Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Синдром ломкой Х-хромосомы
Другие названияСиндром Мартина – Белла, [1]
синдром Эскаланте.
Fragx-2.jpg
Мальчик с оттопыренными ушами, характерными для синдрома ломкой Х-хромосомы
СпециальностьМедицинская генетика , педиатрия , психиатрия
СимптомыУмственная отсталость , длинное и узкое лицо, большие уши, гибкие пальцы, большие яички [1]
ОсложненияОсобенности аутизма , судороги [1]
Обычное началоЗаметен к 2 годам [1]
ПродолжительностьНа всю жизнь [2]
ПричиныГенетический ( Х-сцепленный доминантный ) [1]
Диагностический методГенетическое тестирование [2]
УходПоддерживающая терапия , ранние вмешательства [2]
Частота1 из 4 000 (мужчины), 1 из 8 000 (женщины) [1]

Синдром ломкой Х-хромосомы ( FXS ) - это генетическое заболевание, характеризующееся умственной отсталостью от легкой до умеренной степени . [1] Средний IQ у мужчин ниже 55, в то время как около двух третей затронутых женщин являются умственно отсталыми. [3] [4] Физические особенности могут включать длинное и узкое лицо, большие уши, гибкие пальцы и большие яички . [1] Около трети пострадавших имеют такие признаки аутизма , как проблемы с социальным взаимодействием и задержка речи. [1] Гиперактивность является обычным явлением, судороги случаются примерно у 10%. [1]Мужчины обычно страдают больше, чем женщины. [1]

Это заболевание и обнаружение синдрома ломкой Х-хромосомы имеют доминантное наследование, сцепленное с Х-хромосомой . [1] Это обычно вызвано увеличением числа повторов триплета CGG в гене FMR1 (ломкая X умственная отсталость 1) на X-хромосоме . [1] Это приводит к молчанию ( метилированию ) этой части гена и дефициту результирующего белка (FMRP), который необходим для нормального развития связей между нейронами . [1] Диагностика требует генетического тестирования, чтобы определить количество повторов CGG вГен FMR1 . [5] Обычно бывает от 5 до 40 повторов; синдром ломкой Х- хромосомы встречается более чем при 200 повторениях [1] . Говорят , что премутация присутствует, когда ген имеет от 40 до 200 повторов; женщины с премутацией имеют повышенный риск рождения больного ребенка. [1] Тестирование на носителей премутации может позволить провести генетическое консультирование . [5]

Лекарства нет. [2] Рекомендуется вмешательство на раннем этапе, так как оно дает наибольшие возможности для развития всего спектра навыков. [6] Эти вмешательства могут включать специальное обучение , логопедию , физиотерапию или поведенческую терапию . [2] [7] Лекарства могут использоваться для лечения связанных припадков , проблем с настроением, агрессивного поведения или СДВГ . [8] Синдром ломкой Х-хромосомы встречается у 1,4 на 10 000 мужчин и у 0,9 на 10 000 женщин. [9]

Признаки и симптомы [ править ]

Характерными чертами синдрома являются удлиненное лицо и большие или выступающие уши.

Большинство маленьких детей не проявляют никаких физических признаков FXS. [10] Физические особенности FXS начинают развиваться только в период полового созревания. [10] Помимо умственной отсталости, характерными чертами синдрома могут быть удлиненное лицо, большие или выступающие уши , плоскостопие, большие яички ( макроорхизм ) и низкий мышечный тонус . [11] [12] Рецидивирующий средний отит (инфекция среднего уха) и синусит часто встречаются в раннем детстве. Речь может быть беспорядочной или нервной. Поведенческие характеристики могут включать стереотипные движения.(например, хлопанье руками) и атипичное социальное развитие, особенно застенчивость, ограниченный зрительный контакт, проблемы с памятью и трудности с кодированием лица. Некоторые люди с синдромом ломкой Х-хромосомы также соответствуют диагностическим критериям аутизма .

Самцы с полной мутацией демонстрируют практически полную пенетрантность и поэтому почти всегда проявляют симптомы FXS, в то время как самки с полной мутацией обычно демонстрируют пенетрантность около 50% в результате наличия второй, нормальной Х-хромосомы. [13] У женщин с FXS могут быть симптомы от легких до тяжелых, хотя, как правило, они страдают меньше, чем мужчины.

Физический фенотип [ править ]

  • Большие, торчащие уши (оба)
  • Вытянутое лицо ( вертикальный перегиб верхней челюсти )
  • Высокое арочное небо (связанное с вышеперечисленным)
  • Гиперрастяжимые суставы пальцев
  • Сверхрастяжимые большие пальцы рук («двусоставные»)
  • Плоскостопие
  • Мягкая кожа [ нечеткая ]
  • Постпубертатный макроорхизм (большие яички у мужчин после полового созревания) [14]
  • Гипотония (низкий мышечный тонус) [15]

Интеллектуальное развитие [ править ]

Лица с FXS могут проявлять себя где угодно в диапазоне от неспособности к обучению в контексте нормального коэффициента интеллекта (IQ) до тяжелой умственной отсталости со средним IQ 40 у мужчин, которые имеют полное молчание гена FMR1 . [12] Женщины, которые, как правило, менее подвержены влиянию, обычно имеют IQ, который является нормальным или граничит с трудностями в обучении. Основные трудности у людей с FXS связаны с рабочей и кратковременной памятью, исполнительной функцией , зрительной памятью, зрительно-пространственными отношениями и математикой, при этом вербальные способности остаются относительно неизменными. [12] [16]

Данные об интеллектуальном развитии в FXS ограничены. Однако есть некоторые свидетельства того, что стандартизованный IQ в большинстве случаев со временем снижается, по-видимому, в результате замедленного интеллектуального развития. Продольное исследование пар братьев и сестер, у которых один ребенок был затронут, а другой, не обнаружило, что у затронутых детей скорость интеллектуального обучения была на 55% ниже, чем у здоровых детей. [16]

Люди с FXS часто демонстрировали языковые и коммуникативные проблемы. [17] Это может быть связано с функцией мышц рта и дефицитом лобных долей. [17]

Аутизм [ править ]

Синдром ломкой Х-хромосомы сочетается с аутизмом во многих случаях и в этих случаях является предполагаемой генетической причиной аутизма. [11] [18] Это открытие привело к тому, что скрининг на мутацию FMR1 считается обязательным у детей с диагнозом аутизм. [11] Среди пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы распространенность сопутствующего расстройства аутистического спектра (РАС) оценивается в пределах от 15 до 60%, с вариациями из-за различий в диагностических методах и высокой частоты аутистических особенностей у лиц с нестабильностью. X-синдром не соответствует критериям DSM для РАС. [18]

Хотя люди с FXS испытывают трудности в установлении дружеских отношений, для людей с FXS и ASD характерно также трудности во взаимном общении со своими сверстниками. Поведение отстранения от общества, включая избегание и безразличие, по-видимому, являются лучшими предикторами РАС при FXS, причем избегание, по-видимому, больше коррелирует с социальной тревожностью, в то время как безразличие сильнее коррелирует с тяжелым РАС. [18] Когда присутствуют и аутизм, и FXS, наблюдается больший языковой дефицит и более низкий IQ по сравнению с детьми, у которых только FXS. [19]

Генетические мышиные модели FXS также показали аутистическое поведение. [20] [21] [22] [23] [24]

Социальное взаимодействие [ править ]

FXS характеризуется социальной тревожностью , включая плохой зрительный контакт, отвращение взгляда, длительное время для начала социального взаимодействия и проблемы, связанные с формированием отношений со сверстниками. [25] Социальная тревожность - одна из наиболее распространенных черт, связанных с FXS: до 75% мужчин в одной серии характеризовались как чрезмерная застенчивость, а у 50% - панические атаки. [18] Социальная тревожность у людей с FXS связана с проблемами кодирования лица, способностью распознавать лицо, которое человек видел раньше. [26]

Похоже, что люди с FXS заинтересованы в социальном взаимодействии и проявляют большее сочувствие, чем группы с другими причинами умственной отсталости, но проявляют тревогу и замкнутость, когда помещаются в незнакомые ситуации с незнакомыми людьми. [18] [25] Это может варьироваться от легкой социальной изоляции, которая преимущественно связана с застенчивостью, до серьезной социальной изоляции, которая может быть связана с сопутствующим расстройством аутистического спектра. [18]

Женщины с FXS часто проявляют застенчивость, социальную тревогу и социальное избегание или отстраненность. [12] Кроме того, было обнаружено, что премутация у женщин связана с социальной тревожностью.

У людей с FXS наблюдается снижение активации в префронтальных областях мозга.

Психическое здоровье [ править ]

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) обнаруживается у большинства мужчин с FXS и у 30% женщин, что делает его наиболее частым психиатрическим диагнозом у пациентов с FXS. [11] [25] Дети с хрупкой X-хромосомой имеют очень короткую продолжительность концентрации внимания, гиперактивны и проявляют гиперчувствительность к зрительным, слуховым, тактильным и обонятельным раздражителям. Этим детям трудно находиться в больших скоплениях людей из-за громкого шума, и это может привести к истерике из-за чрезмерного возбуждения . Гиперактивность и деструктивное поведение достигают пика в дошкольном возрасте, а затем постепенно снижаются с возрастом, хотя симптомы невнимательности обычно сохраняются на протяжении всей жизни. [25]

Помимо характерных черт социальной фобии, с FXS очень часто связан ряд других тревожных симптомов, которые обычно охватывают ряд психиатрических диагнозов, но не соответствуют ни одному из критериев в полной мере. [25] Дети с FXS избегают легкого прикосновения и могут находить текстуры материалов раздражающими. Переход из одного места в другое может быть затруднительным для детей с FXS. В некоторых случаях для снижения чувствительности ребенка можно использовать поведенческую терапию. [15] Такое поведение, как хлопанье руками и кусание, а также агрессия могут быть выражением беспокойства.

Персеверация - это общая коммуникативная и поведенческая характеристика FXS. Дети с FXS могут повторять определенную обычную деятельность снова и снова. В речи тенденция состоит не только в том, чтобы повторять одну и ту же фразу, но и постоянно говорить об одном и том же. Часто наблюдается беспорядочная речь и разговор с самим собой. Разговор с самим собой включает разговор с самим собой, используя разные тона и высоту тона. [15] Хотя лишь небольшая часть случаев FXS соответствует критериям обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), у значительного большинства будут симптомы навязчивой идеи. Однако, поскольку люди с FXS обычно находят такое поведение приятным, в отличие от людей с ОКР, его чаще называют стереотипным поведением.

Симптомы настроения у людей с FXS редко соответствуют диагностическим критериям серьезного расстройства настроения, так как они обычно непродолжительны. [25] Напротив, они обычно временны и связаны со стрессорами и могут включать лабильное (колеблющееся) настроение, раздражительность, членовредительство и агрессию.

Люди с синдромом хрупкого Х-ассоциированного тремора / атаксии (FXTAS), вероятно, будут испытывать комбинации деменции , настроения и тревожных расстройств . Было обнаружено, что у мужчин с премутацией FMR1 и клиническими признаками FXTAS повышается частота соматизации , обсессивно-компульсивного расстройства , межличностной чувствительности, депрессии, фобической тревоги и психотизма . [27]

Видение [ править ]

Офтальмологические проблемы включают косоглазие . Это требует раннего выявления, чтобы избежать амблиопии . При ранней диагностике косоглазия обычно требуется хирургическое вмешательство или наложение заплат. Также часто встречаются аномалии рефракции у пациентов с FXS. [19]

Неврология [ править ]

Лица с FXS подвержены более высокому риску развития судорог , с частотой от 10% до 40%, о которой сообщается в литературе. [28] В более крупных исследуемых популяциях частота варьируется от 13% до 18%, [12] [28] в соответствии с недавним опросом лиц, осуществляющих уход, который показал, что 14% мужчин и 6% женщин испытывали судороги. [28] Припадки, как правило, частичные , обычно нечастые и поддаются лечению с помощью лекарств.

Лица, являющиеся носителями предмутационных аллелей, подвержены риску развития синдрома хрупкого X-ассоциированного тремора / атаксии (FXTAS), прогрессирующего нейродегенеративного заболевания. [13] [29] Это наблюдается примерно у половины мужчин-носителей старше 70 лет, в то время как пенетрантность у женщин ниже. Обычно тремор возникает на шестом десятилетии жизни с последующим прогрессированием до атаксии (потери координации) и постепенного снижения когнитивных функций. [29]

Рабочая память [ править ]

Начиная с 40 лет, у мужчин с FXS возникают все более серьезные проблемы при выполнении задач, требующих центрального исполнительного органа рабочей памяти . Рабочая память предполагает временное хранение информации «в уме» при обработке той же или другой информации. Фонологическая память (или вербальная рабочая память) ухудшается с возрастом у мужчин, в то время как зрительно-пространственная память напрямую не связана с возрастом. У мужчин часто наблюдается нарушение работы фонологической петли. Длина CGG значительно коррелирует с центральной исполнительной и зрительно-пространственной памятью. Однако у премутации длина CGG существенно коррелирует только с центральным исполнительным органом, а не ни с фонологической памятью, ни с зрительно-пространственной памятью. [30]

Фертильность [ править ]

Около 20% женщин, являющихся носителями премутации ломкой Х-хромосомы, страдают от связанной с ломкой Х-хромосомы первичной недостаточности яичников (FXPOI), которая определяется как менопауза в возрасте до 40 лет. [13] [29] Количество повторов CGG коррелирует. с пенетрантностью и возрастом начала. [13] Однако преждевременная менопауза чаще встречается у носителей премутации, чем у женщин с полной мутацией, а для преждевременных мутаций с более чем 100 повторениями риск FXPOI начинает снижаться. [31]Первичная недостаточность яичников, связанная с ломкой Х-хромосомой (FXPOI), является одним из трех заболеваний, связанных с ломкой Х-хромосомой (FXD), вызванных изменениями в гене FMR1. FXPOI влияет на женщин-носительниц премутации синдрома ломкой Х-хромосомы, который вызывается геном FMR1, когда их яичники не функционируют должным образом. У женщин с FXPOI могут развиться симптомы, подобные менопаузе, но на самом деле это не менопаузальный период. Женщины с FXPOI все еще могут забеременеть в некоторых случаях, потому что их яичники иногда выделяют жизнеспособные яйцеклетки . [32]

FMRP - это связывающий хроматин белок, который участвует в ответе на повреждение ДНК . [33] [34] FMRP также занимает участки на мейотических хромосомах и регулирует динамику механизма реакции на повреждение ДНК во время сперматогенеза . [33]

Причины [ править ]

Расположение гена FMR1 на Х-хромосоме

Синдром Хрупкий Х представляет собой генетическое нарушение , которое возникает в результате мутации в хрупкой Х умственная отсталость 1 ( FMR1 ) гена на Х - хромосоме , чаще всего увеличение числа CGG тринуклеотидных повторов в 5' нетранслируемой области из FMR1 . [13] [29] Мутация в этом месте обнаруживается у 1 из каждых 2000 мужчин и примерно у 1 из 259 женщин . Заболеваемость этим заболеванием составляет примерно 1 на 3600 мужчин и 1 на 4000–6000 женщин. [35]Хотя это составляет более 98% случаев, FXS также может возникать в результате точечных мутаций, влияющих на FMR1 . [13] [29]

У здоровых людей ген FMR1 содержит 5–44 повтора последовательности CGG, чаще всего 29 или 30 повторов. [13] [29] [36] Между 45-54 повторами считается «серая зона», при этом аллель премутации обычно имеет длину от 55 до 200 повторов. Люди с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют полную мутацию аллеля FMR1 с более чем 200 повторами CGG. [11] [36] [37] У этих людей с экспансией повтора более 200 наблюдается метилирование экспансии повтора CGG и промотора FMR1 , что приводит к подавлению FMR1. ген и отсутствие его продукта.

Считается, что это метилирование FMR1 в полосе хромосомы Xq27.3 приводит к сужению Х-хромосомы, которая в этот момент кажется «хрупкой» под микроскопом - феномен, давший синдрому название. Одно исследование показало, что молчание FMR1 опосредуется мРНК FMR1. МРНК FMR1 содержит тракт транскрибированных CGG-повторов как часть 5'-нетранслируемой области, которая гибридизуется с комплементарной частью CGG-повтора гена FMR1 с образованием дуплекса РНК · ДНК. [38]

У части людей с умственной отсталостью и симптомами, напоминающими синдром ломкой Х-хромосомы, обнаружены точечные мутации в FMR1. В этой подгруппе отсутствует экспансия CGG-повторов в FMR1, традиционно связанная с синдромом ломкой x. [39]

Наследование [ править ]

Синдром ломкой Х-хромосомы традиционно считается Х-сцепленным доминантным состоянием с переменной выраженностью и, возможно, сниженной пенетрантностью . [12] Однако из-за генетического предчувствия и инактивации Х-хромосомы у женщин наследование синдрома ломкой Х-хромосомы не следует обычному шаблону доминантного наследования, сцепленного с Х-хромосомой, и некоторые ученые предложили отказаться от обозначения Х-сцепленных расстройств как доминантных или рецессивных. . [40] Самки с полной мутацией FMR1 могут иметь более мягкий фенотип, чем самцы, из-за вариабельности X-инактивации.

До открытия гена FMR1 анализ родословных показал наличие бессимптомных носителей мужского пола, при этом их внуки страдали от этого заболевания чаще, чем их братья и сестры, что свидетельствует о наличии генетического предвкушения . [13] Эта тенденция к более частому поражению будущих поколений стала известна как парадокс Шермана после его описания в 1985 году. [13] [41] Из-за этого у детей мужского пола часто бывают более выраженные симптомы, чем у их матерей. [42]

Объяснение этого феномена состоит в том, что самцы-носители передают свою премутацию всем своим дочерям, при этом длина FMR1 CGG-повтора обычно не увеличивается во время мейоза , деления клеток, необходимого для производства сперматозоидов. [13] [29] Между прочим, самцы с полной мутацией передают своим дочерям только предварительные мутации. [29] Однако самки с полной мутацией могут передать эту полную мутацию, поэтому теоретически существует 50% -ная вероятность того, что ребенок будет затронут. [29] [36]Кроме того, длина CGG-повтора часто увеличивается во время мейоза у самок-носителей премутации из-за нестабильности, и поэтому, в зависимости от продолжительности их премутации, они могут передать полную мутацию своим детям, которые затем будут затронуты. Повторите расширение считается следствием цепи проскальзывания либо в процессе репликации ДНК или репарации ДНК синтеза. [43]

Патофизиология [ править ]

FMRP обнаруживается по всему телу, но в наибольших концентрациях в мозге и яичках. [11] [13] Это , как представляется, в первую очередь ответственны за связывание с селективно около 4% от мРНК в мозге млекопитающих и транспортировать его из ядра клетки и к синапсов в нейронах . Было обнаружено, что большинство из этих мРНК-мишеней находится в дендритах нейронов, а ткань мозга людей с FXS и мышиными моделями показывает аномальные дендритные шипы , которые необходимы для увеличения контакта с другими нейронами. Последующие нарушения в формировании и функционировании синапсов и развитии нервных цепей приводят к нарушению нейропластичности., неотъемлемая часть памяти и обучения. [11] [13] [44] Долгое время предполагалось, что изменения коннектомов вовлечены в сенсорную патофизиологию [45], и совсем недавно был показан ряд изменений цепи, включая структурно увеличенную локальную связность и функционально уменьшенную дальнодействующую связь. [46]

Кроме того, FMRP участвует в нескольких сигнальных путях, на которые нацелен ряд препаратов, проходящих клинические испытания. Путь метаботропного рецептора глутамата группы 1 (mGluR), который включает mGluR1 и mGluR5 , вовлечен в mGluR-зависимую долгосрочную депрессию (LTD) и долгосрочную потенциацию (LTP), оба из которых являются важными механизмами в обучении. [11] [13] Отсутствие FMRP, который подавляет продукцию мРНК и, следовательно, синтез белка, приводит к завышенному LTD. FMRP также влияет на дофамин.пути в префронтальной коре головного мозга, что, как полагают, приводит к дефициту внимания, гиперактивности и проблемам импульсного контроля, связанным с FXS. [11] [13] [25] Подавление путей ГАМК , которые выполняют тормозящую функцию и участвуют в обучении и памяти, может быть фактором симптомов тревоги, которые обычно наблюдаются при FXS.

Диагноз [ править ]

Цитогенетический анализ синдрома ломкой Х-хромосомы был впервые доступен в конце 1970-х годов, когда диагноз синдрома и статус носительства можно было определить путем культивирования клеток в среде с дефицитом фолиевой кислоты и затем оценки « хрупких участков » (прерывание окрашивания в области тринуклеотида). повтор) на длинном плече Х-хромосомы. [47] Однако этот метод оказался ненадежным, поскольку хрупкий участок часто обнаруживался менее чем в 40% клеток человека. У мужчин это не было такой большой проблемой, но у женщин-носителей, где хрупкий участок обычно можно было увидеть только в 10% клеток, мутации часто не могли быть визуализированы.

С 1990-х годов для определения статуса носителя стали использоваться более чувствительные молекулярные методы. [47] В настоящее время аномалия хрупкого Х-хромосомы напрямую определяется путем анализа количества повторов CGG с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) и статуса метилирования с использованием саузерн-блоттинга . [12] Путем определения количества повторов CGG на Х-хромосоме этот метод позволяет более точно оценить риск для носителей премутации с точки зрения их собственного риска развития синдромов, связанных с ломкой Х-хромосомой, а также их риска заражения детей. Поскольку этот метод проверяет только расширение CGG-повтора, люди с FXS из-за миссенс-мутаций или делецийс участием FMR1 не будут диагностированы с помощью этого теста и, следовательно, должны пройти секвенирование гена FMR1, если есть клиническое подозрение на FXS.

Пренатальное тестирование с забором проб ворсинок хориона или амниоцентезом позволяет диагностировать мутацию FMR1, пока плод находится в утробе матери, и представляется надежным. [12]

Ранняя диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы или статуса носительства важна для раннего вмешательства у детей или плодов с синдромом и для проведения генетического консультирования в отношении потенциального поражения будущих детей пары. Большинство родителей замечают задержки в речевых и языковых навыках, трудности в социальной и эмоциональной сферах, а также уровни чувствительности в определенных ситуациях со своими детьми. [48]

Управление [ править ]

Лекарства от основных дефектов FXS не существует. [2] Лечение FXS может включать логопедию , поведенческую терапию , трудотерапию , специальное обучение или индивидуальные учебные планы и, при необходимости, лечение физических отклонений. Людям с синдромом ломкой Х-хромосомы в семейном анамнезе рекомендуется обратиться за генетической консультацией, чтобы оценить вероятность рождения пострадавших детей и насколько серьезными могут быть нарушения у пораженных потомков. [49]

Лекарства [ править ]

Современные тенденции в лечении расстройства включают лекарства для лечения на основе симптомов, которые направлены на минимизацию вторичных характеристик, связанных с расстройством. Если человеку поставлен диагноз FXS, важным первым шагом является генетическое консультирование для тестирования членов семьи, подверженных риску переноса полной мутации или премутации. Из-за более высокой распространенности FXS у мальчиков наиболее часто используемыми лекарствами являются стимуляторы, направленные на гиперактивность, импульсивность и проблемы с вниманием. [12] При коморбидных расстройствах, связанных с FXS, используются антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), для лечения основного беспокойства, обсессивно-компульсивного поведения и расстройств настроения. После антидепрессантов назначаются нейролептики, такие как рисперидон и кветиапин.используются для лечения высоких показателей самоповреждения, агрессивного и аберрантного поведения в этой популяции (Bailey Jr et al., 2012). Противосудорожные препараты - это еще один набор фармакологических препаратов, используемых для контроля приступов, а также перепадов настроения у 13–18% людей, страдающих FXS. Лекарства, нацеленные на mGluR5 (метаботропные рецепторы глутамата), которые связаны с синаптической пластичностью, особенно полезны при нацеленных симптомах FXS. [12] Литий в настоящее время также используется в клинических испытаниях на людях, демонстрируя значительное улучшение поведенческих функций, адаптивного поведения и вербальной памяти. В нескольких исследованиях предлагалось использовать фолиевую кислоту, но необходимы дополнительные исследования из-за низкого качества этих доказательств. [50]Наряду с фармакологическим лечением факторы окружающей среды, такие как домашняя среда и родительские способности, а также поведенческие вмешательства, такие как логопедия, сенсорная интеграция и т. Д., Вместе способствуют адаптивному функционированию людей с FXS. [49] Хотя метформин может снижать массу тела у людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, неясно, улучшает ли он неврологические или психиатрические симптомы. [51]

Текущее фармакологическое лечение сосредоточено на управлении проблемным поведением и психиатрическими симптомами, связанными с FXS. Однако, поскольку было проведено очень мало исследований в этой конкретной популяции, доказательства в поддержку использования этих лекарств у людей с FXS скудны. [52]

СДВГ , которым страдает большинство мальчиков и 30% девочек с FXS, часто лечат с помощью стимуляторов . [11] Однако использование стимуляторов в популяции хрупкой X ассоциировано с большей частотой нежелательных явлений, включая повышенную тревожность, раздражительность и лабильность настроения. [25] Беспокойство, а также настроение и симптомы обсессивно-компульсивного расстройства можно лечить с помощью СИОЗС , хотя они также могут усугублять гиперактивность и вызывать расторможенное поведение. [12] [25] Атипичные нейролептикиможет использоваться для стабилизации настроения и контроля агрессии, особенно у людей с сопутствующими расстройствами аутистического спектра. Однако требуется мониторинг метаболических побочных эффектов, включая увеличение веса и диабет, а также двигательные расстройства, связанные с экстрапирамидными побочными эффектами, такими как поздняя дискинезия . Людям с сопутствующим судорожным расстройством может потребоваться лечение противосудорожными средствами .

Прогноз [ править ]

Обзор 2013 года показал, что ожидаемая продолжительность жизни для FXS была на 12 лет ниже, чем у населения в целом, и что причины смерти были аналогичны тем, которые были обнаружены для населения в целом. [53]

Исследование [ править ]

Синдром ломкой Х-хромосомы является наиболее "транслируемым" изучаемым расстройством психического развития человека. Следовательно, исследования этиологии FXS послужили поводом для многих попыток открытия лекарств. [54] Более глубокое понимание молекулярных механизмов заболевания при FXS привело к разработке методов лечения, нацеленных на пораженные пути. Данные, полученные на мышах, показывают, что антагонисты (блокаторы) mGluR5 могут спасти дендритные аномалии и судороги позвоночника, а также когнитивные и поведенческие проблемы, и могут оказаться многообещающими при лечении FXS. [11] [55] [56] Два новых препарата, AFQ-056 ( мавоглурант ) и дипраглюрант , а также повторно использованный препарат фенобам.в настоящее время проходят испытания на людях для лечения FXS. [11] [57] Существуют также ранние доказательства эффективности арбаклофена , агониста ГАМК- B , в улучшении социальной изоляции у людей с FXS и ASD. [11] [18]

Кроме того, на мышиных моделях есть доказательства того, что миноциклин , антибиотик, используемый для лечения акне , спасает аномалии дендритов. Открытое испытание на людях показало многообещающие результаты, хотя в настоящее время нет доказательств контролируемых испытаний, подтверждающих его использование. [11]

Первая полная последовательность ДНК расширения повтора у человека с полной мутацией была создана учеными в 2012 году с помощью SMRT-секвенирования . [58]

История [ править ]

В 1943 году британский невролог Джеймс Пёрдон Мартин и британский генетик Джулия Белл описали родословную Х-сцепленной психической инвалидности, не принимая во внимание макроорхизм (большие яички). [59] В 1969 году Герберт Лабс впервые заметил необычную «маркерную Х-хромосому», связанную с умственной отсталостью. [60] В 1970 году Фредерик Хехт ввел термин «хрупкое место». А в 1985 году Феликс Ф. де ла Крус подробно описал физические, психологические и цитогенетические характеристики тех, кто страдает, в дополнение к перспективам лечения. [61] Дальнейшая пропагандистская деятельность позже принесла ему честь через Исследовательский фонд FRAXA.в декабре 1998 года. [62]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p «синдром ломкой Х-хромосомы» . Домашний справочник по генетике . Апрель 2012. Архивировано 9 октября 2016 года . Проверено 7 октября +2016 .
  2. ^ a b c d e f "Факты о синдроме ломкой Х-хромосомы" . Национальный центр врожденных дефектов и пороков развития Home CDC . 2 февраля 2017. Архивировано 10 мая 2017 года . Дата обращения 10 мая 2017 .
  3. ^ Raspa M, Wheeler AC, Райли C (июнь 2017). «Обзор литературы общественного здравоохранения о синдроме ломкой Х-хромосомы» . Педиатрия . 139 (Дополнение 3): S153 – S171. DOI : 10.1542 / peds.2016-1159C . PMC 5621610 . PMID 28814537 .  
  4. ^ "Данные и статистика Синдром ломкой X (FXS)" . Центры по контролю и профилактике заболеваний . 2018-08-09 . Проверено 5 ноября 2018 .
  5. ^ a b «Технические стандарты и рекомендации для хрупких X» . www.acmg.net . 2006. Архивировано 12 октября 2016 года . Дата обращения 10 мая 2017 .
  6. ^ "Каковы методы лечения синдрома ломкой Х-хромосомы?" . www.nichd.nih.gov . Архивировано 21 ноября 2016 года . Проверено 21 ноября 2016 .
  7. ^ "Терапевтические процедуры" . NICHD . Архивировано 5 мая 2017 года . Дата обращения 10 мая 2017 .
  8. ^ «Лечение лекарствами» . NICHD . Архивировано 5 мая 2017 года . Дата обращения 10 мая 2017 .
  9. ^ "Данные и статистика Синдром ломкой X (FXS)" . Центры по контролю и профилактике заболеваний . 2018-08-09 . Проверено 30 сентября 2018 .
  10. ^ a b «Каковы симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы?» . www.nichd.nih.gov . Архивировано 21 ноября 2016 года . Проверено 21 ноября 2016 .
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n МакЛеннан И., Полусса Дж., Тассоне Ф., Хагерман Р. (май 2011 г.). «Синдром хрупкой хрупкости» . Текущая геномика . 12 (3): 216–24. DOI : 10.2174 / 138920211795677886 . PMC 3137006 . PMID 22043169 .  
  12. ^ a b c d e f g h i j k Гарбер КБ, Висоотсак Дж., Уоррен СТ (июнь 2008 г.). «Синдром ломкой Х-хромосомы» . Европейский журнал генетики человека . 16 (6): 666–72. DOI : 10.1038 / ejhg.2008.61 . PMC 4369150 . PMID 18398441 .  
  13. ^ Б с д е е г ч я J к л м н Санторо М.Р., Bray С.М., Уоррен ST (2012). «Молекулярные механизмы синдрома ломкой Х-хромосомы: 20-летняя перспектива». Ежегодный обзор патологии . 7 : 219–45. DOI : 10,1146 / annurev-патол-011811-132457 . PMID 22017584 . 
  14. ^ Джордан, Джозеф А. Регези, Джеймс Дж. Скибба, Ричард К.К. (2008). «15». Патология полости рта: клинико-патологические корреляции (5-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Saunders / Elsevier. ISBN 978-1-4160-4570-0.Раздел о синдроме ломкой Х-хромосомы [ необходима страница ]
  15. ^ a b c Гольдштейн, Сэм; Рейнольдс, Сесил Р. (1999). Справочник по неврологическим и генетическим расстройствам у детей . Нью-Йорк: Guilford Press. ISBN 978-1-57230-448-2.[ требуется страница ]
  16. ^ а б Холл СС, Бернс Д.Д., Лайтбоди А.А., Рейсс А.Л. (август 2008 г.). «Продольные изменения интеллектуального развития у детей с синдромом ломкой Х-хромосомы» . Журнал аномальной детской психологии . 36 (6): 927–39. DOI : 10.1007 / s10802-008-9223-у . PMC 4820329 . PMID 18347972 .  
  17. ^ a b Аббедуто, Леонард; Хагерман, Рэнди Дженссен (1997). «Язык и общение при синдроме ломкой Х-хромосомы». Обзоры исследований умственной отсталости и нарушений развития . 3 (4): 313–322. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-2779 (1997) 3: 4 <313 :: AID-MRDD6> 3.0.CO; 2-O . ISSN 1098-2779 . 
  18. ^ a b c d e f g Будимирович Д.Б., Кауфманн В.Е. (2011). «Что мы можем узнать об аутизме, изучая синдром ломкой Х-хромосомы?» . Развитие нейробиологии . 33 (5): 379–94. DOI : 10.1159 / 000330213 . PMC 3254037 . PMID 21893949 .  
  19. ^ a b Хагерман, Рэнди Дж. и Пол Дж. Хагерман. Синдром ломкой Х-хромосомы: диагностика, лечение и исследования . 3, иллюстрированное изд. Балтимор, Мэриленд: JHU P, 2002. [ необходима страница ]
  20. ^ Pietropaolo S, Guilleminot A, B Martin, D'Amato FR, Crusio WE (февраль 2011). «Модуляция генетического фона основных и переменных аутистических симптомов у мышей с нокаутом Fmr1» . PLOS ONE . 6 (2): e17073. Bibcode : 2011PLoSO ... 617073P . DOI : 10.1371 / journal.pone.0017073 . PMC 3043074 . PMID 21364941 .  
  21. ^ Bernardet М, Crusio WE (сентябрь 2006). «Мыши Fmr1 KO как возможная модель аутичных особенностей» . Журнал "Научный мир" . 6 : 1164–76. DOI : 10.1100 / tsw.2006.220 . PMC 5917219 . PMID 16998604 .  
  22. ^ Mineur YS, Huynh LX, Crusio WE (март 2006 г.). «Нарушения социального поведения у мутантных мышей Fmr1». Поведенческие исследования мозга . 168 (1): 172–5. DOI : 10.1016 / j.bbr.2005.11.004 . PMID 16343653 . S2CID 45731129 .  
  23. ^ Спенсер CM, Алексеенко O, Гамильтон SM, Томас AM, Серышева E, Yuva-Paylor LA, Paylor R (февраль 2011 г.). «Изменение поведенческих фенотипов у мышей Fmr1KO: различия генетического фона выявляют реакции, похожие на аутистические» . Исследование аутизма . 4 (1): 40–56. DOI : 10.1002 / aur.168 . PMC 3059810 . PMID 21268289 .  
  24. ^ Spencer CM, Graham DF, Yuva-Paylor Л.А., Нельсон Д.Л., Paylor R (июнь 2008). «Социальное поведение мышей с нокаутом Fmr1, несущих человеческий трансген FMR1». Поведенческая неврология . 122 (3): 710–5. DOI : 10.1037 / 0735-7044.122.3.710 . PMID 18513141 . 
  25. ^ Б с д е е г ч я Tranfaglia MR (2011). «Психиатрические проявления хрупкой Х: эволюция диагностики и лечения психиатрических сопутствующих заболеваний синдрома хрупкой Х» . Развитие нейробиологии . 33 (5): 337–48. DOI : 10.1159 / 000329421 . PMID 21893938 . S2CID 207554509 .  
  26. ^ Holsen Л.М., Dalton К., Джонстон T, Davidson RJ (ноябрь 2008). «Дисфункция префронтальной социальной когнитивной сети, лежащая в основе кодирования лица и социальной тревожности при синдроме ломкой Х-хромосомы» . NeuroImage . 43 (3): 592–604. DOI : 10.1016 / j.neuroimage.2008.08.009 . PMC 2598775 . PMID 18778781 .  
  27. ^ Буржуазная JA, Когсвелл JB, Hessl D, Чжан L, Ono МОИ, Tassone Ф, и др. (2007). «Когнитивные, тревожные и эмоциональные расстройства при синдроме хрупкого X-ассоциированного тремора / атаксии» . Психиатрия больницы общего профиля . 29 (4): 349–56. DOI : 10.1016 / j.genhosppsych.2007.03.003 . PMC 3991490 . PMID 17591512 .  
  28. ^ a b c Берри-Кравис Е., Распа М., Логгин-Хестер Л., Епископ Е., Холидей Д., Бейли Д. Б. (ноябрь 2010 г.). «Судороги при синдроме ломкой Х-хромосомы: характеристика и сопутствующие диагнозы». Американский журнал по интеллектуальным нарушениям и нарушениям развития . 115 (6): 461–72. DOI : 10.1352 / 1944-7558-115.6.461 . PMID 20945999 . 
  29. ^ a b c d e f g h i Peprah E (март 2012 г.). «Синдром ломкой Х-хромосомы: распределение повторов FMR1 CGG среди населения мира» . Анналы генетики человека . 76 (2): 178–91. DOI : 10.1111 / j.1469-1809.2011.00694.x . PMC 3288311 . PMID 22188182 .  
  30. ↑ Корниш К.М., Коган С.С., Ли Л., Терк Дж., Жакмонт С., Хагерман Р.Дж. (апрель 2009 г.). «Продолжительность жизни изменений в рабочей памяти у хрупких самцов премутации X» . Мозг и познание . 69 (3): 551–8. DOI : 10.1016 / j.bandc.2008.11.006 . PMC 4158922 . PMID 19114290 .  
  31. ^ Биби Г., Мальков М., Юваль Ю., Речи А, Бен-Йосеф Д., Альмог Б. и др. (Август 2010 г.). «Влияние количества повторов CGG на реакцию яичников среди носителей хрупкой Х-премутации, подвергающихся преимплантационной генетической диагностике». Фертильность и бесплодие . 94 (3): 869–74. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2009.04.047 . PMID 19481741 . 
  32. ↑ Sherman SL, Curnow EC, Easley CA, Jin P, Hukema RK, Tejada MI, et al. (2014). «Использование модельных систем для понимания этиологии хрупкой Х-связанной первичной недостаточности яичников (FXPOI)» . Журнал нарушений развития нервной системы . 6 (1): 26. DOI : 10.1186 / 1866-1955-6-26 . PMC 4139715 . PMID 25147583 .  
  33. ^ а б Алпатов Р., Леш Б.Дж., Накамото-Киношита М., Бланко А., Чен С., Штютцер А. и др. (Май 2014 г.). «Хроматин-зависимая роль хрупкого белка X-умственной отсталости FMRP в ответе на повреждение ДНК» . Cell . 157 (4): 869–81. DOI : 10.1016 / j.cell.2014.03.040 . PMC 4038154 . PMID 24813610 .  
  34. ^ Dockendorff TC, лабрадор M (январь 2019). «Хрупкий белок X и функция генома». Молекулярная нейробиология . 56 (1): 711–721. DOI : 10.1007 / s12035-018-1122-9 . PMID 29796988 . S2CID 44159474 .  
  35. ^ «Моногенные болезни» . Геномика человека в глобальном здравоохранении . Всемирная организация здоровья.
  36. ^ a b c Маддалена А., Ричардс С.С., МакГиннисс М.Дж., Бротман А., Десник Р.Дж., Гриер Р.Э. и др. (2001). «Технические стандарты и руководящие принципы для хрупкого X: первое из серии дополнений по конкретным заболеваниям к Стандартам и руководствам для лабораторий клинической генетики Американского колледжа медицинской генетики. Подкомитет по обеспечению качества Комитета лабораторной практики» . Генетика в медицине . 3 (3): 200–5. DOI : 10.1097 / 00125817-200105000-00010 . PMC 3110344 . PMID 11388762 .  
  37. ^ Нолин С.Л., Браун В.Т., Гликксман А., Хаук Г.Е., Гаргано А.Д., Салливан А. и др. (Февраль 2003 г.). «Расширение хрупкого повтора X CGG у самок с премутацией или промежуточными аллелями» . Американский журнал генетики человека . 72 (2): 454–64. DOI : 10.1086 / 367713 . PMC 379237 . PMID 12529854 .  
  38. ^ Colak D, Zaninovic N, Cohen MS, Rosenwaks Z, Yang WY, Gerhardt J и др. (Февраль 2014 года). «Связанная с промотором мРНК тринуклеотидного повтора управляет эпигенетическим молчанием при синдроме ломкой Х-хромосомы» . Наука . 343 (6174): 1002–5. Bibcode : 2014Sci ... 343.1002C . DOI : 10.1126 / science.1245831 . PMC 4357282 . PMID 24578575 .  
  39. ^ Sitzmann AF, Hagelstrom RT, Tassone F, Hagerman RJ, Butler MG (январь 2018). «Редкие мутации гена FMR1, вызывающие синдром ломкой Х-хромосомы: обзор» . Американский журнал медицинской генетики. Часть A . 176 (1): 11–18. DOI : 10.1002 / ajmg.a.38504 . PMC 6697153 . PMID 29178241 .  
  40. ^ Добинс В.Б., Филауро А., Томсон Б.Н., Чан А.С., Хо А.В., Тинг Н.Т. и др. (Август 2004 г.). «Наследование большинства X-сцепленных признаков не является доминантным или рецессивным, а просто X-сцепленным». Американский журнал медицинской генетики. Часть A . 129A (2): 136–43. DOI : 10.1002 / ajmg.a.30123 . PMID 15316978 . S2CID 42108591 .  
  41. ^ Шерман С.Л., Джейкобс П.А., Мортон Н.Е., Фростер-Искениус У., Ховард-Пиблз П.Н., Нильсен КБ и др. (1985). «Дальнейший анализ сегрегации синдрома ломкой Х-хромосомы с особым акцентом на мужчин-носителей». Генетика человека . 69 (4): 289–99. DOI : 10.1007 / BF00291644 . PMID 3838733 . S2CID 23299935 .  
  42. ^ Marco EJ, Skuse DH (декабрь 2006). «Аутизм-уроки Х-хромосомы» . Социальная когнитивная и аффективная нейробиология . 1 (3): 183–93. DOI : 10.1093 / сканирование / nsl028 . PMC 2555419 . PMID 18985105 .  
  43. ^ Usdin K, House NC, Freudenreich CH (2015). «Повторить нестабильность во время ремонта ДНК: выводы из модельных систем» . Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии . 50 (2): 142–67. DOI : 10.3109 / 10409238.2014.999192 . PMC 4454471 . PMID 25608779 .  
  44. ^ Bassell GJ, Уоррен ST (октябрь 2008). «Синдром ломкой Х-хромосомы: потеря местной регуляции мРНК изменяет развитие и функцию синапсов» . Нейрон . 60 (2): 201–14. DOI : 10.1016 / j.neuron.2008.10.004 . PMC 3691995 . PMID 18957214 .  
  45. ↑ Bureau I, Shepherd GM, Svoboda K (май 2008). «Дефекты контура и пластичности в развивающейся соматосенсорной коре головного мозга мышей с нокаутом FMR1» . Журнал неврологии . 28 (20): 5178–88. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1076-08.2008 . PMC 2696604 . PMID 18480274 .  
  46. ^ Хаберла М.Г., Зербите В, Veltien А, имбирь М, Heerschap А, Фрик А (ноябрь 2015). «Структурно-функциональные нарушения связности неокортикальных цепей в мышиной модели аутизма Fmr1 (- / y)» . Наука продвигается . 1 (10): e1500775. Bibcode : 2015SciA .... 1E0775H . DOI : 10.1126 / sciadv.1500775 . PMC 4681325 . PMID 26702437 .  
  47. ^ a b Hogan AJ (июнь 2012 г.). «Визуализация статуса носителя: синдром ломкой Х-хромосомы и генетическая диагностика с 1940-х годов» . Endeavour . 36 (2): 77–84. DOI : 10.1016 / j.endeavour.2011.12.002 . PMID 22257912 . 
  48. ^ "Как поставщики медицинских услуг диагностируют синдром ломкой Х-хромосомы?" . www.nichd.nih.gov . Архивировано 21 ноября 2016 года . Проверено 21 ноября 2016 .
  49. ^ a b Хагерман Р.Дж., Берри-Кравис Э., Кауфманн В.Е., Оно М.Ю., Тарталья Н., Лахевич А. и др. (Январь 2009 г.). «Достижения в лечении синдрома ломкой Х-хромосомы» . Педиатрия . 123 (1): 378–90. DOI : 10.1542 / peds.2008-0317 . PMC 2888470 . PMID 19117905 .  
  50. ^ Руэд JR, Бальестерос J, Гильен V, Техад М.И., Solà I (май 2011). «Фолиевая кислота при синдроме ломкой Х-хромосомы». Кокрановская база данных систематических обзоров (5): CD008476. DOI : 10.1002 / 14651858.CD008476.pub2 . PMID 21563169 . 
  51. ^ Gantois I, J Popic, Khoutorsky А, Sonenberg N (январь 2019). «Метформин для лечения синдрома ломкой Х-хромосомы и других неврологических заболеваний». Ежегодный обзор медицины . 70 : 167–181. DOI : 10.1146 / annurev-med-081117-041238 . PMID 30365357 . 
  52. ^ Руэд JR, Бальестерос J, Техад MI (октябрь 2009). «Систематический обзор фармакологического лечения синдрома ломкой Х-хромосомы» . BMC Neurology . 9 : 53. DOI : 10,1186 / 1471-2377-9-53 . PMC 2770029 . PMID 19822023 .  
  53. ^ Coppus AM (2013-08-01). «Люди с умственной отсталостью: что мы знаем о зрелости и продолжительности жизни?». Обзоры исследований нарушений развития . 18 (1): 6–16. DOI : 10.1002 / ddrr.1123 . PMID 23949824 . 
  54. ^ Зуй PQ, Budimirovic DB (январь 2017). «Синдром ломкой Х-хромосомы: уроки, извлеченные из наиболее распространенного расстройства нервного развития в клинических испытаниях» . Трансляционная нейробиология . 8 (1): 7–8. DOI : 10.1515 / tnsci-2017-0002 . PMC 5382936 . PMID 28400977 .  
  55. ^ Dølen G, Osterweil E, Рао BS, Smith GB, Ауэрбах BD, Chattarji S, Медведь MF (декабрь 2007). «Коррекция синдрома ломкой Х-хромосомы у мышей» . Нейрон . 56 (6): 955–62. DOI : 10.1016 / j.neuron.2007.12.001 . PMC 2199268 . PMID 18093519 .  
  56. ^ Dølen G, Карпентер RL, Ocain TD, Медведь MF (июль 2010). «Механические подходы к лечению хрупкой X». Фармакология и терапия . 127 (1): 78–93. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2010.02.008 . PMID 20303363 . 
  57. Перейти ↑ Cole P (2012). «Мавоглурант». Наркотики будущего . 37 (1): 7–12. DOI : 10,1358 / dof.2012.037.01.1772147 .
  58. ^ Лумис EW, Eid JS, Peluso P, Yin J, Hickey L, Rank D и др. (Января 2013). «Секвенирование несеквенируемых аллелей расширенных CGG-повторов гена ломкой X» . Геномные исследования . 23 (1): 121–8. DOI : 10.1101 / gr.141705.112 . PMC 3530672 . PMID 23064752 .  
  59. ↑ Мартин Дж. П., Белл Дж. (Июль 1943 г.). «Родословная психического дефекта, показывающая половую связь» . Журнал неврологии и психиатрии . 6 (3–4): 154–7. DOI : 10.1136 / jnnp.6.3-4.154 . PMC 1090429 . PMID 21611430 .  
  60. ^ Lubs HA (май 1969). «Маркер Х-хромосомы» . Американский журнал генетики человека . 21 (3): 231–44. PMC 1706424 . PMID 5794013 .  
  61. ^ де ла Крус, Феликс Ф. (1985). «Синдром ломкой Х-хромосомы». Американский журнал умственной отсталости . 90 (2): 119–23. PMID 3901755 . 
  62. ^ «Обновление для членов FRAXA (три выпуска: весна 1999 г., лето 1999 г., осень 1999 г.)» (PDF) (информационный бюллетень). Ньюберипорт, Массачусетс : Исследовательский фонд FRAXA. Архивировано (PDF) из оригинала 15 декабря 2010 года . Проверено 14 декабря 2017 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Национальный центр CDC по врожденным дефектам и порокам развития
  • Джин отзывы
Классификация
D
  • МКБ - 10 : Q99.2
  • МКБ - 9-СМ : 759,83
  • OMIM : 300624
  • MeSH : D005600
  • ЗаболеванияDB : 4973
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 001668
  • eMedicine : ped / 800
  • Пациент Великобритания : синдром ломкой Х-хромосомы
  • Сиротка : 908