Расстройства тринуклеотидных повторов , также известные как болезни распространения микросателлитов, представляют собой набор из более чем 50 генетических нарушений, вызванных размножением тринуклеотидных повторов , своего рода мутациями, при которых количество копий трех нуклеотидов ( тринуклеотидных повторов) увеличивается до тех пор, пока они не преодолеют пороговое значение, выше которого они становятся нестабильными. [1] В зависимости от своего местоположения нестабильный тринуклеотидный повтор может вызывать дефекты в белке, кодируемом геном ; изменить регуляцию экспрессии генов ; производят токсичную РНК или приводят к нестабильности хромосом. В целом, чем больше разрастание, тем быстрее начинается заболевание и тем тяжелее становится заболевание. [1]
Нарушение тринуклеотидного повтора | |
---|---|
Другие названия | Тринуклеотидное расстройство повторного расширения , Триплет расстройство повторного расширения или повторение нарушение кодонов |
Тринуклеотидные повторы - это подмножество более крупного класса нестабильных микросателлитных повторов, которые встречаются во всех геномах.
Первым заболеванием с тринуклеотидным повтором, которое было идентифицировано, был синдром ломкой Х-хромосомы , который с тех пор был сопоставлен с длинным плечом Х-хромосомы . Пациенты несут от 230 до 4000 повторов CGG в гене, вызывающем синдром ломкой Х-хромосомы, у здоровых людей - до 50 повторов, а у носителей заболевания - от 60 до 230 повторов. Хромосомная нестабильность, возникающая в результате этой экспансии тринуклеотидов, клинически проявляется в виде умственной отсталости , отличительных черт лица и макроорхизма у мужчин. Второе заболевание, связанное с триплетными повторами ДНК, синдром ломкой XE , также было выявлено на Х-хромосоме, но было обнаружено, что оно является результатом увеличенного повтора CCG. [2] Открытие того, что тринуклеотидные повторы могут увеличиваться во время передачи от поколения к поколению и вызывать заболевание, было первым доказательством того, что не все вызывающие заболевание мутации стабильно передаются от родителей к потомству. [1]
Существует несколько известных категорий нарушений тринуклеотидных повторов. Категория I включает болезнь Хантингтона (HD) и спиноцеребеллярную атаксию . Они вызваны экспансией CAG-повторов в кодирующих белки частях или экзонах конкретных генов. Расширения категории II также обнаруживаются в экзонах и имеют тенденцию быть более фенотипически разнообразными с гетерогенными расширениями, которые обычно невелики по величине. Категория III включает синдром ломкой Х-хромосомы, миотоническую дистрофию , две из спиноцеребеллярных атаксий, ювенильную миоклоническую эпилепсию и атаксию Фридрейха . Эти заболевания обычно характеризуются гораздо более значительным увеличением числа повторов, чем первые две группы, и повторы расположены в интронах, а не экзонах. [ необходима цитата ]
Типы
Некоторые проблемы в синдромах тринуклеотидных повторов возникают из-за изменений в кодирующей области гена, в то время как другие возникают из-за измененной регуляции гена . [1] Более чем в половине этих заболеваний повторяющимся тринуклеотидом или кодоном является CAG. В кодирующей области CAG кодирует глутамин (Q), поэтому повторение CAG приводит к образованию полиглутаминового тракта . Эти заболевания обычно называют заболеваниями полиглутамина (или polyQ) . Повторяющиеся кодоны в остальных нарушениях не кодируют глутамин, и они классифицируются как неполиглутаминовые заболевания.
Полиглутаминовые (PolyQ) болезни
Тип | Ген | Обычные повторы PolyQ | Патогенные повторы PolyQ |
---|---|---|---|
DRPLA ( Дентаторубропаллидолуйзийская атрофия ) | ATN1 или DRPLA | 6–35 | 49 - 88 |
HD ( болезнь Хантингтона ) | HTT | 6–35 | 36 - 250 |
SBMA ( спинальная и бульбарная мышечная атрофия ) [3] | AR | 4–34 | 35–72 |
SCA1 ( спиноцеребеллярная атаксия 1 типа ) | ATXN1 | 6–35 | 49 - 88 |
SCA2 ( спиноцеребеллярная атаксия 2 типа) | ATXN2 | 14–32 | 33 - 77 |
SCA3 ( спиноцеребеллярная атаксия типа 3 или болезнь Мачадо-Джозефа ) | ATXN3 | 12 - 40 | 55 - 86 |
SCA6 ( спиноцеребеллярная атаксия типа 6 ) | CACNA1A | 4–18 | 21–30 |
SCA7 ( спиноцеребеллярная атаксия типа 7) | ATXN7 | 7–17 | 38–120 |
SCA12 ( спиноцеребеллярная атаксия типа 12) [4] | PPP2R2B | 7–41 | 43–51 |
SCA17 ( спиноцеребеллярная атаксия 17-го типа) | TBP | 25–42 | 47 - 63 |
Неполиглутаминовые заболевания
Тип | Ген | Кодон | Обычный | Патогенный | Механизм [1] |
---|---|---|---|---|---|
FRAXA ( синдром ломкой Х-хромосомы ) | FMR1 | CGG (5 'UTR) | 6–53 | 230+ | аномальное метилирование |
FXTAS (синдром хрупкого X-ассоциированного тремора / атаксии ) | FMR1 | CGG (5 'UTR) | 6–53 | 55-200 | повышенная экспрессия и новый полиглициновый продукт [5] |
FRAXE ( Хрупкая умственная отсталость XE ) | AFF2 | CCG (5 'UTR) | 6–35 | 200+ | аномальное метилирование |
Синдром Баратела-Скотта [6] | XYLT1 | GGC (5 'UTR) | 6–35 | 200+ | аномальное метилирование |
FRDA ( атаксия Фридрейха ) | FXN | GAA (интрон) | 7 - 34 | 100+ | нарушение транскрипции |
СД1 ( миотоническая дистрофия 1 типа) | ДМПК | CTG (3 'UTR) | 5–34 | 50+ | На основе РНК; несбалансированные уровни экспрессии DMPK / ZNF9 |
SCA8 ( спиноцеребеллярная атаксия 8 типа) | SCA8 | CTG (РНК) | 16–37 | 110 - 250 | ? РНК |
Симптомы
Распространенным симптомом заболеваний polyQ является прогрессирующая дегенерация нервных клеток , обычно поражающая людей в более позднем возрасте. Хотя эти заболевания имеют один и тот же повторяющийся кодон (CAG) и некоторые симптомы, повторы обнаруживаются в разных, неродственных генах. Во всех случаях расширенные повторы CAG транслируются в непрерывную последовательность остатков глутамина, образуя тракт polyQ, и накопление белков polyQ повреждает ключевые клеточные функции, такие как убиквитин-протеасомная система . Однако разные polyQ-содержащие белки повреждают разные подмножества нейронов, что приводит к различным симптомам. [7] По состоянию на 2017 год[Обновить], десять неврологических и нервно-мышечных расстройств были вызваны повышенным количеством повторов CAG. [8]
В болезни не-PolyQ не разделяют каких - либо симптомов , характерных и в отличие от PolyQ заболеваний. При некоторых из этих заболеваний, таких как синдром ломкой Х-хромосомы, патология вызвана отсутствием нормальной функции белка, кодируемого пораженным геном. В других случаях, таких как миотоническая дистрофия 1 типа, патология вызвана изменением экспрессии или функции белка, опосредованным изменениями в информационной РНК, продуцируемой экспрессией пораженного гена. [1] В третьих, патология вызвана токсичными скоплениями РНК в ядрах клеток. [9]
Генетика
Количество повторов | Классификация | Статус болезни |
---|---|---|
<28 | Обычный | Незатронутый |
28–35 | Средний | Незатронутый |
36–40 | Пониженная проницаемость | Может быть затронуто |
> 40 | Полная пенетрантность | Затронутый |
Расстройства, связанные с тринуклеотидными повторами, обычно проявляют генетическое ожидание : их тяжесть увеличивается с каждым последующим поколением, которое их наследует. Вероятно, это объясняется добавлением повторов CAG в пораженный ген, поскольку ген передается от родителя к ребенку. Например, болезнь Хантингтона возникает при наличии более 35 повторов CAG в гене, кодирующем белок HTT . Родитель с 35 повторами будет считаться нормальным и не будет проявлять никаких симптомов болезни. [10] Тем не менее, потомство этого родителя будет подвергаться повышенному риску развития болезни Гентингтона по сравнению с населением в целом, поскольку потребуется только добавление еще одного кодона CAG, чтобы вызвать продукцию mHTT (мутантный HTT), белка, ответственного за болезнь.
Болезнь Хантингтона очень редко возникает спонтанно; это почти всегда результат наследования дефектного гена от пораженного родителя. Тем не менее, спорадические случаи болезни Гентингтона у людей, которые не болели этой болезнью в семье, действительно случаются. Среди этих спорадических случаев чаще встречаются люди, родители которых уже имеют значительное количество повторов CAG в гене HTT , особенно те, чьи повторы приближаются к количеству (36), необходимому для проявления болезни. Каждое последующее поколение в семье, пораженной Хантингтоном, может добавлять дополнительные повторы CAG, и чем больше количество повторов, тем тяжелее заболевание и тем раньше оно начинается. [10] В результате семьи, которые страдали от болезни Гентингтона на протяжении многих поколений, демонстрируют более ранний возраст начала болезни и более быстрое развитие болезни. [10]
Нетринуклеотидные расширения
Большинство заболеваний, вызванных разрастанием простых повторов ДНК, связаны с тринуклеотидными повторами, но также известны расширения тетра-, пента- и додекануклеотидных повторов, которые вызывают заболевание. При любом конкретном наследственном заболевании в конкретном гене увеличивается только один повтор. [11]
Механизм
Расширение триплета вызывается проскальзыванием во время репликации ДНК или во время репарационного синтеза ДНК . [12] Поскольку тандемные повторы имеют идентичную последовательность друг другу, спаривание оснований между двумя цепями ДНК может происходить в нескольких точках последовательности. Это может привести к образованию петлевых структур во время репликации ДНК или репарационного синтеза ДНК. [13] Это может привести к многократному копированию повторяющейся последовательности, увеличивая количество повторов. Были предложены дополнительные механизмы с участием гибридных РНК: промежуточных продуктов ДНК. [14] [15]
Смотрите также
- C9orf72
- RAN перевод
Рекомендации
- ^ Б с д е е Orr HT, Zoghbi HY (2007). «Расстройства тринуклеотидных повторов». Ежегодный обзор нейробиологии . 30 (1): 575–621. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113042 . PMID 17417937 .
- ^ «Синдром хрупкой XE» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) . Проверено 14 сентября 2012 года .
- ^ Ласкаратос, Ахиллеас; Бреза, Марианти; Карадима, Грузия; Куцис, Георгиос (22.06.2020). «Широкий спектр аллелей сниженной пенетрантности при спинальной и бульбарной мышечной атрофии: подход на основе модели» . Журнал медицинской генетики : jmedgenet – 2020–106963. DOI : 10.1136 / jmedgenet-2020-106963 . ISSN 0022-2593 .
- ^ Шривастава, Ахал К .; Таккар, Амит; Гарг, Аджай; Фарук, Мохаммед (2017). «Клиническое поведение спиноцеребеллярной атаксии типа 12 и аномальных CAG-повторов средней длины в PPP2R2B» . Мозг: журнал неврологии . 140 (1): 27–36. DOI : 10,1093 / мозг / aww269 . ISSN 1460-2156 . PMID 27864267 .
- ^ Гао Ф. Б., Рихтер Д. Д. (январь 2017 г.). "Заболевания распространения микросателлитов: повторная токсичность, найденная в переводе" . Нейрон . 93 (2): 249–251. DOI : 10.1016 / j.neuron.2017.01.001 . PMID 28103472 .
- ^ Лакруа, Эми Дж .; Стейбли, Дебора; Сахрауи, Ребекка; Адам, Маргарет П .; Мехаффи, Мишель; Кернан, Келли; Майерс, Кэндис Т .; Фагерстрем, Кэрри; Анадиотис, Джордж; Аккари, Яссмин М .; Роббинс, Кэтрин М .; Грипп, Карен В .; Баратела, Вагнер А.Р .; Бобер, Майкл Б .; Дукер, Анджела Л .; Доэрти, Дэн; Демпси, Дженнифер С .; Миллер, Дэниел Г .; Кирхер, Мартин; Бамшад, Майкл Дж .; Никерсон, Дебора А .; Mefford, Heather C .; Сол-Черч, Катя (январь 2019). «Расширение повторов GGC и метилирование экзона 1 XYLT1 является распространенным патогенным вариантом синдрома Баратела-Скотта» . Американский журнал генетики человека . 104 (1): 35–44. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2018.11.005 . PMC 6323552 . PMID 30554721 .
- ^ Fan, Hueng-Chuen; Хо, Ли-Инг; Чи, Чинг-Шианг; Чен, Ши-Джоу; Пэн, Гия-Шеун; Чан, Цзы-Минь; Линь, Шинн-Зонг; Харн, Хорнг-Джих (май 2014 г.). «Заболевания, связанные с полиглутамином (PolyQ): от генетики к лечению» . Трансплантация клеток . 23 (4–5): 441–458. DOI : 10.3727 / 096368914X678454 . ISSN 0963-6897 . PMID 24816443 .
- ^ Adegbuyiro A, Sedighi F, Pilkington AW, Groover S, Legleiter J (март 2017 г.). «Белки, содержащие расширенные полиглутаминовые тракты и нейродегенеративные заболевания» . Биохимия . 56 (9): 1199–1217. DOI : 10.1021 / acs.biochem.6b00936 . PMC 5727916 . PMID 28170216 .
- ^ Brangwynne, Clifford P .; Сандерс, Дэвид В. (июнь 2017 г.). «Нейродегенеративное заболевание: повторы РНК замораживают клетки» . Природа . 546 (7657): 215–216. Bibcode : 2017Natur.546..215S . DOI : 10.1038 / nature22503 . ISSN 1476-4687 . PMID 28562583 .
- ^ а б в г Уокер Ф.О. (январь 2007 г.). "Болезнь Хантингтона". Ланцет . 369 (9557): 218–28. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (07) 60111-1 . PMID 17240289 .
- ^ Миркин, Сергей М. (июнь 2007 г.). «Расширяемые повторы ДНК и болезни человека». Природа . 447 (7147): 932–940. Bibcode : 2007Natur.447..932M . DOI : 10,1038 / природа05977 . ISSN 0028-0836 . PMID 17581576 .
- ^ Усдин К., House NC, Freudenreich CH (2015). «Повторить нестабильность во время ремонта ДНК: выводы из модельных систем» . Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии . 50 (2): 142–67. DOI : 10.3109 / 10409238.2014.999192 . PMC 4454471 . PMID 25608779 .
- ^ Петруска Дж, Хартенстайн М.Дж., Гудман М.Ф. (февраль 1998 г.). «Анализ проскальзывания цепи в расширениях ДНК-полимеразы триплетных повторов CAG / CTG, связанных с нейродегенеративным заболеванием» . Журнал биологической химии . 273 (9): 5204–10. DOI : 10.1074 / jbc.273.9.5204 . PMID 9478975 .
- ^ МакИвор Э.И., Полак У., Напьерала М (2010). «Новые взгляды на повторяющуюся нестабильность: роль гибридов РНК • ДНК» . Биология РНК . 7 (5): 551–8. DOI : 10,4161 / rna.7.5.12745 . PMC 3073251 . PMID 20729633 .
- ^ Салинас-Риос В., Белоцерковский Б.П., Hanawalt PC (сентябрь 2011 г.). «Выскальзывания ДНК вызывают арест РНК-полимеразы II in vitro: потенциальные последствия для генетической нестабильности» . Исследования нуклеиновых кислот . 39 (17): 7444–54. DOI : 10.1093 / NAR / gkr429 . PMC 3177194 . PMID 21666257 .
Внешние ссылки
- Тринуклеотид + повтор + расширение в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Запись GeneReviews / NCBI / NIH / UW на DRPLA
- Национальный институт неврологических расстройств и инсульта
- Домашний справочник по генетике