита и клапанные пороки сердца». Американский журнал медицинских наук . 321 (4): 285–291. DOI : 10.1097 / 00000441-200104000-00008 . PMID 11307869 . S2CID 46466276 .  
  24. ^ FDA 15 сентября 1997 г. FDA объявляет об отмене фенфлурамина и дексфенфлурамина (Fen-Phen). Архивировано 19 июля 2013 г. в Wayback Machine.
  25. ^ «Наркотики запрещены в Индии» . Центральная организация по контролю за стандартами лекарственных средств, Dte.GHS, Министерство здравоохранения и благополучия семьи, правительство Индии. Архивировано из оригинала на 2015-02-21 . Проверено 17 сентября 2013 .
  26. ^ «FDA одобряет FINTEPLA (фенфлурамин) для лечения судорог, связанных с синдромом Драве» (пресс-релиз). Zogenix Inc. 25 июня 2020 . Проверено 25 июня 2020 г. - через GlobeNewswire.
  27. ^ «Обозначения и утверждения орфанных препаратов фенфлурамина» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 декабря 1999 . Проверено 25 июня 2020 года .
  28. ^ «Обозначения и утверждения орфанных препаратов фенфлурамина» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 декабря 1999 . Проверено 25 июня 2020 года .
  29. ^ «Fintepla: Ожидается решение ЕС» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 16 октября 2020 . Дата обращения 16 октября 2020 .Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  30. ^ a b Джон Кальвин М. Браст (2004). Неврологические аспекты злоупотребления психоактивными веществами . Баттерворт-Хайнеманн. С. 117–. ISBN 978-0-7506-7313-6.
  31. ^ Соединенные Штаты. Конгресс. Сенат. Выберите комитет по малому бизнесу. Подкомитет по монополии и антиконкурентной деятельности (1976 г.). Проблемы конкуренции в фармацевтической промышленности: слушания в Подкомитете по монополии и антиконкурентной деятельности Специального комитета по малому бизнесу, Сенат США, Девяностый Конгресс, первая сессия . Типография правительства США. С. 2–.
  32. ^ a b Наркозависимость II: амфетамин, психотоген и зависимость от марихуаны . Springer Science & Business Media. 27 ноября 2013. С. 258–. ISBN 978-3-642-66709-1.
  33. ^ Наркомания II: Амфетамин, Психотоген и зависимость от марихуаны . Springer Science & Business Media. 27 ноября 2013. С. 249–. ISBN 978-3-642-66709-1.
  34. ^ "Zogenix завершает регистрацию во втором испытании ZX008 фазы III" . Технология разработки лекарств . Kable. 1 февраля 2018. архивации от оригинала на 2018-02-04 . Проверено 3 февраля 2018 .
  35. ^ «Исследование, состоящее из двух частей, для изучения безопасности и фармакокинетики в зависимости от дозировки, с последующим изучением эффективности и безопасности перорального раствора ZX008 (фенфлурамина гидрохлорид) в качестве дополнительной терапии у детей ≥2 лет и молодых людей с синдромом Драве» . ClinicalTrials.gov . Архивировано 29 сентября 2017 года . Проверено 9 мая 2018 .
  36. ^ «Препарат Zogenix снижает частоту приступов у пациентов с тяжелой эпилепсией» . statnews.com . 29 сентября 2017. Архивировано 30 апреля 2018 года . Проверено 9 мая 2018 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Густафссон Б.И., Тёммерос К., Нордрум И., Лоеннехен Дж. П., Брунсвик А., Соллигард Е., Фоссмарк Р., Бакке И., Сиверсен Ю., Валдум Х (март 2005 г.). «Длительное введение серотонина вызывает заболевание сердечного клапана у крыс» . Тираж . 111 (12): 1517–22. DOI : 10,1161 / 01.CIR.0000159356.42064.48 . PMID  15781732 .
  • Уэлч, JT; Лим, Д.С. (2007). «Синтез и биологическая активность пентафторсульфанильных аналогов флуоксетина, фенфлурамина и норфенфлурамина». Биоорганическая и медицинская химия . 15 (21): 6659–6666. DOI : 10.1016 / j.bmc.2007.08.012 . PMID  17765553 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Фенфлурамин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Фенфлурамина гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Inchem.org - фенфлурамина гидрохлорид