Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Флутамид
Flutamide.svg
Молекула флутамида ball.png
Клинические данные
Торговые наименованияЭулексин, другие
Другие именаНифтолид; СЧ-13521; 4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa697045

Категория беременности
  • D
Пути
администрирования		Устно
Класс препаратаНестероидные антиандрогены
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
БиодоступностьЗавершено (> 90%) [1]
Связывание с белкамиФлутамид: 94–96% [1]
Гидроксифлутамид: 92–94% [1]
МетаболизмПечень ( CYP1A2 ) [7] [3]
МетаболитыГидроксифлутамид [2] [3]
Ликвидация Период полураспадаФлутамид: 5–6 часов [4] [3]
Гидроксифлутамид: 8–10 часов [5] [6] [3] [1]
ЭкскрецияМоча (в основном) [1]
Кал (4,2%) [1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
  • 3397
IUPHAR / BPS
  • 6943
DrugBank
  • DB00499 проверитьY
ChemSpider
  • 3280 проверитьY
UNII
  • 76W6J0943E
КЕГГ
  • D00586 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 5132 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL806 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID7032004
ECHA InfoCard100.033.024
Химические и физические данные
ФормулаC 11 H 11 F 3 N 2 O 3
Молярная масса276,215  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавления111,5 - 112,5 ° C (232,7 - 234,5 ° F)
  (проверять)

Флутамид , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Eulexin , представляет собой нестероидный антиандроген (NSAA), который используется в основном для лечения рака простаты . [8] [9] Он также используется при лечении андроген-зависимых состояний, таких как прыщи , чрезмерный рост волос и высокий уровень андрогенов у женщин. [10] Его принимают внутрь , обычно трижды в день. [11]

Побочные эффекты у мужчин включают болезненность и увеличение груди , феминизацию , сексуальную дисфункцию и приливы . И наоборот, лекарство имеет меньше побочных эффектов и лучше переносится женщинами, причем наиболее частым побочным эффектом является сухость кожи. Диарея и повышение уровня печеночных ферментов могут возникать у обоих полов. В редких случаях флутамид может вызывать повреждение печени , заболевания легких , чувствительность к свету , повышенный уровень метгемоглобина , повышенный уровень сульфгемоглобина и дефицит нейтрофилов . [12] [13][14] [15] Сообщалось омногочисленных случаях печеночной недостаточности и смерти, что ограничивало использование флутамида. [12]

Флутамид выступает в качестве селективного антагониста в андрогенного рецептора (AR), конкурируя с андрогенов , таких как тестостерон и дигидротестостерон (DHT) для связывания с ARs в тканях , таких как железы . Тем самым он предотвращает их эффекты и не дает им стимулировать рост клеток рака простаты. Флутамид - пролекарство более активной формы. Флутамид и его активная форма остаются в организме в течение относительно короткого времени, поэтому необходимо принимать флутамид несколько раз в день.

Флутамид был впервые описан в 1967 году и впервые был введен для медицинского применения в 1983 году. [16] Он стал доступен в Соединенных Штатах в 1989 году. Это лекарство было в значительной степени заменено более новыми и улучшенными НПВП, а именно бикалутамидом и энзалутамидом , из-за их лучших свойств. эффективность , переносимость , безопасность и частота приема (один раз в день), и в настоящее время используется относительно мало. [4] [17]

Медицинское использование [ править ]

Рак простаты [ править ]

ГнРГ высвобождается гипоталамусом в пульсирующей моде; это заставляет переднюю долю гипофиза выделять лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). ЛГ стимулирует яички к выработке тестостерона, который метаболизируется до ДГТ с помощью фермента 5α-редуктазы .

ДГТ и, в значительно меньшей степени, тестостерон стимулируют рост клеток рака простаты. Следовательно, блокирование этих андрогенов может обеспечить эффективное лечение рака простаты, особенно метастатического заболевания. Обычно вводят аналоги ГнРГ, такие как лейпрорелин или цетрореликс.. Хотя агонисты GnRH стимулируют те же рецепторы, что и GnRH, поскольку они присутствуют постоянно, а не пульсирующе, они служат для ингибирования гипофиза и, следовательно, блокируют всю цепь. Однако изначально они вызывают всплеск активности; это не только теоретический риск, но он может вызвать вспышку рака. Первоначально флутамид использовался в начале терапии агонистами гонадолиберина для блокирования этого всплеска, и он и другие НПВП продолжают это применение. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты ГнРГ не вызывают первоначального выброса андрогенов и постепенно заменяют агонисты ГнРГ в клинических условиях. [ необходима цитата ]

Были проведены исследования по изучению преимущества добавления антиандрогена к хирургической орхиэктомии или его дальнейшего использования с аналогом ГнРГ ( комбинированная андрогенная блокада (КАБ)). Добавление антиандрогенов к орхиэктомии не дало положительных результатов, в то время как небольшое преимущество было показано при добавлении антиандрогенов к аналогам гонадолиберина. [ необходима цитата ]

К сожалению, методы лечения, снижающие уровень тестостерона, такие как орхиэктомия или введение аналога ГнРГ, также имеют значительные побочные эффекты. По сравнению с этими методами лечения, лечение антиандрогенами дает «меньше приливов, меньшее влияние на либидо, меньшее мышечное истощение, меньшие изменения личности и меньшую потерю костной массы». Однако одна только антиандрогенная терапия менее эффективна, чем хирургическое вмешательство. Тем не менее, учитывая преклонный возраст многих больных раком простаты, а также другие особенности, многие мужчины могут выбрать только антиандрогенную терапию для улучшения качества жизни. [18]

Было обнаружено, что флутамид так же эффективен при лечении рака простаты, как и бикалутамид , хотя наблюдались признаки меньшей эффективности, включая большее компенсаторное повышение уровня тестостерона и более значительное снижение уровней ПСА при приеме бикалутамида. [19] [20] Лекарство в дозировке 750 мг / день (250 мг три раза в день) также оказалось эквивалентным по эффективности 250 мг / день перорального ципротерона ацетата в качестве монотерапии.в лечении рака простаты в крупномасштабном клиническом исследовании с участием 310 пациентов, хотя его побочные эффекты и профили токсичности (включая гинекомастию, диарею, тошноту, потерю аппетита и нарушения функции печени) были расценены как значительно хуже, чем у ципротерона ацетата . [21]

Дозировка флутамида 750 мг / день (250 мг / 3 раза в день) примерно эквивалентна с точки зрения эффективности 50 мг / день бикалутамида при использовании в качестве антиандрогенного компонента в комбинированной андрогенной блокаде при лечении распространенного рака простаты . [22]

Флутамид использовался для предотвращения эффектов обострения тестостерона в начале терапии агонистами ГнРГ у мужчин с раком простаты. [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30]

Комбинация флутамида с эстрогеном, таким как сульфонат этинилэстрадиола , использовалась как форма комбинированной андрогенной блокады и как альтернатива комбинации флутамида с хирургической или медицинской кастрацией. [31]

Состояние кожи и волос [ править ]

Флутамид был исследован и широко используется для лечения андроген-зависимых состояний кожи и волос у женщин, включая акне , себорею , гирсутизм и выпадение волос на коже головы , а также при гиперандрогении (например, при синдроме поликистозных яичников или врожденной гиперплазии надпочечников.), и эффективен для облегчения симптомов этих состояний. Используемые дозировки ниже, чем те, которые используются при лечении рака простаты. Хотя флутамид по-прежнему используется по этим показаниям, его использование в последние годы было ограничено из-за риска потенциально смертельной гепатотоксичности, и он больше не рекомендуется в качестве терапии первой или второй линии. [32] [33] [34] [35] Родственный NSAA бикалутамид также оказался эффективным при лечении гирсутизма у женщин и, по-видимому, имеет сопоставимую эффективность с флутамидом, [36] [37] [38] но по сравнению с ним имеет гораздо более низкий и очень небольшой риск гепатотоксичности. [39] [40] [41]

Помимо риска токсического воздействия на печень и других нестероидных антиандрогенов, было сказано, что флутамид, вероятно, является наиболее часто используемым антиандрогенным препаратом для лечения андроген-зависимых симптомов у женщин. [42] Это связано с его высокой эффективностью и минимальными побочными эффектами. [42]

Акне и себорея [ править ]

В ряде исследований было обнаружено, что флутамид эффективен при лечении акне и себореи у женщин. [43] [44] В долгосрочном исследовании с участием 230 женщин с акне, 211 из которых также страдали себореей, очень низкие дозы флутамида отдельно или в комбинации с пероральными контрацептивами вызвали заметное уменьшение акне и себореи через 6 месяцев. лечения с максимальным эффектом к 1 году лечения и сохранением положительного эффекта в последующие годы. [43] [45] В исследовании 97% женщин сообщили, что удовлетворены контролем над их прыщами с помощью флутамида. [46] В другом исследовании флутамид снизил количество акне и себореи на 80% всего за 3 месяца. [47] [2]Напротив, спиронолактон уменьшил симптомы только на 40% за тот же период времени, что свидетельствует о превосходной эффективности флутамида по этим показаниям. [47] [48] В целом было обнаружено, что флутамид уменьшает симптомы акне на целых 90% даже в низких дозах, при этом несколько исследований показали полное избавление от угрей. [44] [49] [2]

Чрезмерный рост волос [ править ]

Улучшение лицевого гирсутизма у женщин с гиперандрогенизмом до (вверху) и после (внизу) лечения флутамидом 125 мг / день и пероральным контрацептивом в течение 6 месяцев (щелкните изображение, чтобы просмотреть увеличенную версию). [34] : 368

В многочисленных исследованиях было установлено, что флутамид эффективен при лечении гирсутизма (чрезмерного роста волос на теле / лице ). [32] [50] [36] Он обладает умеренной эффективностью при этом показании, и общее качество доказательств считается умеренным. [50] [32] Лекарство демонстрирует эквивалентную или превосходящую эффективность по сравнению с другими антиандрогенами, включая спиронолактон, ципротерона ацетат и финастерид, при лечении гирсутизма, хотя его относительно высокий риск гепатотоксичности делает его неблагоприятным по сравнению с этими другими вариантами. [2] [32] Он использовался для лечения гирсутизма в дозах от 62,5 мг / день до 750 мг / день.[42] Исследование показало, что многократные дозы флутамида значительно снижали гирсутизм у женщин с синдромом поликистозных яичников и что не было значительных различий в эффективности для доз 125 мг / день, 250 мг / день и 375 мг / день. [32] [48] [51] Кроме того, исследование показало, что комбинация 125 мг / день флутамида с финастеридом не более эффективна, чем 125 мг / день только флутамида при лечении гирсутизма. [52] Эти данные подтверждают использование флутамида в более низких дозах для лечения гирсутизма без потери эффективности, что может помочь снизить риск гепатотоксичности. [32] Однако было обнаружено, что риск сохраняется даже при очень низких дозах. [12]

Выпадение волос на коже головы [ править ]

В ряде исследований было обнаружено, что флутамид эффективен при лечении выпадения волос по женскому типу . [53] [54] [55] [56] В одном исследовании с участием 101 женщины в пре- и постменопаузе, флутамид отдельно или в комбинации с пероральными контрацептивами вызывал заметное снижение показателей облысения после 1 года лечения с максимальным эффектом после 2 года лечения и преимущества сохраняются еще 2 года. [56] [57] В небольшом исследовании флутамида с пероральным контрацептивом препарат вызывал увеличение косметической густоты волос у 6 из 7 женщин с диффузным выпадением волос на коже головы. [58] В сравнительном исследовании флутамид значительно улучшил рост волос на коже головы (снижение на 21%Ludwig ) у женщин с гиперандрогенностью через 1 год лечения, тогда как ципротерона ацетат и финастерид были неэффективны. [56] [59]

Трансгендерная гормональная терапия [ править ]

Флутамид использовался в качестве компонента феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин . [60] [61] [62] По крайней мере, два центра использовали флутамид в качестве антиандрогена для трансгендерных женщин. [62] Однако использование флутамида для таких целей, а также у цисгендерных женщин с андроген-зависимыми дерматологическими состояниями не рекомендуется из-за сообщений о гепатотоксичности у мужчин с раком простаты в сопоставимых дозах. [41] [62] [12] [63]

Доступные формы [ править ]

Флутамид выпускается в форме пероральных капсул по 125 мг и пероральных таблеток по 250 мг . [64] [65]

Побочные эффекты [ править ]

В побочных эффектах флутамида являются секс -зависимыми. У мужчин могут возникать различные побочные эффекты, связанные с андрогенной депривацией , наиболее распространенными из которых являются гинекомастия и болезненность груди . [66] Другие включают приливы , снижение мышечнога массы , уменьшение костной массы и связанный с ним повышенным риском переломов , депрессия , [21] и сексуальной дисфункцией , включая пониженное либидо и эректильную дисфункцию . [7]У женщин флутамид, как правило, относительно хорошо переносится и не мешает овуляции . [42] Единственным частым побочным эффектом флутамида у женщин является сухость кожи (75%), что может быть связано с уменьшением андроген-опосредованного производства кожного сала . [42] [2] Общие побочные эффекты , которые могут возникнуть в обоих полов включают головокружение , отсутствие аппетита , желудочно - кишечные побочные эффекты , такие как тошнота , рвота и понос , с зеленовато-голубоватого цвета в моче , [2] ипеченочные изменения. [21] [7] [67] Поскольку флутамид является чистым антиандрогеном, в отличие от стероидных антиандрогенов, таких как ципротерона ацетат и мегестрола ацетат (которые дополнительно обладают прогестагенной активностью), он, по-видимому, не имеет риска побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (например, тромбоэмболии ) или задержка жидкости . [68] [21] [6]

  • v
  • т
  • е
Побочные эффекты комбинированной андрогенной блокады флутамидом
Побочный эффектФлутамид 750 мг / день a +
агонист GnRH (n = 294) (%) b, c		Плацебо + агонист ГнРГ (n = 285) (%) b, c
Приливы6157
Снижение либидо3631 год
Эректильная дисфункция3329
Диарея124
Суровый4<1
Тошнота / рвота1110
Гинекомастия911
Другие79
Другие желудочно-кишечные расстройства64
Анемия6ND
Сноски: а = 250 мг три раза в день с 8-часовыми интервалами. b = Фаза III исследований комбинированной андрогенной блокады (флутамид + агонист ГнРГ ) у мужчин с распространенным раком простаты . c = Заболеваемость ≥5% независимо от причинно-следственной связи . Источники: см. Шаблон.
  • v
  • т
  • е
Побочные эффекты комбинированной андрогенной блокады нестероидными антиандрогенами
Побочный эффектБикалутамид 50 мг / сут +
агонист ГнРГ (n = 401) (%) a, b		Флутамид 750 мг / день c +
агонист GnRH (n = 407) (%) a, b
Приливы52,653,3
Боль (общая)35,431,2
Боль в спине25,425,8
Астения22,221,4
Запор21,717.0
Боль в области таза21,217,2
Инфекционное заболевание17,714.0
Тошнота14.013,6
Периферический отек13,210,3
Анемия d12,714,7
Одышка12,77.9
Диарея12,226,3
Ноктурия12,213,5
Гематурия12.06.4
Боль в животе11,311,3
Головокружение10.28,6
Боль в костях9.210,6
Гинекомастия9.07,4
Сыпь8,77,4
Инфекция мочевыводящих путей8,78,8
Грудная боль8,58,4
Гипертония8,57.1
Кашляющий8,25.9
Фарингит8.05,7
Парестезия7,79,8
Повышенные ферменты печени e7,511,3
  Заметно приподнятый f0,52,5
Потеря веса7,59,6
Головная боль7.26,6
Гриппоподобные симптомы7.04.9
Миастения6,74,7
Бессонница6,79,6
Эректильная дисфункция6,78,6
Метеоризм6.55,4
Гипергликемия6.56,6
Диспепсия6.55,7
Снижение аппетита6.27.1
Потливость6.24.9
Бронхит6.02,7
Боль / нежность в груди5,73,7
Частое мочеиспускание5,77.1
Повышенная щелочная фосфатаза5.55.9
Увеличение веса5.54.4
Артрит5.27.1
Беспокойство5.02.2
Задержка мочи5.03,4
Нарушение мочеиспускания4,73,7
Пневмония4.54,7
Патологический перелом4.27.9
Депрессия4.08.1
Рвота4.06.9
Ринит3,75,4
Недержание мочи3,77.9
Сноски: а = Фаза III исследований комбинированной андрогенной блокады ( бикалутамид или флутамид + агонист гонадолиберина ) у мужчин с распространенным раком простаты . b = Заболеваемость> 5% независимо от причинно-следственной связи . c = 250 мг три раза в день с 8-часовыми интервалами. d = Анемия включает гипохромную анемию и железодефицитную анемию . e = аномальные тесты функции печени, зарегистрированные как нежелательные явления. f = Повышен> 5 раз выше нормального верхнего предела. Источники: [69][70] [71]

Гинекомастия [ править ]

Флутамид в качестве монотерапии вызывает гинекомастию у 30–79 % мужчин, а также вызывает болезненность груди . [72] [66] Однако более 90% случаев гинекомастии с применением НПВП, включая флутамид, имеют легкую или умеренную форму. [73] [74] [68] Тамоксифен , селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM) с преимущественно антиэстрогенным действием, может противодействовать гинекомастии, вызванной флутамидом, и боли в груди у мужчин. [ необходима цитата ]

Диарея [ править ]

При приеме флутамида диарея чаще, а иногда и тяжелее, чем при приеме других НПВП. [39] В сравнительном исследовании комбинированной андрогенной блокады рака простаты частота диареи составила 26% для флутамида и 12% для бикалутамида. [39] Более того, 6% пациентов, получавших флутамид, прекратили прием препарата из-за диареи, тогда как только 0,5% пациентов, получавших бикалутамид, сделали это. [39] В случае монотерапии антиандрогенами рака простаты частота диареи составляет от 5 до 20% для флутамида, от 2 до 5% для бикалутамида и от 2 до 4% для нилутамида . [39] В отличие от диареи, частота тошноты и рвоты у всех трех препаратов одинакова. [39]

Редкие реакции [ править ]

Токсичность для печени [ править ]

Несмотря на то, что флутамид встречается редко, он вызывает тяжелую гепатотоксичность и смерть. [75] [14] [76] К 1996 году было зарегистрировано 46 случаев тяжелого холестатического гепатита , 20 из которых погибли. [75] С тех пор продолжаются сообщения о случаях заболевания, в том числе о трансплантации печени и смерти. [77] [78] На основании количества выписанных рецептов и количества случаев, зарегистрированных в базе данных MedWatch , уровень серьезной гепатотоксичности, связанной с лечением флутамидом, был оценен в 1996 году примерно в 0,03% (3 на 10 000). [75] [79]Однако другие исследования показали, что истинная частота значительной гепатотоксичности при приеме флутамида может быть намного выше, от 0,18 до 10%. [80] [81] [12] [77] [82] [83] Флутамид также связан с повышением уровня печеночных ферментов у 42–62 % пациентов, хотя наблюдается заметное повышение уровня печеночных ферментов (в 5 раз выше верхнего предела нормы). встречаются только от 3 до 5%. [84] [85] Риск гепатотоксичности при лечении флутамидом намного выше, чем при лечении нилутамидом или бикалутамидом. [39] [40] [41] Более низкие дозы лекарства, по-видимому, имеют меньший, но все же значительный риск. [77] [86]Во время лечения флутамидом следует регулярно контролировать функцию печени с помощью функциональных тестов печени . [87] Кроме того, из-за высокого риска серьезной гепатотоксичности флутамид не следует использовать при отсутствии серьезных показаний. [82]

Механизм действия флутамида-индуцированной гепатотоксичности , как полагают, из - за митохондриальной токсичности . [88] [89] [90] В частности, флутамид и, в частности, его основной метаболит гидроксифлутамид ингибируют ферменты в митохондриальной цепи переноса электронов в гепатоцитах , включая респираторные комплексы I ( НАДН-убихинон оксидоредуктаза ), II ( сукцинатдегидрогеназа ) и V ( АТФ-синтаза. ), тем самым уменьшая клеточное дыхание за счетИстощение АТФ и, следовательно, снижение выживаемости клеток. [88] [89] [90] Ингибирование оттока таурохолата ( желчной кислоты ) также связано с гепатотоксичностью, вызванной флутамидом. [88] [91] В отличие от флутамида и гидроксифлутамида, которые серьезно нарушают клеточное дыхание гепатоцитов in vitro , бикалутамид в тех же концентрациях не оказывает существенного воздействия на него и считается немитотоксичным. [88] [90] Считается, что нитроароматическая группа флутамида и гидроксифлутамида усиливает их митохондриальную токсичность; бикалутамид, напротив, обладает цианогруппойвместо нитро фрагмента , что значительно снижает потенциал такой токсичности. [89] [92]

Гепатотоксичность флутамида по- видимому, зависит от гидролиза флутамида , катализируемой с помощью arylacetamide deacetalyse фермента . [12] Это аналогично гепатотоксичности, которая возникает при отмене фенацетина, связанного с парацетамолом (ацетоминофеном) . [12] Соответственно, комбинация парацетамола (ацетаминофена) и флутамида, по-видимому, приводит к синергетической гепатотоксичности, что указывает на потенциальное лекарственное взаимодействие . [12] [91]

Другое [ править ]

Флутамид также был связан с интерстициальным пневмонитом (который может прогрессировать до фиброза легких ). [14] Заболеваемость интерстициальным пневмонитом при приеме флутамида составила 0,04% (4 случая на 10 000) в большой клинической группе из 41 700 пациентов с раком простаты. [13] В различных отчетах о случаях флутамид ассоциировался с светочувствительностью . [14] Флутамид был связан с несколькими сообщениями о случаях метгемоглобинемии . [93] [15] Бикалутамид не разделяет этот риск с флутамидом. [15] Флутамид также был связан с сообщениями осульфгемоглобинемия и нейтропения . [15]

Врожденные дефекты [ править ]

Из рассмотренных доступных соединений, нарушающих работу эндокринной системы , флутамид оказывает заметное влияние на аногенитальную дистанцию у крыс. [94] [95] )

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Гидроксифлутамид , активная форма флутамида.

Антиандрогенная активность [ править ]

  • v
  • т
  • е
Родство [a] [96]
СложныйРБА [b]
Метриболон100
Дигидротестостерон85
Ципротерона ацетат7,8
Бикалутамид1.4
Нилутамид0,9
Гидроксифлутамид0,57
Флутамид<0,0057
Примечания:
  1. ^ На рецепторы андрогенов; измеряется в ткани простаты человека.
  2. ^ По отношению к метриболону , который по определению составляет 100%
  • v
  • т
  • е
Относительные силы выбранных антиандрогенов
АнтиандрогеныОтносительная сила
Бикалутамид4.3
Гидроксифлутамид3.5
Флутамид3.3
Ципротерона ацетат1.0
Занотерон0,4
Описание: Относительные потенции перорально антиандрогенов в антагонистического от 0,8 до 1,0 мг / кг подкожно тестостерон пропионат индуцированного вентральной простата увеличение веса в кастрируют незрелые самец крыс. Источники: см. Шаблон.

Флутамид выступает в качестве селективного , конкурентного , бесшумного антагониста в андрогенном рецепторе (AR). [5] Его активная форма , гидроксифлутамид , имеет в 10-25 раз более высокое сродство к AR, чем флутамид, и, следовательно, является гораздо более мощным антагонистом AR по сравнению. [5] [68] [97] [98] Однако при высоких концентрациях, в отличие от флутамида, гидроксифлутамид способен слабо активировать AR. [5] [99]Флутамид имеет гораздо более низкое сродство к АР, чем стероидные антиандрогены, такие как спиронолактон и ципротерона ацетат, и это относительно слабый антиандроген с точки зрения активности по массе, но большие дозы флутамида, по-видимому, компенсируют это. [100] В соответствии со своей селективностью к AR, флутамид не взаимодействует с прогестероном , эстроген , глюкокортикоидов или минералокортикоидов рецептора , [101] и не обладает никакой внутренней прогестагенной , эстрогенной , глюкокортикоид или antigonadotropic активностью. [2] [102]Тем не менее, он может иметь некоторые косвенные эстрогенные эффекты через повышенный уровень эстрадиола, вторичный по отношению к блокаде AR, и это связано с гинекомастией, которую он может вызвать. Поскольку флутамид не обладает эстрогенной, прогестагенной или антигонадотропной активностью, препарат не вызывает нарушений менструального цикла у женщин. [43] [102] Это контрастирует со стероидными антиандрогенами, такими как спиронолактон и ацетат ципротерона. [43] Как и нилутамид, бикалутамид и энзалутамид , флутамид проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает центральное антиандрогенное действие. [103]

Было обнаружено, что флутамид немного более эффективен, чем ацетат ципротерона, и значительно более эффективен, чем спиронолактон, в качестве антиандрогена в биотестах . [96] [104] Это несмотря на то, что гидроксифлутамид имеет примерно в 10 раз меньшее сродство к AR по сравнению с ацетатом ципротерона. [96] [105] Гидроксифлутамид показывает примерно в 2-4 раза меньшее сродство к крысиному и человеческому AR, чем бикалутамид. [106] Кроме того, в то время как бикалутамид имеет период полувыведения около 6 дней, гидроксифлутамид имеет период полувыведения всего 8-10 часов, то есть примерно в 17 раз. [106]Соответственно, при дозировках 50 мг / день бикалутамида и 750 мг / день флутамида (разница в 15 раз) уровни флутамида в кровотоке в равновесном состоянии были примерно в 7,5 раз ниже, чем у бикалутамида. [106] Более того, хотя было обнаружено, что флутамид в этой дозировке вызывает снижение уровня простат-специфического антигена на 75% у мужчин с раком простаты, при такой дозировке бикалутамида было продемонстрировано снижение на 90%. [106] Таким образом, в крупном клиническом исследовании рака простаты было обнаружено, что бикалутамид в дозе 50 мг / день обладает эквивалентной или более высокой эффективностью, чем флутамид 750 мг / день. [106]Кроме того, было показано, что бикалутамид в 5 раз более эффективен, чем флутамид для крыс, и в 50 раз более эффективен, чем флутамид для собак. [106] Вместе взятые, флутамид, по-видимому, является значительно менее мощным и эффективным антиандрогеном, чем бикалутамид. [106]

Были проведены исследования диапазона доз флутамида у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и раком простаты как отдельно, так и в комбинации с агонистом гонадолиберина. [107] [108]

Флутамид повышает уровень тестостерона в 5-10 раз у самцов крыс с неповрежденными гонадными железами. [109]

  • v
  • т
  • е
Относительное сродство (%) антиандрогенов к рецепторам стероидных гормонов
АнтиандрогеныARPRERGRМИСТЕР
Ципротерона ацетат8–1060<0,151
Хлормадинона ацетат5175<0,1381
Мегестрола ацетат5152<0,1503
Спиронолактон70,4 а<0,12 а182
Триметилтриенолон3,6<1<1<1<1
Инокотерон0,8<0,1<0,1<0,1<0,1
Инокотерона ацетат<0,1<0,1<0,1<0,1<0,1
Флутамид<0,1<0,1<0,1<0,1<0,1
Гидроксифлутамид0,5–0,8<0,1<0,1<0,1<0,1
Нилутамид0,5–0,8<0,1<0,1<0,1<0,1
Бикалутамид1,8<0,1<0,1<0,1<0,1
Примечания: (1): контрольными лигандами (100%) были тестостерон для AR , прогестерон для PR , эстрадиол для ER , дексаметазон для GR и альдостерон для MR . (2): Ткани представляли собой простату крысы (AR), матку кролика (PR), матку мыши (ER), тимус крысы (GR) и почки крысы (MR). (3): Время инкубации (0 ° C) составляло 24 часа (AR, a ), 2 часа (PR, ER), 4 часа (GR) и 1 час (MR). (4): Методы анализа для бикалутамида на рецепторы, отличные от AR, были разными. Источники: см. Шаблон.
  • v
  • т
  • е
Относительное сродство нестероидных антиандрогенов первого поколения к рецептору андрогенов
РазновидностьIC 50 (нМ)РБА (коэффициент)
Бикалутамид2-гидроксифлутамидНилутамидБика / 2-ОН-гриппBica / niluСсылка
Крыса190700ND4.0ND[110]
Крыса~ 400~ 900~ 9002.32.3[111]
КрысаNDNDND3.3ND[112]
Крыса а35954565186201.35.2[113]
Человек~ 300~ 700~ 5002,51.6[96]
Человек~ 100~ 300ND~ 3.0ND[114]
Человек а2490234553001.02.1[113]
Сноски: a = Спорные данные. Источники: см. Шаблон.
  • v
  • т
  • е
Уровни в плазме и потенциал связывания флутамида и бикалутамида в течение первой недели
ДеньОбщие уровни (нг / мл)Свободные уровни (нг / мл)Соотношения
БикалутамидФлутамид аБикалутамидФлутамид аСвободныйСвязывающий потенциал b
190194036,0660,552,18
21613150064,51050,612,46
32345150093,81050,893,57
429691500118,81051.134,53
742591500170,41051,626,49
Примечания: В течение первой недели лечения. Дозировки не указаны. Сноски: a = As 2-гидроксифлутамид ( активная форма флутамида). b = Предполагается, на основании анализов связывания лиганда , что бикалутамид обладает в 4 раза большим сродством к рецептору андрогена, чем 2-гидроксифлутамид. Источники: см. Шаблон.

Ингибирование CYP17A1 [ править ]

Флутамид и гидроксифлутамид были найдены в пробирке для блокировки CYP17A1 (17α-гидроксилазы / 17,20-лиазы), с ферментом , который необходим для биосинтеза андрогенов. [115] Соответственно, было обнаружено, что флутамид немного, но значительно снижает уровень андрогенов у пациентов с раком предстательной железы у мужчин, принимающих аналог ГнРГ [116], и у женщин с синдромом поликистозных яичников . [2] Таким образом, флутамид является слабым ингибитором биосинтеза андрогенов. [100]Однако клиническое значение этого действия может быть ограничено, когда флутамид назначается без аналога ГнРГ некастрированным мужчинам, поскольку лекарство заметно повышает уровень тестостерона до нормального высокого уровня у мужчин за счет предотвращения отрицательной обратной связи, опосредованной активацией АР, на гипоталамический нерв. –Гипофиз – гонадная ось в этом контексте. [35]

Другая деятельность [ править ]

Флутамид был идентифицирован в качестве агониста в рецепторе арил углеводороды . [117] [118] Это может быть связано или отвечать за гепатотоксичность флутамида. [117]

Фармакокинетика [ править ]

Поглощение флутамида является полным при оральном приеме внутрь . [1] Пища не влияет на биодоступность флутамида. [1] Стабильный уровень гидроксифлутамида , активной формы флутамида, достигается через 2–4 дня приема. [2] Уровни гидроксифлутамида примерно в 50 раз выше, чем уровни флутамида в стационарном состоянии . [119] белками плазмы связывание флутамида и гидроксифлутамид высоки; 94–96% и 92–94% соответственно. [1] Флутамид метаболизируется путемCYP1A2 (через α- гидроксилирование ) в печени во время метаболизма первого прохождения [7] до его основного метаболита гидроксифлутамида (на долю которого приходится 23% пероральной дозы флутамида через час после приема пищи) [2] и не менее пяти другие, второстепенные метаболиты . [3] Флутамид содержит не менее 10 неактивных метаболитов, включая 4-нитро-3-фторметиланилин. [120] Флутамид выводится с мочой в различных формах , первичной формой является 2-амино-5-нитро-4- (трифторметил) фенол. [121]

Флутамид и гидроксифлутамид имеют полувыведения от 4,7 часа и 6 часов у взрослых, соответственно. [120] [4] [3] Однако у пожилых людей период полувыведения гидроксифлутамида увеличивается до 8 часов после однократного приема и до 9,6 часов при устойчивом состоянии . [120] [6] [5] [3] [1] Период полувыведения флутамида и гидроксифлутамида считается слишком коротким для приема один раз в день, и по этой причине флутамид вводят три раза в день в 8-часовые интервалы. [122] Напротив, новые NSAA - нилутамид, бикалутамид и энзалутамид - имеют гораздо более длительный период полураспада,[6], и это позволяет в их случаях принимать один раз в день. [123]

Химия [ править ]

В отличие от гормонов, с которыми он конкурирует, флутамид не является стероидом ; скорее, это замещенный анилид . Следовательно, он описывается как нестероидный , чтобы отличить его от старых стероидных антиандрогенов, таких как ципротерона ацетат и мегестрола ацетат .

Синтез [ править ]

Синтез флутамида. [124] [125] [126] Schering , DE 2130450 DE 2261293 Патент США 3,847,988 Патент США 4,144,270   

История [ править ]

Флутамид был впервые синтезирован в 1967 году Нери и его коллегами из Schering Plough Corporation . [9] [127] [6] [128] Первоначально он был синтезирован как бактериостатический агент , но впоследствии, по счастливой случайности, был обнаружен, что он обладает антиандрогенной активностью. [2] [128] Кодовое название флутамида во время разработки было SCH-13521. [129] Клинические исследования препарата начались в 1971 году, [130] и впервые он был продан в 1983 году, в частности, в Чили под торговой маркой Drogenil и в Западной Германии под торговой маркой Flugerel. [131] [132]Флутамид не был представлен в Соединенных Штатах до 1989 года; он был специально одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения метастатического рака простаты в сочетании с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) . [133] Препарат был впервые изучен для лечения гирсутизма у женщин в 1989 году. [134] [135] [136] Это был первый «чистый антиандроген», который был изучен для лечения гирсутизма. [134] Флутамид был первым введенным НПВС, за ним последовал нилутамид в 1989 году, а затем бикалутамид в 1995 году. [137]

Общество и культура [ править ]

Общие имена [ править ]

Флутамид - это общее название препарата и его МНН , USAN , BAN , DCF и JAN . [138] [8] [9] Его названия на латинском , немецком и испанском языках - флутамид , флутамид и флутамида соответственно. [138] [8] Лекарство также называют нифтолидом . [9]

Торговые марки [ править ]

Торговые марки флутамида включают или включают Цебатрол, Цитомид, Дрогенил, Этаконил, Эулексин, Флуцином, Флумид, Флутакан, Флутамид, Флутамида, Флутамид, Флутан, Флутаплекс, Флутазин, Фугерел, Профамид и Себатрол и другие. [138] [8] [9]

Доступность [ править ]

Флутамид продается по всему миру, в том числе в США , Канаде , Европе , Австралии , Новой Зеландии , Южной Африке , Центральной и Южной Америке , Восточной и Юго-Восточной Азии , Индии и на Ближнем Востоке . [138] [8]

Исследование [ править ]

Рак простаты [ править ]

Было исследовано сочетание эстрогена и флутамида в форме комбинированной андрогенной блокады для лечения рака простаты. [139] [140] [141] [142] [143]

Увеличенная простата [ править ]

Флутамид изучался при лечении доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ; увеличенная простата) у мужчин в нескольких клинических исследованиях. [144] [145] Было обнаружено, что он уменьшает объем простаты примерно на 25%, что сравнимо с уменьшением, достигаемым с помощью финастерида, ингибитора 5α-редуктазы . [146] К сожалению, в этих исследованиях он был связан с побочными эффектами, включая гинекомастию и болезненность груди (примерно у 50% пациентов), желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, диарея и метеоризм , а также гепатотоксичность, хотя сексуальная функция, включая либидо и эректильную функцию. потенция сохранялась. [146]

Рак груди [ править ]

Флутамид изучался для лечения прогрессирующего рака груди в двух клинических испытаниях фазы II, но оказался неэффективным. [147] [148] [149] [150] Из 47 пациентов имели место только три кратковременных ответа. [147] Однако пациенты в исследованиях были отобраны независимо от статуса AR, ER , PR или HER2 , которые все были неизвестны. [148] [151]

Психиатрические расстройства [ править ]

Флутамид изучался в лечении нервной булимии у женщин. [152] [153] [154] [155]

В одном небольшом рандомизированном контролируемом исследовании было обнаружено, что флутамид эффективен при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) у мужчин с коморбидным синдромом Туретта . [156] Напротив, в другом исследовании он был неэффективен у пациентов с ОКР. [156] Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, эффективен ли флутамид при лечении ОКР. [156]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=d037fb0c-881f-43d2-8693-aa1342d0130a&type=display
  2. ^ a b c d e f g h i j k Диаманти-Кандаракис Э. (сентябрь 1999 г.). «Современные аспекты антиандрогенной терапии у женщин» . Curr. Pharm. Des . 5 (9): 707–23. PMID  10495361 .
  3. ^ a b c d e f g Брюс А. Чабнер; Дэн Л. Лонго (8 ноября 2010 г.). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 679–. ISBN 978-1-60547-431-1.
  4. ^ a b c Джеймс Леонард Галли (2011). Рак простаты . Demos Medical Publishing. С. 81–. ISBN 978-1-935281-91-7.
  5. ^ a b c d e Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фуа . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 1373–. ISBN 978-1-60913-345-0.
  6. ^ a b c d e Луи Дж. Дени; Кейт Гриффитс; Амир В Кайсари; Джеральд П. Мерфи (1 марта 1999 г.). Учебник рака простаты: патология, диагностика и лечение: патология, диагностика и лечение . CRC Press. С. 279–280. ISBN 978-1-85317-422-3.
  7. ^ а б в г Ричард А. Лен (2013). Фармакология сестринского ухода . Elsevier Health Sciences. С. 1297–. ISBN 978-1-4377-3582-6.
  8. ^ a b c d e Номинальный индекс 2000: Международный справочник лекарственных средств . Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. С. 466–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  9. ^ а б в г д Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии . Springer. С. 573–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  10. ^ «Синдром поликистозных яичников - Лечение - Выбор NHS» . Nhs.uk. 2011-10-17 . Проверено 4 января 2013 .
  11. ^ Исмаила Мунгади; Гиацинт Н Мбибу; Эхаб Эльтахави; Абдуллахи Абдулвахаб-Ахмед (30 ноября 2013 г.). Руководство по лечению урологии . JP Medical Ltd. стр. 120–. ISBN 978-93-5090-844-0.
  12. ^ a b c d e f g h Джорджетти Р., Ди Муцио М., Джорджетти А., Джиролами Д., Борджиа Л., Тальабраччи А. (2017). «Флутамид-индуцированная гепатотоксичность: этические и научные вопросы». Eur Rev Med Pharmacol Sci . 21 (1 приложение): 69–77. PMID 28379593 . 
  13. ^ а б Беннетт CL, Райш DW, Sartor O (2002). «Пневмонит, связанный с нестероидными антиандрогенами: предполагаемое свидетельство классового эффекта». Анна. Междунар. Med . 137 (7): 625. DOI : 10,7326 / 0003-4819-137-7-200210010-00029 . PMID 12353966 . По оценкам, 0,77% из 6480 пациентов, получавших нилутамид, 0,04% из 41,700 пациентов, получавших флутамид, и 0,01% из 86 800 пациентов, получавших бикалутамид, заболели пневмонитом в течение периода исследования. 
  14. ^ a b c d Джеффри К. Аронсон (19 апреля 2010 г.). Побочные эффекты лекарств Мейлера в онкологии и иммунологии . Эльзевир. С. 318–319. ISBN 978-0-08-093288-0.
  15. ^ а б в г McLeod DG (1997). «Переносимость нестероидных антиандрогенов в лечении запущенного рака простаты» . Онколог . 2 (1): 18–27. DOI : 10.1634 / теонколог.2-1-18 . PMID 10388026 . 
  16. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 515. ISBN 9783527607495.
  17. ↑ Лутц Мозер (1 января 2008 г.). Споры в лечении рака простаты . Медицинские и научные издательства Karger. С. 41–42. ISBN 978-3-8055-8524-8. Последние исследования показывают, что [флутамид] также снижает синтез андрогенов надпочечниками и яичниками [58,59]. [...] Никаких изменений в уровнях гормонов не наблюдалось у пациентов, получавших флутамид в течение 6 или 12 месяцев [61,62]. Однако в других исследованиях флутамид снижал циркулирующие концентрации ДГЭАС, а также андростендиона, общего тестостерона и глюкуронида 3а-андростандиола у молодых женщин с СПКЯ [41,59]. Эти эффекты могут быть связаны с ингибированием 17-20 лиазы надпочечников [17,63]. Хотя не было эффекта на ответ гонадотропина на гонадолиберин, базальные уровни ФСГ показали повышение, связанное с небольшим падением ЛГ [64].
  18. ^ Scher, Говард И. (2005). «Гиперпластические и злокачественные заболевания простаты». В книге Денниса Л. Каспера, Энтони С. Фаучи, Дэна Л. Лонго, Юджина Браунвальда, Стивена Л. Хаузера и Дж. Ларри Джеймсона (редакторы), Харрисона Принципы внутренней медицины (16-е издание), стр. 548–548. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл.
  19. ^ Helsen С, Ван ден Брок Т, Voet А, Prekovic S, Ван Poppel Н, Joniau S, Классенс F (август 2014). «Антагонисты рецепторов андрогенов для терапии рака простаты» . Эндокринный рак . 21 (4): Т105-18. DOI : 10.1530 / ERC-13-0545 . PMID 24639562 . 
  20. Перейти ↑ Nakai Y, Tanaka N, Anai S, Miyake M, Tatsumi Y, Fujimoto K (2015). «Рандомизированное контрольное испытание, сравнивающее эффективность монотерапии антиандрогенами: флутамид против бикалутамида». Гормональный рак . 6 (4): 161–7. DOI : 10.1007 / s12672-015-0226-1 . PMID 26024831 . S2CID 10625154 .  
  21. ^ a b c d Джек Х. Мидло; Цирил Й. Годец (29 сентября 2015 г.). Рак простаты: наука и клиническая практика . Elsevier Science. С. 516–521, 534–540. ISBN 978-0-12-800592-7.
  22. ^ Fradet Y (февраль 2004 г.). «Бикалутамид (Касодекс) в лечении рака простаты». Эксперт Rev Anticancer Ther . 4 (1): 37–48. DOI : 10.1586 / 14737140.4.1.37 . PMID 14748655 . S2CID 34153031 .  
  23. Перейти ↑ Thompson IM (2001). «Обострение, связанное с терапией агонистами LHRH» . Преподобный Урол . 3 Дополнение 3: S10–4. PMC 1476081 . PMID 16986003 .  
  24. ^ Scaletscky R, Smith JA (апрель 1993). «Обострение болезни при применении аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Насколько это серьезно?». Drug Saf . 8 (4): 265–70. DOI : 10.2165 / 00002018-199308040-00001 . PMID 8481213 . S2CID 36964191 .  
  25. ^ Ногучи К., Уэмура Х, Харада М, Миура Т, Морияма М, Фукуока Х, Китами К., Хосака М (февраль 2001 г.). «Ингибирование обострения ПСА у пациентов с раком простаты введением флутамида в течение 2 недель до начала лечения агонистом LH-RH с медленным высвобождением». Int. J. Clin. Онкол . 6 (1): 29–33. DOI : 10.1007 / PL00012076 . PMID 11706524 . S2CID 23123697 .  
  26. ↑ Schulze H, Senge T (октябрь 1990 г.). «Влияние различных типов антиандрогенов на выброс тестостерона, вызванный аналогом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона у пациентов с метастатической карциномой простаты». J. Urol . 144 (4): 934–41. DOI : 10.1016 / S0022-5347 (17) 39625-8 . PMID 2144596 . 
  27. Перейти ↑ Tsushima T, Nasu Y, Saika T, Maki Y, Noda M, Suyama B, Yamato T, Kumon H (2001). «Оптимальное время начала приема флутамида для предотвращения обострения заболевания у пациентов с раком простаты, получающих лечение агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона». Урол. Int . 66 (3): 135–9. DOI : 10.1159 / 000056592 . PMID 11316974 . S2CID 38018788 .  
  28. ^ Labrie F, Dupont A, Белэнджер A, Lachance R (октябрь 1987). «Флутамид устраняет риск обострения заболевания у пациентов с раком предстательной железы, получающих лечение агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона». J. Urol . 138 (4): 804–6. DOI : 10.1016 / S0022-5347 (17) 43380-5 . PMID 3309363 . 
  29. ↑ Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, Spaulding JT, Benson R, Dorr FA, Blumenstein BA, Davis MA, Goodman PJ (август 1989). «Контролируемое испытание лейпролида с флутамидом и без него при карциноме простаты». N. Engl. J. Med . 321 (7): 419–24. DOI : 10.1056 / NEJM198908173210702 . PMID 2503724 . 
  30. ↑ Ferrari P, Castagnetti G, Ferrari G, Pollastri CA, Tavoni F, Dotti A (декабрь 1993 г.). «Комбинированное лечение рака простаты М1». Рак . 72 (12 Suppl): 3880–5. DOI : 10.1002 / 1097-0142 (19931215) 72: 12+ <3880 :: АИД-CNCR2820721724> 3.0.CO; 2-4 . PMID 8252509 . 
  31. ^ Вольфганг Хинкельбайн; Курт Миллер; Томас Вигель (7 марта 2013 г.). Prostatakarzinom - urologische und strahlentherapeutische Aspekte: urologische und strahlentherapeutische Aspekte [ Карцинома простаты - урологические и радиотерапевтические аспекты: урологические и радиотерапевтические аспекты ]. Springer-Verlag. С. 99–. ISBN 978-3-642-60064-7.
  32. ^ Б с д е е Сомани N, D Turvy (2014). «Гирсутизм: новое лечение, основанное на доказательствах». Am J Clin Dermatol . 15 (3): 247–66. DOI : 10.1007 / s40257-014-0078-4 . PMID 24889738 . S2CID 45234892 .  
  33. ^ Адам Ostrzenski (2002). Гинекология: интеграция традиционной, дополнительной и естественной альтернативной терапии . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 86–. ISBN 978-0-7817-2761-7.
  34. ^ a b Ульрике Блюм-Пейтави; Дэвид А. Уайтинг; Ральф М. Труэб (26 июня 2008 г.). Рост волос и нарушения . Springer Science & Business Media. С. 181–. ISBN 978-3-540-46911-7.
  35. ^ Б Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 1196, 1208. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  36. ^ a b Müderri̇s, İ. И., & Онер, Г. (2009). Лечение флутамида и бикалутамида при гирсутизме. Turkiye Klinikleri Journal of Endocrinology - Special Topics, 2 (2), 110. http://www.turkiyeklinikleri.com/article/en-hirsutizm-tedavisinde-flutamid-ve-bikalutamid-kullanimi-55753.html
  37. ^ Erem C (2013). «Обновленная информация об идиопатическом гирсутизме: диагностика и лечение». Acta Clinica Belgica . 68 (4): 268–74. DOI : 10,2143 / ACB.3267 . PMID 24455796 . S2CID 39120534 .  
  38. ^ Müderris II, Байрам F, Ozcelik B, Güven M (февраль 2002). «Новое альтернативное лечение гирсутизма: бикалутамид 25 мг / день». Гинекологическая эндокринология . 16 (1): 63–6. DOI : 10,1080 / gye.16.1.63.66 . PMID 11915584 . S2CID 6942048 .  
  39. ^ Б с д е е г Kolvenbag, Geert JCM; Ферр, Баррингтон Дж. А. (2009). «Нестероидные антиандрогены». В В. Крейге Джордане; Баррингтон Дж. А. Ферр (ред.). Гормональная терапия рака груди и простаты . Humana Press. С. 347–368. DOI : 10.1007 / 978-1-59259-152-7_16 . ISBN 978-1-60761-471-5.
  40. ^ а б Дансетт П., Снайдер Р.Р., Монкс Т.Дж., Джоллоу Д.Д., Сайпс И.Г., Грейм Х., Гибсон Г.Г., Delaforge M (6 декабря 2012 г.). Биологические реактивные промежуточные соединения Vi: химические и биологические механизмы восприимчивости к экологическим заболеваниям и их предотвращения . Springer Science & Business Media. С. 37–. ISBN 978-1-4615-0667-6.
  41. ^ a b c Рамон Дж., Денис Л. (5 июня 2007 г.). Рак простаты . Springer Science & Business Media. С. 256–. ISBN 978-3-540-40901-4.
  42. ^ a b c d e Рикардо Аззиз (8 ноября 2007 г.). Нарушения избытка андрогенов у женщин . Springer Science & Business Media. С. 384–. ISBN 978-1-59745-179-6.
  43. ^ а б в г Хусейн-Эль-Ахмед Х (2015). «Лечение вульгарных угрей с помощью гормональной терапии у взрослых женщин». Dermatol Ther . 28 (3): 166–72. DOI : 10.1111 / dth.12231 . PMID 25845307 . S2CID 2628354 .  
  44. ^ а б Беттоли В, Заули С, Вирджили А (2015). «Гормональное лечение все еще возможно сегодня при угревой сыпи?» . Br. J. Dermatol . 172 Дополнение 1: 37–46. DOI : 10.1111 / bjd.13681 . PMID 25627824 . S2CID 35615492 .  
  45. ^ Paradisi R, R Фаббри, Порка Е, Батталия С, Seracchioli R, S Venturoli (2011). «Ретроспективное обсервационное исследование эффектов и переносимости флутамида в большой популяции пациентов с акне и себореей в течение 15-летнего периода». Гинеколь. Эндокринол . 27 (10): 823–9. DOI : 10.3109 / 09513590.2010.526664 . PMID 21117864 . S2CID 20250916 .  
  46. ^ Trivedi М.К., Синкай K, Мураз JE (2017). «Обзор гормональной терапии для лечения вульгарных угрей у взрослых женщин» . Int J Womens Dermatol . 3 (1): 44–52. DOI : 10.1016 / j.ijwd.2017.02.018 . PMC 5419026 . PMID 28492054 .  
  47. ^ a b Уолтер Браун Шелли; Э. Доринда Шелли (2001). Продвинутая дерматологическая терапия II . У. Б. Сондерс. ISBN 978-0-7216-8258-7.
  48. ^ а б Адам Бален; Стивен Фрэнкс; Рой Хомбург; Шон Кехо (октябрь 2010 г.). Текущее лечение синдрома поликистозных яичников . Издательство Кембриджского университета. С. 132–. ISBN 978-1-906985-41-7.
  49. ^ Нгуен HL, Tollefson MM (2017). «Эндокринные расстройства и гормональная терапия при угревой сыпи у подростков». Curr. Мнение. Педиатр . 29 (4): 455–465. DOI : 10,1097 / MOP.0000000000000515 . PMID 28562419 . S2CID 4640778 .  
  50. ^ а б Шмидт TH, Shinkai K (2015). «Доказательный подход к кожной гиперандрогении у женщин». Варенье. Акад. Дерматол . 73 (4): 672–90. DOI : 10.1016 / j.jaad.2015.05.026 . PMID 26138647 . 
  51. ^ Калаф Дж, Лопес Е, Просо А, Альканьис Дж, Форчуни А, Видал О, Callejo Дж, Эскобар-Хименес Ж, Торрес Е, Espinos JJ (сентябрь 2007 г.). «Долгосрочная эффективность и переносимость флутамида в сочетании с пероральными контрацептивами при умеренном и тяжелом гирсутизме: 12-месячное двойное слепое параллельное клиническое испытание» . J. Clin. Эндокринол. Метаб . 92 (9): 3446–52. DOI : 10.1210 / jc.2006-2798 . PMID 17566093 . 
  52. ^ Яса, Дженк; Дурал, Озлем; Басту, Эрджан; Угурлукан, Funda Güngör (2016). «Гирсутизм, угри и выпадение волос: лечение гиперандрогенных кожных проявлений синдрома поликистозных яичников» . Гинекология, акушерство и репродуктивная медицина : 1. doi : 10.21613 / GORM.2016.613 . ISSN 1300-4751 . 
  53. ↑ Kelly Y, Blanco A, Tosti A (сентябрь 2016 г.). «Андрогенетическая алопеция: обновление вариантов лечения». Наркотики . 76 (14): 1349–64. DOI : 10.1007 / s40265-016-0629-5 . PMID 27554257 . S2CID 35875856 .  
  54. ↑ Brough KR, Torgerson RR (март 2017 г.). «Гормональная терапия при облысении по женскому типу» . Int J Womens Dermatol . 3 (1): 53–57. DOI : 10.1016 / j.ijwd.2017.01.001 . PMC 5419033 . PMID 28492055 .  
  55. ^ Ван Zuuren EJ, Z Федорович, Картер B (ноябрь 2012). «Доказательные методы лечения выпадения волос по женскому типу: резюме Кокрановского систематического обзора». Br. J. Dermatol . 167 (5): 995–1010. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2012.11166.x . PMID 23039053 . S2CID 205263486 .  
  56. ^ a b c Леви LL, Emer JJ (2013). «Облысение по женскому типу: современные перспективы» . Int J Женское здоровье . 5 : 541–56. DOI : 10.2147 / IJWH.S49337 . PMC 3769411 . PMID 24039457 .  
  57. ^ Paradisi R, Porcu E, Fabbri R, Seracchioli R, Battaglia C, Venturoli S (2011). «Проспективное когортное исследование эффектов и переносимости флутамида у пациентов с облысением по женскому типу». Энн Фармакотер . 45 (4): 469–75. DOI : 10.1345 / aph.1P600 . PMID 21487083 . S2CID 38456195 .  
  58. ^ Диаманти-Kandarakis E (сентябрь 1999). «Современные аспекты антиандрогенной терапии у женщин» . Текущий фармацевтический дизайн . 5 (9): 707–23. PMID 10495361 . Несколько испытаний продемонстрировали полное избавление от прыщей с помощью флутамида [62,77]. Флутамид, используемый в комбинации с [оральным контрацептивом], в дозе 500 мг / сут, флутамид вызывал резкое снижение (80%) общего количества акне, себореи и выпадения волос всего через 3 месяца терапии [53]. При использовании в качестве монотерапии при СПКЯ худых и страдающих ожирением он значительно улучшает симптомы гиперандрогении, гирсутизма и особенно акне [48]. [...] флутамид 500 мг / день в сочетании с [оральным контрацептивом] вызывал увеличение косметически приемлемой густоты волос у семи женщин, страдающих диффузной андрогенной алопецией [53].
  59. Перейти ↑ Carmina E, Lobo RA (2003). «Лечение гиперандрогенной алопеции у женщин». Fertil. Стерил . 79 (1): 91–5. DOI : 10.1016 / s0015-0282 (02) 04551-X . PMID 12524069 . 
  60. ^ Фишман, Сара L .; Палиу, Мария; Порецкий, Леонид; Хембри, Уайли С. (2019). «Эндокринная помощь трансгендерным взрослым». Современная эндокринология . С. 143–163. DOI : 10.1007 / 978-3-030-05683-4_8 . ISSN 2523-3785 . Нестероидные селективные антагонисты андрогенных рецепторов, разработанные для лечения андроген-чувствительного рака простаты, иногда используются у трансгендерных женщин, которые не достигают желаемых результатов или не переносят альтернативные препараты [52]. Имеются отдельные сообщения об успешных результатах применения флутамида (эулексина), хотя, как сообщается, не так эффективно, как ципротерона ацетат в снижении уровня тестостерона [12]. И флутамид, и бикалутамид (Касодекс) в сочетании с пероральными противозачаточными таблетками показали значительное улучшение гирсутизма у беременных женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) [53, 54, 55, 56, 57]. Использование этих агентов в качестве антиандрогенов у трансгендерных пациентов ограничено опасениями по поводу гепатотоксичности. Однако в малых дозахЭти агенты хорошо переносятся и эффективны при использовании для лечения гирсутизма [57]. [...] Таблица 8.2: Антиандрогены: [...] Блокатор рецепторов андрогенов: [...] Тип: Флутамид. Маршрут: Устный. Дозировка: 250–500 мг / день.
  61. ^ Baudewijntje PC Kreukels; Томас Д. Стинсма; Annelou LC de Vries (1 июля 2013 г.). Гендерная дисфория и нарушения полового развития: прогресс в уходе и знаниях . Springer Science & Business Media. С. 280–. ISBN 978-1-4614-7441-8.
  62. ^ a b c Даль, М; Фельдман, JL; Гольдберг, Дж; Джабери, А (2015). «Эндокринная терапия для трансгендерных взрослых в Британской Колумбии: рекомендации» (PDF) . Прибрежное здоровье Ванкувера . Проверено 15 августа 2018 .
  63. ^ Даль, Маршалл; Фельдман, Джейми Л .; Голдберг, Джошуа М .; Джабери, Афшин (2006). «Физические аспекты трансгендерной эндокринной терапии». Международный журнал трансгендеризма . 9 (3–4): 111–134. DOI : 10.1300 / J485v09n03_06 . ISSN 1553-2739 . S2CID 146232471 . Некоторые клиницисты сообщали о применении флутамида (750 мг перорально 1 раз в день) (Israel & Tarver, 1997; Levy et al., 2003). Сообщалось о гепатотоксичности у мужчин, получавших сопоставимые дозы флутамида для лечения рака простаты (Wysowski, Freiman, Tourtelot, & Horton, 1993), и по этой причине мы не рекомендуем флутамид как часть феминизации MTF.  
  64. ↑ Роберт А. Мейерс (2 марта 2018 г.). Трансляционная медицина: молекулярная фармакология и открытие лекарств . Вайли. С. 46–. ISBN 978-3-527-68719-0.
  65. ^ Thomson Micromedex; Фармакопея США (ноябрь 2002 г.). Справочник по потребительским лекарствам 2003 . Книги потребительских отчетов. ISBN 978-0-89043-971-5.
  66. ^ а б Фарида, Чентли; Файза, Белхимер (2013). «Тяжелая гинекомастия из-за приема антиандрогенов: отчет о болезни и обзор литературы» . Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 17 (4): 730–2. DOI : 10.4103 / 2230-8210.113770 . ISSN 2230-8210 . PMC 3743379 . PMID 23961495 .   
  67. ^ Джей Робертс; Дэвид Л. Снайдер; Эйтан Фридман (14 августа 1996 г.). Справочник по фармакологии старения . CRC Press. стр. 334–. ISBN 978-0-8493-8306-9.
  68. ^ a b c Уильям Б. Пратт (1994). Противораковые препараты . Издательство Оксфордского университета. С. 219–220. ISBN 978-0-19-506739-2.
  69. ^ "Монография продукта Casodex" (PDF) . Проверено 24 сентября 2018 года .
  70. ^ "Монография продукта NU-бикалутамида" (PDF) . Проверено 24 сентября 2018 года .
  71. ^ Блэкледж GR (1996). «Клинический прогресс с новым антиандрогеном Казодекс (бикалутамид)». Евро. Урол . 29 Дополнение 2: 96–104. DOI : 10.1159 / 000473847 . PMID 8717470 . 
  72. ^ Di Lorenzo G, Autorino R, S Perdonà, De Placido S (декабрь 2005). «Лечение гинекомастии у пациентов с раком простаты: систематический обзор». Ланцет Онкол . 6 (12): 972–9. DOI : 10.1016 / S1470-2045 (05) 70464-2 . PMID 16321765 . 
  73. ^ Гиллатт, Дэвид (2006). «Лечение антиандрогенами при местнораспространенном раке простаты: все ли они одинаковы?». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 132 (S1): 17–26. DOI : 10.1007 / s00432-006-0133-5 . ISSN 0171-5216 . PMID 16845534 . S2CID 23888640 . В отличие от CPA, нестероидные антиандрогены, по-видимому, лучше переносятся, чем кастрация, что позволяет пациентам поддерживать сексуальную активность, физические способности и минеральную плотность костей, но эти агенты чаще вызывают гинекомастию и боль в груди (от легкой до умеренной у> 90%). случаев).   
  74. ^ Goldspiel BR Колер DR (1990). «Флутамид: антиандроген для запущенного рака простаты». Энн Фармакотер . 24 (6): 616–623. DOI : 10.1177 / 106002809002400612 . PMID 2193461 . S2CID 26125621 .  [...] Они [у пациентов, получавших флутамид] наблюдали легкую гинекомастию у 30 пациентов (57 процентов), умеренную гинекомастию у 19 (36 процентов) и массивную гинекомастию у 4 пациентов (8 процентов). Жалобы на болезненность сосков и ареол были отмечены у 50/53 пациентов (94 процента) ». Airhart et al. Сообщили, что у 42 процентов пациентов, получавших флутамид в дозе 750 или 1500 мг / сут, гинекомастия развивалась в течение 12 недель после начала лечения. с очевидной прямой корреляцией между введенной дозой флутамида и тяжестью гинекомастии.25 В другом исследовании у двух из пяти оцениваемых пациентов развилась умеренная гинекомастия с легкой болезненностью через четыре и восемь недель после начала приема флутамида 750 мг / сут.У пациентов с предшествующей гинекомастией в результате предыдущей эндокринной терапии эстрогенами не наблюдалось ухудшения их гинекомастии и, возможно, улучшилось симптоматическое состояние. "Keating et al."
  75. ^ a b c Нил Капловиц (16 октября 2002 г.). Заболевание печени, вызванное лекарственными средствами . CRC Press. С. 618–619. ISBN 978-0-203-90912-6.
  76. ^ Тол, Zebron; Мансо, Глория; Салгейро, Эстер; Ревуэльта, Пилар; Идальго, Агустин (2004). «Гепатотоксичность, вызванная антиандрогенами: обзор литературы». Urologia Internationalis . 73 (4): 289–295. DOI : 10.1159 / 000081585 . ISSN 0042-1138 . PMID 15604569 . S2CID 24799765 .   
  77. ^ а б в Брам Дж., Брам М., Сеговия Р., Латорре Р., Сапата Р., Понячик Дж., Бакель Е., Контрерас Л. (2011). «Острый и фульминантный гепатит, вызванный флутамидом: отчет о серии случаев и обзор литературы» . Ann Hepatol . 10 (1): 93–8. DOI : 10.1016 / S1665-2681 (19) 31595-9 . PMID 21301018 . 
  78. ^ Гарсиа Кортес М, Андраде Р.Дж., Лусена М.И., Санчес Мартинес Х., Фернандес М.С., Феррер Т., Мартин-Вивальди Р., Пелаес Г., Суарес Ф., Ромеро-Гомес М., Монтеро Дж. Л., Фрага Э, Камарго Р., Пелисартара. Массачусетс, Гарсия-Руис Э, Розмари-Гомес М (2001). «Флутамид-индуцированная гепатотоксичность: отчет о серии случаев». Rev Esp Enferm Dig . 93 (7): 423–32. PMID 11685939 . 
  79. ^ Wysowski DK, Fourcroy JL (январь 1996). «Гепатотоксичность флутамида». J. Urol . 155 (1): 209–12. DOI : 10.1016 / S0022-5347 (01) 66596-0 . PMID 7490837 . 
  80. ^ Hejmej A, B Bilinska (июнь 2018). «Влияние флутамида на межклеточные соединения в яичках, придатках яичка и простате». Репрод. Toxicol . 81 : 1–16. DOI : 10.1016 / j.reprotox.2018.06.014 . PMID 29958919 . Несмотря на его эффективность, у некоторых пациентов развивается тяжелая гепатотоксичность (холестатический гепатит) в первые 3-4 месяца терапии (зарегистрированная частота от менее 1% до примерно 10%) [60,61] 
  81. ^ Читтури, Шивакумар; Фаррелл, Джеффри С. (2013). «Неблагоприятные эффекты гормонов и антагонистов гормонов на печень». С. 605–619. DOI : 10.1016 / B978-0-12-387817-5.00033-9 . . Частота поражения печени флутамидом колеблется от 0,18% до 5% лиц, подвергшихся [...]
  82. ^ a b Джеффри К. Аронсон (21 февраля 2009 г.). Побочные эффекты Мейлера эндокринных и метаболических препаратов . Эльзевир. С. 153–. ISBN 978-0-08-093292-7.
  83. ^ Cetin M, Demirci D, Unal A, Altinbaş M, Güven M, Unlühizarci K (март 1999). «Частота индуцированной флутамидом гепатотоксичности у пациентов с карциномой простаты». Hum Exp Toxicol . 18 (3): 137–40. DOI : 10.1177 / 096032719901800301 . PMID 10215102 . S2CID 32523042 .  
  84. ^ Джафри, Сайед-Мохаммед Р. (2014). «Гепатотоксичность, вызванная бикалутамидом: редкий побочный эффект» . Американский журнал историй болезни . 15 : 266–270. DOI : 10,12659 / AJCR.890679 . ISSN 1941-5923 . PMC 4068966 . PMID 24967002 .   
  85. ^ https://livertox.nih.gov/Flutamide.htm
  86. ^ Бруни, Винченцина; Перуцци, Елена; Дей, Метелла; Наннини, Сара; Серавалли, Альт; Систи, Джованни; Фамбрини, Массимилиано (2012). «Гепатотоксичность с низкими и сверхнизкими дозами флутамида: надзорное исследование на 203 гиперандрогенных молодых женщинах». Фертильность и бесплодие . 98 (4): 1047–1052. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2012.06.018 . ISSN 0015-0282 . PMID 22795685 .  
  87. ^ Эвантия Диаманти-Kandarakis; Джон Э. Нестлер; Димитриос Панидис; Ренато Паскуали (21 декабря 2009 г.). Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников: патогенез, оценка и лечение . Springer Science & Business Media. С. 75–. ISBN 978-1-59745-310-3.
  88. ^ a b c d Болл, Эми Л .; Камалиан, Лале; Альфиревич, Ана; Лион, Джонатан Дж .; Чедвик, Эми Э. (2016). «Идентификация дополнительных митохондриальных обязательств 2-гидроксифлутамида по сравнению с его исходным соединением, флутамидом в клетках HepG2» . Токсикологические науки . 153 (2): 341–351. DOI : 10.1093 / toxsci / kfw126 . ISSN 1096-6080 . PMC 5036617 . PMID 27413113 .   
  89. ^ a b c Коу, Кевин Дж .; Цзя, Янкай; Хо, Хан Киат; Радемахер, Питер; Bammler, Theo K .; Бейер, Ричард П .; Фарин, Фредерико М .; Вудк, Либби; Plymate, Stephen R .; Фаусто, Нельсон; Нельсон, Сидней Д. (2007). «Сравнение цитотоксичности флутамида нитроароматического лекарственного средства с его циананалогом в клеточной линии гепатоцитов ТАМГ: доказательства ингибирования комплекса I и дисфункции митохондрий с использованием токсикогеномного скрининга» . Химические исследования в токсикологии . 20 (9): 1277–1290. DOI : 10.1021 / tx7001349 . ISSN 0893-228X . PMC 2802183 . PMID 17702527 .   
  90. ^ a b c Marroquin, LD; Hynes, J .; Dykens, JA; Джеймисон, JD; Уилл, Ю. (2007). «Обход эффекта Крэбтри: замена глюкозы в среде галактозы увеличивает восприимчивость клеток HepG2 к митохондриальным токсикантам» . Токсикологические науки . 97 (2): 539–547. DOI : 10.1093 / toxsci / kfm052 . ISSN 1096-6080 . PMID 17361016 .  
  91. ^ a b Кострубский, Сева Е .; Стром, Стивен С .; Эллис, Ева; Нельсон, Сидней Д.; Мутлиб, Абдул Э. (2007). «Транспорт, метаболизм и гепатотоксичность флутамида, лекарственное взаимодействие с ацетаминофеном с участием метаболитов фазы I и фазы II». Химические исследования в токсикологии . 20 (10): 1503–1512. DOI : 10.1021 / tx7001542 . ISSN 0893-228X . PMID 17900172 .  
  92. ^ Boelsterli, Urs; Хо, Хан; Чжоу, Шуфэн; Йео Леоу, Кун (2006). «Биоактивация и гепатотоксичность нитроароматических препаратов». Текущий метаболизм лекарств . 7 (7): 715–727. DOI : 10.2174 / 138920006778520606 . ISSN 1389-2002 . PMID 17073576 .  
  93. ^ Хан AM, Singh NT, Bilgrami S (1997). «Флутамид индуцировал метгемоглобинемию». J. Urol . 157 (4): 1363. DOI : 10.1016 / s0022-5347 (01) 64982-6 . PMID 9120948 . 
  94. ^ Шварц, Камилла Линдгрен; Кристиансен, Софи; Вингаард, Энн Мари; Аксельстад, Марта; Хасс, Улла; Свинген, Терье (2018). «Аногенитальная дистанция как токсикологический или клинический маркер действия андрогенов плода и риска репродуктивных нарушений» . Архив токсикологии . 93 (2): 253–272. DOI : 10.1007 / s00204-018-2350-5 . ISSN 0340-5761 . PMID 30430187 .  
  95. ^ Кита, Диого Х .; Meyer, Katlyn B .; Вентурелли, Аманда С.; Адамс, Рафаэлла; Мачадо Дарья Л.Б .; Morais, Rosana N .; Swan, Shanna H .; Геннингс, Крис; Мартино-Андраде, Андерсон Дж. (2016). «Манипуляция пре- и постнатальной средой андрогенов и аногенитальной дистанцией у крыс» . Токсикология . 368–369: 152–161. DOI : 10.1016 / j.tox.2016.08.021 . ISSN 0300-483X . PMID 27639664 .  
  96. ^ a b c d Ayub M, Levell MJ (август 1989 г.). «Влияние кетоконазол-родственных имидазольных препаратов и антиандрогенов на связывание [3H] R 1881 с рецептором андрогенов простаты и связывание [3H] 5-альфа-дигидротестостерона и [3H] кортизола с белками плазмы». J. Steroid Biochem . 33 (2): 251–5. DOI : 10.1016 / 0022-4731 (89) 90301-4 . PMID 2788775 . 
  97. ^ Уильям Фигг; Синди Х. Чау; Эрик Дж. Смолл (14 сентября 2010 г.). Медикаментозное лечение рака простаты . Springer Science & Business Media. С. 71–. ISBN 978-1-60327-829-4.
  98. ^ DICP: Анналы фармакотерапии . Книжная компания Харви Уитни. 1990. стр. 617. Кроме того, 2-гидроксифлутамид имеет приблизительно в 25 раз большее сродство к рецепторам андрогенов, чем флутамид.
  99. ^ Masiello, D .; Cheng, S .; Бублей, ГДж; Лу, ML; Балк, СП (2002). «Бикалутамид действует как антагонист рецептора андрогенов путем сборки транскрипционно неактивного рецептора» . Журнал биологической химии . 277 (29): 26321–26326. DOI : 10.1074 / jbc.M203310200 . ISSN 0021-9258 . PMID 12015321 .  
  100. ^ a b Дуглас Т. Каррелл; К. Мэтью Петерсон (23 марта 2010 г.). Репродуктивная эндокринология и бесплодие: интеграция современной клинической и лабораторной практики . Springer Science & Business Media. С. 163–. ISBN 978-1-4419-1436-1.
  101. ^ Диаманти-Kandarakis E, G Tolis, Дулеба AJ (1995). «Андрогены и терапевтические аспекты антиандрогенов у женщин». J. Soc. Гинеколь. Расследование . 2 (4): 577–92. DOI : 10.1177 / 107155769500200401 . PMID 9420861 . S2CID 32242838 .  
  102. ^ а б Дж. Ларри Джеймсон; Лесли Дж. Де Гроот (18 мая 2010 г.). Эндокринология: взрослая и детская . Elsevier Health Sciences. С. 2401–. ISBN 978-1-4557-1126-0.
  103. ^ Гормоны - Противоопухолевые препараты: достижения в исследованиях и применении: издание 2011 г.: ScholarlyPaper . Научные издания. 9 января 2012. С. 9–. ISBN 978-1-4649-4785-8.
  104. ^ Ямасаки К, М Саваков, Нод S, Т Muroi, Такакур S, Mitoma Н, Сакамото S, Накай М, Yakabe Y (2004). «Сравнение анализа Хершбергера и анализа связывания рецепторов андрогенов двенадцати химических веществ». Токсикология . 195 (2–3): 177–86. DOI : 10.1016 / j.tox.2003.09.012 . PMID 14751673 . 
  105. ^ FEAU, C. (2009). Новые маломолекулярные антагонисты взаимодействия рецептора андрогенов и ко-регуляторов транскрипции. Детская исследовательская больница Святого Джуда, Мемфис, Теннесси. http://www.dtic.mil/docs/citations/ADA499611
  106. ^ Б с д е е г Furr, ВпМ (1997). «Относительные силы флутамида и« Касодекса » ». Эндокринный рак . 4 (2): 197–202. DOI : 10,1677 / erc.0.0040197 . ISSN 1351-0088 . 
  107. ^ Нарайян Р, Трахтенберг Дж, Lepor Н, Debruyne FM, Тевари А, камень N, S Дас, Jimenez-Cruz ДФ, Ширер R, Klimberg я, Schellhammer ПФ, Костелло AJ (апрель 1996 г.). «Дозозависимое исследование влияния флутамида на доброкачественную гиперплазию простаты: результаты многоцентрового исследования» (PDF) . Урология . 47 (4): 497–504. DOI : 10.1016 / S0090-4295 (99) 80484-1 . ЛВП : 2066/23543 . PMID 8638357 .  
  108. ^ Akaza Н, Исак S, Усы М, Kanetake Н, Котак Т, Койсо К, Асо Y (ноябрь 1996 года). «Рекомендуемая доза флутамида с терапией агонистом LH-RH у пациентов с распространенным раком простаты» . Int. J. Urol . 3 (6): 468–71. DOI : 10.1111 / j.1442-2042.1996.tb00578.x . PMID 9170575 . S2CID 11365242 .  
  109. Перейти ↑ Shain SA, Huot RI (октябрь 1988 г.). «Антиандрогенные эффекты в моделях андрогенного рака». J. Steroid Biochem . 31 (4B): 711–8. DOI : 10.1016 / 0022-4731 (88) 90022-2 . PMID 3059063 . 
  110. ^ Furr BJ, Valcaccia В, Карри В, Вудбёрн JR, Chesterson G, Н Такер (июнь 1987). «ICI 176,334: новый нестероидный периферически селективный антиандроген». J. Endocrinol . 113 (3): R7–9. DOI : 10.1677 / joe.0.113R007 . PMID 3625091 . 
  111. ^ Teutsch G, Goubet F, Battmann T, Bonfils A, Bouchoux F, Cerede E, Gofflo D, Gaillard-Kelly M, Philibert D (январь 1994). «Нестероидные антиандрогены: синтез и биологический профиль высокоаффинных лигандов для рецептора андрогенов». J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 48 (1): 111–9. DOI : 10.1016 / 0960-0760 (94) 90257-7 . PMID 8136296 . 
  112. ^ Winneker RC, Вагнер М., Batzold FH (декабрь 1989). «Исследования механизма действия Win 49596: антагонист стероидных рецепторов андрогенов». J. Steroid Biochem . 33 (6): 1133–8. DOI : 10.1016 / 0022-4731 (89) 90420-2 . PMID 2615358 . 
  113. ^ а б Ло, S; Martel, C; LeBlanc, G; Candas, B; Сингх, С.М.; Лабри, C; Simard, J; Белэнджер, А; Лабри, Ф (1996). «Относительные силы флутамида и касодекса: доклинические исследования». Эндокринный рак . 3 (3): 229–241. DOI : 10,1677 / erc.0.0030229 . ISSN 1351-0088 . 
  114. ^ Kemppainen JA, Wilson EM (июль 1996). «Агонистическая и антагонистическая активность гидроксифлутамида и Касодекса связана со стабилизацией рецепторов андрогенов». Урология . 48 (1): 157–63. DOI : 10.1016 / S0090-4295 (96) 00117-3 . PMID 8693644 . 
  115. ^ Ayub, M .; Левелл, MJ (1987). «Ингибирование активности семенников крысы 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы антиандрогенами (флутамид, гидроксифлутамид, ru23908, ципротерона ацетат) in vitro». Журнал стероидной биохимии . 28 (1): 43–47. DOI : 10.1016 / 0022-4731 (87) 90122-1 . ISSN 0022-4731 . PMID 2956461 .  
  116. ^ Ayub, M .; Левелл, MJ (1990). «ПОДАВЛЕНИЕ ПЛАЗМЫ АНДРОГЕНОВ АНТИАНДРОГЕННЫМ ФЛУТАМИДОМ У БОЛЬНЫХ ПРОСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ, ЛЕЧЕННЫХ ZOLADEX, АНАЛОГ ГНРГ». Клиническая эндокринология . 32 (3): 329–340. DOI : 10.1111 / j.1365-2265.1990.tb00874.x . ISSN 0300-0664 . PMID 2140542 . S2CID 22823754 .   
  117. ^ a b Гао X, Се С, Ван И, Ло И, Ягай Т., Сунь Д., Цинь Икс, Краус К.В., Гонсалес Ф.Дж. (ноябрь 2016 г.). «Антиандроген флутамид представляет собой новый лиганд рецептора арилуглеводорода, который нарушает гомеостаз желчных кислот у мышей за счет индукции Abcc4» . Biochem. Pharmacol . 119 : 93–104. DOI : 10.1016 / j.bcp.2016.08.021 . PMC 5061623 . PMID 27569425 .  
  118. ^ Koch DC, Jang HS, O'Donnell EF, Пундж S, Kopparapu PR, Биссон WH, Kerkvliet Н.И., Kolluri SK (2015). «Антиандрогенный флутамид подавляет пролиферацию клеток гепатоцеллюлярной карциномы посредством индукции, опосредованной рецептором арилуглеводородов, трансформирующего фактора роста-β1» . Онкоген . 34 (50): 6092–104. DOI : 10.1038 / onc.2015.55 . PMID 25867062 . 
  119. ^ Винсент ДеВита; Теодор С. Лоуренс; Стивен А. Розенберг (29 сентября 2015 г.). Лимфомы и лейкозы: рак: принципы и практика онкологии . Wolters Kluwer Health. С. 1029–. ISBN 978-1-4963-3828-0.
  120. ^ а б в http://www.bccancer.bc.ca/drug-database-site/Drug%20Index/Flutamide_monograph_1April2014.pdf
  121. ^ Аналитические профили лекарственных веществ и вспомогательных веществ . Академическая пресса. 19 марта 2001. С. 155–. ISBN 978-0-08-086122-7.
  122. ↑ W. Renée Acosta (1 октября 2009 г.). Основы фармакологии для техников фармации LWW . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С.  300 -. ISBN 978-0-7817-6624-1.
  123. ^ Алан Дж. Вейн; Луи Р. Кавусси; Эндрю С. Новик; Алан В. Партин; Крейг А. Петерс (25 августа 2011 г.). Campbell-Walsh Urology: Expert Consult Premium Edition: Enhanced Online Features and Print, 4-Volume Set . Elsevier Health Sciences. С. 2939–. ISBN 978-1-4160-6911-9.
  124. ^ Стабил, RG; Дикс, AP (2003). «Микромасштабный синтез и спектроскопический анализ флутамида, антиандрогенного препарата рака простаты». Журнал химического образования . 80 (12): 1439. Bibcode : 2003JChEd..80.1439S . DOI : 10.1021 / ed080p1439 .
  125. ^ Бейкер, JW; Бахман, ГЛ; Шумахер, И .; Роман, ДП; Тарп, AL (1967). «Синтез и бактериостатическая активность некоторых нитротрифторметиланилидов». Журнал медицинской химии . 10 (1): 93–5. DOI : 10.1021 / jm00313a020 . PMID 6031711 . 
  126. ^ Bandgar, BP; Савант, СС (2006). «Новый и зеленый синтез флутамида на граммовой шкале». Синтетические коммуникации . 36 (7): 859–864. DOI : 10.1080 / 00397910500464848 . S2CID 98825198 . 
  127. ^ Х. Джон Смит; Хьюел Уильямс (10 октября 2005 г.). Смит и Уильямс «Введение в принципы разработки и действия лекарств», четвертое издание . CRC Press. С. 489–. ISBN 978-0-203-30415-0.
  128. ^ a b Бейкер JW, Бахман Г.Л., Шумахер I, Роман Д.П., Тарп А.Л. (1967). «Синтез и бактериостатическая активность некоторых нитротрифторметиланилидов». J. Med. Chem . 10 (1): 93–5. DOI : 10.1021 / jm00313a020 . PMID 6031711 . 
  129. ↑ Барри Бетчер (12 мая 2014 г.). Иммунологические Влияние на человека фертильности: Труды семинара по рождаемости в области репродукции человека, Университет Ньюкасла, Австралия, 11-13 июля 1977 года . Elsevier Science. С. 167–. ISBN 978-1-4832-6895-8.
  130. ^ Ирландские отчеты: содержащие отчеты о случаях, рассмотренных и решенных в Апелляционном суде, Высоком суде справедливости, Суде по делам о банкротстве в Ирландии и Ирландской земельной комиссии . Объединенный юридический совет по отчетности Ирландии. 1990. стр. 501.
  131. ↑ William Andrew Publishing (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание . Эльзевир. стр. 1695–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  132. ^ Ирландские отчеты: содержащие отчеты о случаях, рассмотренных и решенных в Апелляционном суде, Высоком суде справедливости, Суде по делам о банкротстве в Ирландии и Ирландской земельной комиссии . Объединенный юридический совет по отчетности Ирландии. 1990. С. 501–502.
  133. ^ Вера Regitz-Zagrosek (2 октября 2012). Пол и гендерные различия в фармакологии . Springer Science & Business Media. С. 575–. ISBN 978-3-642-30725-6.
  134. ^ a b Sciarra F, Toscano V, Concolino G, Di Silverio F (ноябрь 1990 г.). «Антиандрогены: клиническое применение». J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 37 (3): 349–62. DOI : 10.1016 / 0960-0760 (90) 90484-3 . PMID 2147859 . S2CID 20274398 .  
  135. ^ Мотта Т, G Maggi, Perra М, Azzolari Е, Casazza С, Д Альбертон А (1991). «Флутамид в лечении гирсутизма». Int J Gynaecol Obstet . 36 (2): 155–7. DOI : 10.1016 / 0020-7292 (91) 90772-W . PMID 1683319 . S2CID 37481872 .  
  136. Перейти ↑ Motta T, Maggi G, D'Alberton A (1994). «Флутамид и гирсутизм». J. Endocrinol. Инвестируйте . 17 (8): 673. DOI : 10.1007 / BF03349685 . PMID 7868809 . S2CID 2237184 .  
  137. ^ Жан-Пьер Беге; Даниэле Бонне-Делпон (2 июня 2008 г.). Биоорганическая и лекарственная химия фтора . Джон Вили и сыновья. стр. 327–. ISBN 978-0-470-28187-1.
  138. ^ а б в г https://www.drugs.com/international/flutamide.html
  139. ^ Возианов А.Ф., Резников А.Г., Варга С.В. (1995). «Эндокринные изменения, лежащие в основе клинических эффектов лечения рака простаты низкими дозами эстроген-антиандрогенов». Эндокринные регуляции . 29 (1): 25–28. ISSN 0013-7200 . 
  140. ^ Возианов О.Ф., Риезников О.Н., Клименко И.О., Варга С.В., Сыницын П.В., Чайковская Л.В., Возианов С.О., Аристова Т.И. (1996). «Koreliatsiia hormonal'nykh та klinichnykh efektiv у khvorykh на Rak peredmikhurovoï zalozy монтировку likuvanni niftolidom у poiednanni г malymy dozamy synestrolu» [Соотношение гормональных и клинических эффектов у пациентов с раком предстательной железы , проходящих лечение niftolid в комбинации с низкими дозами synestrol]. Лик. Справа (на украинском языке) (1–2): 107–10. ISSN 1019-5297 . PMID 9005063 .  
  141. ^ Возианов А.Ф., Резников А.Г., Клименко И.А., Чайковская Л.В. (январь 1998). «Преимущества лечения рака простаты низкими дозами эстрогенов и антиандрогенов». Наунин-Шмидебергс Архив фармакологии [Архив фармакологии Наунин-Шмидебергс] . 358 (1): R532. ISSN 0028-1298 . 
  142. ↑ Резников А.Г., Чайковская Л.В. (январь 1998 г.). «Механизмы потенцирования эффекта низких доз эстрогенов на индуцированное флутамидом подавление нормальной и раковой простаты». Наунин-Шмидебергс Архив фармакологии [Архив фармакологии Наунин-Шмидебергс] . 358 (1): R545. ISSN 0028-1298 . 
  143. ↑ Резников, А.Г., Чайковская, Л.В., Полякова, Л.И., Сачинская, О.В., Бахмач, Е.В. (сентябрь 1999 г.). «Влияние комбинированного лечения нифтолидом и низкими дозами противоопухолевого препарата эстрогена, хлортрианизена, на простату крыс» . Экспериментальная онкология . 21 (3–4): 269–273. ISSN 0204-3564 . 
  144. ^ Oesterling JE (1994). «Эндокринная терапия симптоматической доброкачественной гиперплазии простаты». Урология . 43 (2 Suppl): 7–16. DOI : 10.1016 / 0090-4295 (94) 90212-7 . PMID 7509536 . 
  145. Перейти ↑ Stone NN (1989). «Флутамид в лечении доброкачественной гипертрофии простаты». Урология . 34 (4 Suppl): 64–8, обсуждение 87–96. DOI : 10.1016 / 0090-4295 (89) 90236-7 . PMID 2477936 . 
  146. ^ а б Ли М., Шарифи Р. (1997). «Доброкачественная гиперплазия простаты: рекомендации по диагностике и лечению». Энн Фармакотер . 31 (4): 481–6. DOI : 10.1177 / 106002809703100415 . PMID 9101011 . S2CID 20498549 .  
  147. ^ a b Howell A, Dodwell DJ, Anderson H (март 1990 г.). «Новые эндокринные подходы к раку груди». Клиника Байера. Эндокринол. Метаб . 4 (1): 67–84. DOI : 10.1016 / S0950-351X (05) 80316-7 . PMID 1975 167 . 
  148. ^ a b Рахим Б., О'Реган Р. (февраль 2017 г.). «Передача сигналов AR при раке груди» . Раки (Базель) . 9 (3): 21. doi : 10.3390 / Cancers9030021 . PMC 5366816 . PMID 28245550 .  
  149. ↑ Zhao TP, He GF (февраль 1988 г.). «Фаза II клинических испытаний флутамида в лечении запущенного рака груди». Тумори . 74 (1): 53–6. DOI : 10.1177 / 030089168807400109 . PMID 3354065 . S2CID 12506218 .  
  150. ↑ Perrault DJ, Logan DM, Stewart DJ, Bramwell VH, Paterson AH, Eisenhauer EA (сентябрь 1988 г.). «Фаза II исследования флутамида у пациентов с метастатическим раком груди. Исследование группы клинических испытаний Национального института рака Канады». Инвестируйте в новые лекарства . 6 (3): 207–10. DOI : 10.1007 / BF00175399 . PMID 3192386 . S2CID 46483946 .  
  151. ^ Wu Y, Vadgama СП (апрель 2017). «Рецептор андрогенов как потенциальная мишень для лечения рака груди» . Int J Cancer Res Mol Mech . 3 (1). DOI : 10.16966 / 2381-3318.129 . PMC 5412726 . PMID 28474005 .  
  152. ^ Naess Сабина; Хиршберг, Анжелика Линден (2011). «Половые гормоны и аппетит у женщин: фокус на нервной булимии». С. 1759–1767. DOI : 10.1007 / 978-0-387-92271-3_114 .
  153. ^ МакЭлра SL, Guerdjikova А.И., Mori N, O'Melia AM (2012). «Современные варианты фармакотерапии нервной булимии и компульсивного переедания». Эксперт Opin Pharmacother . 13 (14): 2015–26. DOI : 10.1517 / 14656566.2012.721781 . PMID 22946772 . S2CID 1747393 .  
  154. Перейти ↑ Bergman L, Eriksson E (1996). «Заметное уменьшение симптомов у двух женщин с нервной булимией, получавших флутамид, антагонист рецепторов тестостерона». Acta Psychiatr Scand . 94 (2): 137–9. DOI : 10.1111 / j.1600-0447.1996.tb09838.x . PMID 8883576 . S2CID 20033667 .  
  155. ^ Sundblad С, Landen М, Эриксон Т, Бергман л, Эриксон Е (2005). «Эффекты антагониста андрогенов флутамида и циталопрама, ингибитора обратного захвата серотонина, при нервной булимии: пилотное исследование с контролем плацебо». J Clin Psychopharmacol . 25 (1): 85–8. DOI : 10.1097 / 01.jcp.0000150222.31007.a9 . PMID 15643104 . S2CID 45297334 .  
  156. ^ a b c Nomani H, Mohammadpour A, Moallem S, YazdanAbad M, Barreto G, Sahebkar A (декабрь 2019 г.). «Антиандрогенные препараты в лечении обсессивно-компульсивного расстройства: систематический обзор». Curr. Med. Chem . 26 . DOI : 10.2174 / 0929867326666191209142209 . PMID 31814547 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Sogani PC, Whitmore WF (1988). «Флутамид и другие антиандрогены в лечении прогрессирующей карциномы простаты». Лечение рака. Res . Лечение рака и исследования. 39 : 131–45. DOI : 10.1007 / 978-1-4613-1731-9_9 . ISBN 978-1-4612-8974-6. PMID  2908604 .
  • Брогден Р.Н., Клиссолд С.П. (1989). «Флутамид. Предварительный обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтической эффективности при распространенном раке простаты». Наркотики . 38 (2): 185–203. DOI : 10.2165 / 00003495-198938020-00003 . PMID  2670515 .
  • Нери Р. (1989). «Фармакология и фармакокинетика флутамида». Урология . 34 (4 Suppl): 19–21, обсуждение 46–56. DOI : 10.1016 / 0090-4295 (89) 90230-6 . PMID  2477934 .
  • Ньюлинг Д.В. (1989). «Использование флутамида в качестве монотерапии при лечении запущенного рака простаты». Прог. Clin. Биол. Res . 303 : 117–21. PMID  2674980 .
  • Лабри Ф, Дюпон А., Кьюзан Л., Манес Дж., Бержерон Н., Лакурсьер И., Пино С., Беланже А., Монфетт Дж., Эмонд Дж. (1989). «Комбинированная терапия с кастрацией и флутамидом: современный метод лечения рака простаты». J. Steroid Biochem . 33 (4B): 817–21. DOI : 10.1016 / 0022-4731 (89) 90499-8 . PMID  2689788 .
  • Голдшпиль BR, Колер DR (1990). «Флутамид: антиандроген при запущенном раке простаты». DICP . 24 (6): 616–23. DOI : 10.1177 / 106002809002400612 . PMID  2193461 . S2CID  26125621 .
  • Брогден Р.Н., Крисп П. (1991). «Флутамид. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтическое использование при распространенном раке простаты». Наркотики старения . 1 (2): 104–15. DOI : 10.2165 / 00002512-199101020-00003 . PMID  1794008 .
  • Лабри Ф (1993). «Механизм действия и чистые антиандрогенные свойства флутамида». Рак . 72 (12 Suppl): 3816–27. DOI : 10.1002 / 1097-0142 (19931215) 72: 12+ <3816 :: помощь-cncr2820721711> 3.0.co; 2-3 . PMID  8252497 .
  • Иверсен П., Мелезинек И., Шмидт А. (2001). «Нестероидные антиандрогены: терапевтический вариант для пациентов с запущенным раком простаты, которые хотят сохранить сексуальный интерес и функцию» . BJU Int . 87 (1): 47–56. DOI : 10.1046 / j.1464-410x.2001.00988.x . PMID  11121992 . S2CID  28215804 .
  • Ибаньес Л., де Зегер Ф. (2006). «Терапия низкими дозами флутамид-метформина при гиперинсулинемической гиперандрогении у подростков и женщин без ожирения» . Гм. Репрод. Обновить . 12 (3): 243–52. DOI : 10.1093 / humupd / dmi054 . PMID  16407452 .
  • Брам Дж., Брам М., Сеговия Р., Латорре Р., Сапата Р., Понячик Дж., Бакель Е., Контрерас Л. (2011). «Острый и фульминантный гепатит, вызванный флутамидом: отчет о серии случаев и обзор литературы» . Ann Hepatol . 10 (1): 93–8. DOI : 10.1016 / S1665-2681 (19) 31595-9 . PMID  21301018 .
  • Джорджетти Р., Ди Муцио М., Джорджетти А., Джиролами Д., Борджиа Л., Тальабраччи А. (2017). «Флутамид-индуцированная гепатотоксичность: этические и научные вопросы». Eur Rev Med Pharmacol Sci . 21 (1 приложение): 69–77. PMID  28379593 .