Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Расширение тринуклеотидного повтора , также известное как расширение триплетного повтора, является ДНК - мутацией ответственности за причинение любого типа расстройства классифицируется как расстройство тринуклеотида повтора . В динамической генетике они обозначены как динамические мутации . [1] Триплетное расширение вызвано проскальзыванием во время репликации ДНК, также известным как репликация ДНК «выбор копии». [2]Из-за повторяющейся природы последовательности ДНК в этих областях, структуры «петли вне» могут формироваться во время репликации ДНК, при этом поддерживая комплементарное спаривание оснований между синтезируемой родительской цепью и дочерней цепью. Если структура петли образована из последовательности дочерней цепи, это приведет к увеличению числа повторов. Однако, если на родительской цепи образуется петлевая структура, количество повторов уменьшается. Похоже, что расширение этих повторов более распространено, чем сокращение. Как правило, чем больше разрастание, тем больше вероятность, что они вызовут болезнь или увеличат ее тяжесть. Другие предложенные механизмы расширения и восстановления включают взаимодействие молекул РНК и ДНК. [3]

В дополнение к тому, что происходит во время репликации ДНК , экспансия тринуклеотидного повтора также может происходить во время репарации ДНК . [4] Когда последовательность тринуклеотидного повтора ДНК повреждена , она может быть восстановлена ​​с помощью таких процессов, как гомологичная рекомбинация , негомологичное соединение концов , репарация ошибочного спаривания или эксцизионная репарация оснований . Каждый из этих процессов включает стадию синтеза ДНК, на которой может происходить проскальзывание цепи, приводящее к экспансии тринуклеотидного повтора. [4]

Количество тринуклеотидных повторов, по-видимому, предсказывает прогрессирование, тяжесть и возраст начала болезни Хантингтона и аналогичных нарушений, связанных с тринуклеотидными повторами. [5] Другие болезни человека, при которых происходит экспансия триплетных повторов, - это синдром ломкой Х-хромосомы , несколько спиноцеребеллярных атаксий , миотоническая дистрофия и атаксия Фридрейха . [4]

История [ править ]

Первые свидетельства предвкушения генетических нарушений относятся к 1800-м годам. Однако с точки зрения генетиков эта взаимосвязь не принималась во внимание и объяснялась предвзятостью установления ; из-за этого потребовалось почти 200 лет для подтверждения связи между началом заболевания и тринуклеотидными повторами (TNR). [6]

Следующие ниже результаты послужили подтверждением связи TNR с началом заболевания; обнаружение различных повторов в этих заболеваниях продемонстрировало эту взаимосвязь.

  • В 1991 году для синдрома ломкой Х- хромосомы ген хрупкой умственной отсталости 1 ( FMR-1 ) был обнаружен как содержащий экспансию CGG в его 5'- нетранслируемой области (UTR). [7] Кроме того, экспансия CAG была локализована в X-сцепленных последовательностях спинальной и бульбарной мышечной атрофии (SBMA). [8] SMBA - это первое заболевание «CAG / полигутамин», которое является подкатегорией повторяющихся заболеваний. [9]
  • В 1992 г. при миотонической дистрофии 1 типа (DM1) экспансия CTG была обнаружена в 3 'UTR протеинкиназы миотонической дистрофии (DMPK).
  • В 1993 г. при болезни Хантингтона (HD) в кодирующей последовательности экзона 1 был обнаружен более длинный, чем обычно, повтор CAG с . [10]

Благодаря этим открытиям начали развиваться идеи, предполагающие предвосхищение болезни, и возникло любопытство по поводу того, как причины могут быть связаны с TNR. [6] После прорывов были определены четыре механизма TNR, а также было идентифицировано больше типов повторов. [9] Повторяющаяся композиция и расположение используются для определения механизма данного расширения. [9] Начиная с 1995 г., также можно было наблюдать образование шпилек в триплетных повторах, которые состояли из повторяющихся пар CG и несоответствия. [11]

В течение десятилетия после того, как были обнаружены доказательства связи TNR с началом заболевания, основное внимание было уделено изучению длины и динамики повторов заболеваний, а также изучению механизма наследования болезней от родителей к детям. [6] Исследования показали, что существует четкая обратная зависимость между продолжительностью повторов у родителей и возрастом начала заболевания у детей; поэтому длины TNR используются для прогнозирования возраста начала заболевания, а также результатов клинической диагностики . [12] [13] В дополнение к этому открытию был выявлен еще один аспект заболевания - высокая вариабельность начала. [6]Хотя начало HD можно предсказать, исследуя наследование длины TNR, начало может варьироваться до четырех раз в зависимости от пациента, что приводит к возможности существования факторов, влияющих на возраст для начала заболевания; в этом поиске были приложены заметные усилия. [14] [15] В настоящее время длина повтора CAG считается самым большим модификатором возраста начала заболеваний TNR. [16] [17]

Обнаружение TNR было затруднено из-за ограниченных технологий и методов на раннем этапе, и прошли годы, прежде чем были разработаны достаточные способы измерения повторов. [6] Когда впервые была предпринята попытка ПЦР для обнаружения TNR, в результатах преобладали артефакты, состоящие из нескольких полос, и это затрудняло распознавание TNR; в то время дискуссии были сосредоточены вокруг того, вызвана ли болезнь меньшим количеством коротких расширений или небольшим количеством длинных расширений. [6] [18] С тех пор точные методы были установлены на протяжении многих лет. Вместе следующие клинически необходимые протоколы имеют точность измерения TNR 99%. [6]

  • Полимеразная цепная реакция малого пула (SP-PCR) позволяет распознавать повторяющиеся изменения и возникла из-за растущей потребности в методе, который обеспечил бы более точное измерение TNR. Это было полезно для изучения того, как TNR различаются у человека и мышей в крови, сперме и соматических клетках. [19] [20]
  • Саузерн-блоты используются для измерения повторов CGG, поскольку богатые CG области ограничивают перемещение полимеразы в ПЦР . [21] [22]

Общая структура [ править ]

Эти повторяющиеся последовательности приводят к нестабильности цепей ДНК после достижения определенного порогового числа повторов, что может привести к проскальзыванию ДНК во время репликации. [23] Наиболее распространенными и известными триплетными повторами являются CAG, GCG, CTG, CGG и GAA. Во время репликации ДНК синтезируемая цепь может смещаться со своей цепочкой-матрицей из-за динамической природы и гибкости этих триплетных повторов. [24] Это проскальзывание позволяет цепи найти стабильный промежуточный продукт между собой посредством спаривания оснований, образуя вторичную структуру, отличную от дуплекса. [24]

Местоположение [ править ]

С точки зрения местоположения эти триплетные повторы можно найти как в кодирующих, так и в некодирующих областях. Повторы CAG и GCN, которые приводят к полиглутаминовым и полиаланиновым трактам соответственно, обычно находятся в кодирующих областях. [25] В 5'-нетранслируемой области обнаружены повторы CGG и CAG, ответственные за синдром ломкой Х-хромосомы и спиноцеребеллярную атаксию 12. [25] В 3'-нетранслируемой области обнаружены повторы CTG, а повторы GAA расположены в интроне. область, край. Другие повторы, вызывающие заболевание, но не триплетные повторы, были локализованы в промоторной области. [25]Когда количество повторов превышает нормальные уровни, вероятность увеличения числа триплетных повторов (TRE) возрастает, и количество триплетных повторов обычно может увеличиваться примерно до 100 в кодирующих областях и до тысяч в некодирующих областях. [25] Это различие связано со сверхэкспрессией глутамина и аланина, против которых действует селекция из-за токсичности клеток. [26]

Промежуточные звенья [ править ]

Изображения некоторых из возможных промежуточных вторичных структур: (A) внутримолекулярный триплекс, (B) Triloop, (C) Tetraloop

Известно, что в зависимости от последовательности повтора образуются по крайней мере три промежуточных продукта с различными вторичными структурами. [27] Повтор CGG образует G-квадруплекс из-за спаривания оснований Хугстина, в то время как повтор GAA образует триплекс из-за отрицательной суперспирализации. [25] [27] Повторы CAG, CTG и CGG образуют шпильку. После образования шпильки праймер перестраивается с 3'-концом вновь синтезированной цепи и продолжает синтез, приводя к расширению триплетного повтора. [23] Структура шпильки основана на стержне и петле, которые содержат как пары оснований Уотсона-Крика, так и несовпадающие пары. [25]В повторах CTG и CAG количество нуклеотидов, присутствующих в петле, зависит от того, является ли количество триплетных повторов нечетным или четным. [28] Четное число повторов формирует структуру тетрапетли, в то время как нечетное число приводит к образованию трехпетлевой структуры. [28] [29]

Нестабильность [ править ]

Порог [ править ]

В экспансии тринуклеотидных повторов существует определенный порог или максимальное количество повторов, которые могут возникнуть до того, как последовательность станет нестабильной. Как только этот порог будет достигнут, количество повторов начнет быстро увеличиваться, вызывая все более продолжительное расширение в будущих поколениях. [30] Как только он достигает этого минимального размера аллеля, который обычно составляет около 30-40 повторов, могут возникнуть заболевания и нестабильность, но если количество повторов, обнаруженных в последовательности, ниже порогового значения, оно останется относительно стабильным. [30]По-прежнему недостаточно исследований, чтобы понять молекулярную природу, которая вызывает пороги, но исследователи продолжают изучать, что возможность может заключаться в формировании вторичной структуры, когда эти повторы происходят. Было обнаружено, что заболевания, связанные с экспансией тринуклеотидных повторов, содержат вторичные структуры со шпильками, триплексами и дуплексами со скользящей цепью. [30] Это наблюдение привело к гипотезе о том, что порог определяется количеством повторов, которые должны произойти для стабилизации образования этих нежелательных вторичных структур, из-за того, что, когда эти структуры образуют, происходит увеличение количества мутаций. [31], которые будут формироваться в последовательности, приводящей к большему расширению тринуклеотида.

Родительское влияние [ править ]

Исследования показывают, что существует прямая важная корреляция между полом родителя, передающего мутацию, и степенью и фенотипом расстройства у ребенка., [32] [33] Степень повторной экспансии и будет ли экспансия Возникновение было напрямую связано с полом передающего родителя как при некодирующих, так и при кодирующих нарушениях тринуклеотидных повторов. [32] Например, исследование корреляции между тринуклеотидным повторением CAG болезни Хантингтона и передачей от родителей показало, что между ними существует сильная корреляция с различиями в передаче от матери и отца. [32]Наблюдается, что передача от матери состоит только из увеличения числа повторов на 1, в то время как отцовская передача обычно составляет от 3 до 9 дополнительных повторов. [32] Отцовская передача почти всегда ответственна за частые повторные передачи, приводящие к раннему началу болезни Хантингтона, в то время как передача от матери приводит к появлению у пораженных людей симптомов, отражающих начало симптомов их матери., [32] [34] Хотя эта передача тринуклеотида экспансия повторов рассматривается как результат «мейотической нестабильности», степень, в которой мейоз играет роль в этом процессе, и механизм не ясен, и многие другие процессы, как предполагается, одновременно играют роль в этом процессе. [32]

Механизмы [ править ]

Неравный гомологичный обмен [ править ]

Один предполагаемый, но весьма маловероятный механизм, который играет роль в передаче экспансии тринуклеотида, происходит во время мейотической или митотической рекомбинации. [32] Предполагается, что во время этих процессов возможно смещение гомологичных повторов, обычно вызывающее делеции альфа-глобинового локуса, что вызывает мейотическую нестабильность экспансии тринуклеотидного повтора. [32] Этот процесс вряд ли будет способствовать передаче и присутствию экспансий тринуклеотидных повторов из-за различий в механизмах экспансии. [32]Расширения тринуклеотидных повторов обычно благоприятствуют расширению области CAG, но для того, чтобы неравный гомологичный обмен был правдоподобным предположением, эти повторы должны проходить через события расширения и сжатия одновременно. [32] Кроме того, многочисленные заболевания, возникающие в результате переданных экспансий тринуклеотидных повторов, такие как синдром ломкой Х-хромосомы, связаны с нестабильными тринуклеотидными повторами на Х-хромосоме, что не может быть объяснено мейотической рекомбинацией. [32] Исследования показали, что, хотя неравномерная гомологичная рекомбинация вряд ли является единственной причиной переданных экспансий тринуклеотидных повторов, эта гомологичная рекомбинация, вероятно, играет второстепенную роль в длине экспансий некоторых тринуклеотидных повторов. [32]

Репликация ДНК [ править ]

Прогнозируется, что ошибки репликации ДНК являются основным виновником передачи экспансии тринуклеотидного повтора во многих предсказанных моделях из-за сложности экспансии тринуклеотидного повтора (TRE). [32] Было показано, что TRE возникают во время репликации ДНК как в исследованиях in vitro, так и в исследованиях in vivo, что позволяет этим длинным участкам триплетных повторов быстро собираться с помощью различных механизмов, которые могут приводить как к мелкомасштабному, так и к крупномасштабному расширению. [25]

Небольшие расширения [ править ]

Это расширение может происходить либо за счет соскальзывания нити, либо за счет перевязки лоскута. [25] Фрагменты Окадзаки являются ключевым элементом предполагаемой ошибки репликации ДНК. [32] Предполагается, что небольшой размер фрагментов Окадзаки, обычно от 150 до 200 нуклеотидов, увеличивает вероятность их выпадения или «соскальзывания» с отстающей цепи, что создает пространство для присоединения тринуклеотидных повторов к отстающей цепи. копировать. [32] В дополнение к этой возможности изменений экспансии тринуклеотидных повторов, происходящих из-за проскальзывания фрагментов Окадзаки, в эту модель вносит свой вклад способность CG-богатых последовательностей экспансии тринуклеотидных повторов образовывать особые шпильки, тороидные и триплексные структуры ДНК, что предполагает ошибку происходит во время репликации ДНК. [32] Структуры шпилек могут образовываться в результате свободы отстающей цепи во время репликации ДНК и, как правило, наблюдаются в виде чрезвычайно длинных тринуклеотидных повторяющихся последовательностей. [32] Исследования показали, что образование шпильки зависит от ориентации тринуклеотидных повторов в каждой тринуклеотидной цепи CAG / CTG. [32] Наблюдается, что цепи, которые имеют дуплекс с образованием повторов CTG в ведущей цепи, приводят к дополнительным повторам, в то время как цепи без повторов CTG в ведущей цепи приводят к повторным делециям. [32] Эти промежуточные соединения могут приостанавливать активность репликационной вилки на основе их взаимодействия с ДНК-полимеразами через проскальзывание цепи. [25]Сокращения возникают, когда вилка репликации пропускает промежуточное звено на фрагменте Окадзаки. Расширение происходит, когда вилка переворачивается и перезапускается, образуя структуру куриной ножки. [25] Эта структура приводит к образованию нестабильного промежуточного звена на формирующейся ведущей нити, что приводит к дальнейшему TRE. [25] Кроме того, этот промежуточный продукт может избежать репарации ошибочного спаривания из-за его сродства к комплексу MSH-2-MSH3, который стабилизирует шпильку вместо ее восстановления. [25] [27] В неделящихся клетках процесс, называемый лигированием лоскута, может быть ответственным за TRE. [25] [27] 8-оксогуанин-ДНК-гликозилаза удаляет гуанин и образует разрыв в последовательности. [25]Кодирующая цепь затем образует лоскут из-за смещения, который предотвращает удаление эндонуклеазой. Когда процесс репарации завершается для любого механизма, длина расширения эквивалентна количеству триплетных повторов, участвующих в образовании промежуточного шпильки. [25]

Крупномасштабные расширения [ править ]

Для крупномасштабных повторов были предложены два механизма: переключение матрицы и репликация, вызванная разрывом. [27]

Было предложено переключение шаблонов, механизм для крупномасштабных повторов GAA, который может удваивать количество триплетных повторов. [27] Повторы GAA расширяются, когда их длина повтора превышает длину фрагмента Окадзаки. [27] Эти повторы участвуют в остановке репликационной вилки, поскольку эти повторы образуют триплекс, когда 5'-створка повторов TTC складывается назад. [27]   Синтез фрагмента Окадзаки продолжается, когда матрица переключается на формирующуюся ведущую цепь. [27] Фрагмент Окадзаки в конечном итоге лигируется обратно с 5 'лоскутом, что приводит к TRE. [27]

Другой механизм, основанный на репликации, вызванной разрывом, был предложен для крупномасштабных повторов CAG, и он также может встречаться в неделящихся клетках. [27] Сначала этот механизм следует тому же процессу, что и механизм проскальзывания нити небольшого размера, до разворота вилки репликации. [27] Затем эндонуклеаза расщепляет структуру куриной ножки, что приводит к одностороннему двухцепочечному разрыву. [27] Повтор CAG этой разорванной дочерней цепи образует шпильку и вторгается в цепь CAG на сестринской хроматиде, что приводит к увеличению этого повтора в синтезе мигрирующей D-петли ДНК. [27] Этот синтез продолжается до тех пор, пока он не достигает репликационной вилки и не расщепляется, что приводит к увеличению сестринской хроматиды. [27]

Заболевания [ править ]

Синдром ломкой Х-хромосомы [ править ]

Фон [ править ]

Синдром ломкой Х-хромосомы - вторая по распространенности форма умственной отсталости, поражающая 1 из 2 000–4 000 женщин и 1 из 4 000–8 000 мужчин, причем женщины в два раза чаще наследуют эту инвалидность из-за наличия хромосом ХХ. [35] Эта инвалидность возникает из-за мутации в конце Х-хромосомы в гене FMR1 ( ген ломкой X умственной отсталости), который производит белок, необходимый для развития мозга, называемый FMRP. [35] Люди с синдромом ломкой Х-хромосомы испытывают различные симптомы в разной степени, которые зависят от пола и степени мутации, такие как синдром дефицита внимания, раздражительность, чувствительность к стимулам, различные тревожные расстройства, депрессия и / или агрессивное поведение. [35]Некоторые методы лечения этих симптомов, наблюдаемых у людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, включают СИОЗС , антипсихотические препараты, стимуляторы, фолиевую кислоту и стабилизаторы настроения. [35]

Генетическая причинность [ править ]

Значительное расширение тринуклеотидного элемента CGG является единственной причиной мужского генетического заболевания, называемого синдромом ломкой Х-хромосомы. У мужчин без синдрома ломкой Х-хромосомы количество повторов CGG колеблется от 53 до 200, в то время как у больных имеется более 200 повторов этой тринуклеотидной последовательности, расположенных в конце Х-хромосомы на полосе Xq28.3.1 . [36] Носители, у которых есть повторы, попадающие в диапазон от 53 до 200 повторов, как говорят, имеют «предмутационные аллели», поскольку аллели в этом диапазоне приближаются к 200, вероятность расширения до полной мутации увеличивается, а уровни мРНК повышаются на пять. -складывать. [36]Исследования показали, что люди с предмутационными аллелями в диапазоне 59-69 повторов имеют около 30% риска развития полной мутации по сравнению с людьми с высоким диапазоном ≥ 90 повторов. [37] Носители синдрома ломкой Х-хромосомы (те, кто попадает в диапазон премутации) обычно имеют неметилированные аллели, нормальный фенотип и нормальные уровни мРНК FMR1 и белка FMRP. [36] Мужчины с синдромом ломкой Х-хромосомы обладают аллелями в полном диапазоне мутаций (> 200 повторов) с уровнями белка FMRP, намного более низкими, чем обычно, и испытывают гиперметилирование промоторной области гена FMR1. [36] Некоторые мужчины с аллелями в полном диапазоне мутаций испытывают частичное метилирование или его отсутствие, что приводит лишь к слегка ненормальным фенотипам из-за лишь небольшого подавления транскрипции гена FMR1. [36] Неметилированные и частично метилированные аллели в диапазоне мутаций имеют повышенные и нормальные уровни мРНК FMR1 по сравнению с нормальным контролем. [36] Напротив, когда неметилированные аллели достигают примерно 300 повторов, уровни транскрипции относительно не изменяются и работают на нормальных уровнях; уровни транскрипции повторов более 300 в настоящее время неизвестны. [36]

Блокировка промоутера [ править ]

Экспансия тринуклеотидного повтора CGG присутствует в мРНК FMR1, и ее взаимодействия ответственны за молчание промотора . [36] Экспансия тринуклеотида CGG находится в 5'-нетранслируемой области мРНК, которая подвергается гибридизации с образованием комплементарной части повтора CGG. [36] Связывание этого геномного повтора с мРНК приводит к подавлению промотора. [36] За пределами этой точки механизм сайленсинга промоторов неизвестен и все еще исследуется. [36]

Болезнь Хантингтона [ править ]

Фон [ править ]

Болезнь Хантингтона (БХ) - это преимущественно отцовское неврологическое заболевание, которым страдает 1 из 15 000-20 000 человек во многих западных странах. [38] HD затрагивает базальные ганглии и кору головного мозга и проявляется в виде таких симптомов, как когнитивные, моторные и / или психические нарушения. [38]

Причинная связь [ править ]

Это аутосомно-доминантное заболевание возникает в результате расширения тринуклеотидного повтора, который включает CAG в экзоне 1 гена IT15. [39] Большинство всех случаев подросткового HD происходит из-за передачи большого числа тринуклеотидных повторов CAG, что является результатом отцовского гаметогенеза . [40] В то время как у человека без HD есть количество повторов CAG, которые попадают в диапазон от 9 до 37, у человека с HD есть CAG, как правило, обнаруживается, что повторы находятся в диапазоне от 37 до 102. [39]Исследования показали обратную зависимость между количеством тринуклеотидных повторов и возрастом начала, однако никакой взаимосвязи между количеством тринуклеотидных повторов и скоростью прогрессирования HD и / или массой тела индивидуума не наблюдалось. [39] Было обнаружено, что серьезность функционального снижения схожа у широкого круга людей с различным количеством повторов CAG и разным возрастом начала, поэтому предполагается, что скорость прогрессирования заболевания также связана с факторами, помимо Повторение CAG, например, факторы окружающей среды и / или генетические факторы. [39]

Миотоническая дистрофия [ править ]

Фон [ править ]

Миотоническая дистрофия - редкое мышечное заболевание, при котором поражаются многие системы организма. Существует четыре формы миотонической дистрофии: легкий фенотип и позднее начало, начало в подростковом / юношеском возрасте, раннее детство с ограниченными способностями к обучению и врожденная форма. [41] Люди с миотонической дистрофией испытывают серьезные изнурительные физические симптомы, такие как мышечная слабость, проблемы с сердцебиением и затрудненное дыхание, которые можно улучшить с помощью лечения, чтобы максимизировать мобильность пациентов и повседневную активность, чтобы облегчить некоторый стресс у тех, кто за ними ухаживает. [42] В мышцах людей с миотонической дистрофией наблюдается увеличение волокон 1-го типа, а также повышенное разрушение этих волокон. [42]В дополнение к этим физическим недугам, у людей с миотонической дистрофией были обнаружены различные интернализованные расстройства, такие как тревожные и эмоциональные расстройства, а также задержки когнитивных функций, расстройства дефицита внимания , расстройства аутистического спектра , более низкий IQ и визуально-пространственные трудности. [42] Исследования показали, что существует прямая корреляция между числом повторений расширения, IQ и степенью визуально-пространственного нарушения у человека. [42]

Причинная связь [ править ]

Миотоническая дистрофия возникает в результате экспансии (CTG) n тринуклеотидного повтора, который находится в 3'-нетранслируемой области транскрипта, кодирующего серин / треонинкиназу . [43] Этот тринуклеотидный повтор (CTG) n находится в лейкоцитах ; Было обнаружено, что длина повтора и возраст человека напрямую связаны с прогрессированием заболевания и преобладанием мышечных волокон 1-го типа . [43] Возраст и длина (CTG) n имеют лишь небольшие коэффициенты корреляции с прогрессированием заболевания, исследования показывают, что различные другие факторы играют роль в прогрессировании заболевания, например, изменения в пути передачи сигнала , соматической экспрессии и клеточной гетерогенности (CTG) n. повторяется. [43]

Место возникновения [ править ]

Синдром ломкой Х-хромосомы [ править ]

Точное время появления TNR зависит от заболевания. Хотя точное время появления FXS не определено, исследования показали, что самые ранние экспансии CGG при этом заболевании наблюдаются в первичных ооцитах . [44] [45] Было высказано предположение, что экспансия повторов происходит в материнском ооците во время остановки мейотического клеточного цикла в профазе I , однако механизм остается неясным. [46] [47] Наследуемые по материнской линии аллели премутации могут развиваться в аллели с полной мутацией (более 200 повторов), что приводит к снижению продукции продукта гена FMR-1 FMRP и вызывает синдром ломкой X-умственной отсталости. [48]У самок большие повторные экспансии основаны на восстановлении, в то время как у самцов укорочение длинных повторных экспансий происходит из-за репликации; следовательно, в их сперматозоидах отсутствуют эти повторы, и отцовское наследование расширений с длинными повторами не происходит. [49] [50] [51] Между 13 и 17 неделями развития плода человека большие повторы CGG укорачиваются. [51]

Миотоническая дистрофия 1 типа [ править ]

Между DM1 и FXS можно найти много общего, включая аспекты мутации. Полное материнское наследование присутствует в DM1, длина повторения экспансии связана с возрастом матери, и самый ранний случай экспансии наблюдается на двухклеточной стадии доимплантационных эмбрионов. [52] [53] Существует положительная корреляция между мужской наследственностью и длиной аллеля. [54] Исследование на мышах показало, что точное время экспансии CTG-повторов приходится на развитие сперматогоний . [55] При DM1 и FXS предполагается, что экспансия TNR происходит посредством множественных ошибок ДНК-полимеразы при репликации. [56] [57]Неспособность ДНК-полимеразы правильно перемещаться через TNR может вызвать трансактивацию трансмезионных полимераз (TLP), которые будут пытаться завершить процесс репликации и преодолеть блок. Понятно, что, когда ДНК-полимераза не работает таким образом, образующиеся одноцепочечные петли, оставшиеся в цепи матрицы, подвергаются делеции, влияя на длину TNR. Этот процесс оставляет возможность для расширения TNR. [15]

Болезнь Хантингтона [ править ]

При болезни Хантингтона (БХ) точное время не определено; однако есть ряд предполагаемых точек во время развития зародышевых клеток, в которых, как считается, происходит экспансия. [58] [59]

  • В четырех исследованных образцах HD длина экспансии CAG-повторов была более вариабельной в зрелых сперматозоидах, чем у сперматозоидов в развитии в семенниках , что привело к заключению, что повторные экспансии имели вероятность происходить позже в развитии спермы. [58]
  • Повторные экспансии наблюдались до завершения мейоза у людей, особенно первого деления. [60]
  • В половых клетках, подвергающихся дифференцировке, данные свидетельствуют о том, что экспансия также может генерироваться после завершения мейоза, поскольку более крупные мутации HD были обнаружены в постмейотических клетках. [60] [59]

Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа [ править ]

CAG-повторы спиноцеребеллярной атаксии типа 1 (SCA1) чаще всего передаются по отцовской линии, и сходство наблюдается с HD. [15] Размер тракта у потомства матерей с этими повторами не показывает никаких изменений. [61] Поскольку нестабильность TNR отсутствует у молодых самок мышей, а возраст и нестабильность пациентов с SCA1 напрямую связаны, экспансия должна происходить в неактивных ооцитах. [62] Возникла тенденция к появлению более крупных экспансий, происходящих в клетках, неактивных в делении, и меньших экспансий, происходящих в активно делящихся или неделящихся клетках. [15]

Терапия [ править ]

Экспансия тринуклеотидного повтора - это мутация ДНК, которая вызывает любой тип нарушения, классифицируемого как нарушение тринуклеотидного повтора. Эти нарушения прогрессируют и влияют на последовательности генома человека, часто в нервной системе. Пока что доступные терапевтические средства дают в лучшем случае лишь скромные результаты [63] с упором на исследования и изучение геномных манипуляций. Наиболее передовые доступные методы лечения направлены на нацеливание на экспрессию мутированных генов с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) или РНК-интерференции (RNAi) для нацеливания на информационную РНК (мРНК). [63] В то время как решения для вмешательства в это заболевание являются приоритетом, RNAi и ASO достигли только стадий клинических испытаний.

РНК-интерференция (РНКи) [ править ]

РНК-интерференция - это механизм, который можно использовать для подавления экспрессии генов, РНКи - это естественный процесс, который усиливается с помощью синтетических малых интерферирующих РНК (миРНК), которые используются для изменения действия и продолжительности естественного процесса РНКи. [64] Другой синтетической РНК является короткая шпильчатая РНК (shRNA) [64], которую также можно использовать для мониторинга действия и предсказуемости процесса РНКи.

РНКи начинается с RNase Dicer, расщепляющего длину 21-25 нуклеотидов двухцепочечных субстратов РНК на небольшие фрагменты. Этот процесс приводит к созданию дуплексов миРНК, которые будут использоваться комплексом индуцированного РНК сайленсинга (RISC). [64] RISC содержит антисмысловую составляющую, которая будет связываться с комплементарными цепями мРНК, когда они связаны, они расщепляются белком, обнаруженным в комплексе RISC под названием Argonaute 2 (Ago2) между основаниями 10 и 11 относительно 5'-конца. Перед расщеплением цепи мРНК двухцепочечная антисмысловая часть миРНК также расщепляется комплексом Ago2, в результате остается одноцепочечный проводник в соединении RISC, который будет использоваться для поиска нужной цепи мРНК, в результате чего этот процесс будет иметь специфичность. [65]Некоторые проблемы, которые могут возникнуть, заключаются в том, что направляющая однонитевая siRNA в комплексе RISC может стать нестабильной при расщеплении и начать раскручиваться, что приведет к связыванию с неблагоприятной цепью мРНК. Идеальные комплементарные направляющие для целевых РНК легко распознаются и расщепляются внутри комплекса RISC; если существует только частичное комплементарное спаривание между направляющей цепью и целевой мРНК, это может вызвать неправильную трансляцию или дестабилизацию в целевых сайтах. [65]

Антисмысловые олигонуклеотиды [ править ]

Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) представляют собой небольшие одноцепочечные олигодезоксинуклеотиды длиной приблизительно 15-20 нуклеиновых кислот, которые могут изменять экспрессию белка. [66] Целью использования этих антисмысловых олигонуклеотидов является снижение экспрессии белка конкретной мишени, обычно за счет ингибирования эндонуклеазы РНКазы H, а также ингибирование образования 5'-кэпа или изменение процесса сплайсинга. [67] В естественном состоянии ASO быстро перевариваются, это требует использования порядка фосфорилирования, чтобы ASO прошел через клеточные мембраны.

Несмотря на очевидные преимущества, которые антисмысловые терапевтические средства могут принести миру своей способностью заглушить нервные заболевания, существует много проблем с развитием этой терапии. Одна из проблем заключается в том, что ASO очень чувствительны к расщеплению нуклеазами [68]внутри тела. Это приводит к большому количеству химической модификации при изменении химического состава, чтобы позволить нуклеазам превзойти деградацию этих синтетических нуклеиновых кислот. Нативные ASO имеют очень короткий период полураспада даже до того, как будут отфильтрованы по всему телу, особенно в почках, и из-за высокого отрицательного заряда очень затруднен переход через сосудистую систему или мембраны при попытке достичь целевых цепей ДНК или мРНК. Со всеми этими барьерами химические модификации могут привести к разрушительным эффектам при попадании в организм, заставляя каждую проблему развивать все больше и больше побочных эффектов.

Синтетические олигонуклеотиды представляют собой отрицательно заряженные молекулы, которые химически модифицированы, чтобы молекула регулировала экспрессию генов в клетке. Некоторые проблемы, связанные с этим процессом, - это токсичность и изменчивость, которые могут возникнуть при химической модификации. [67]Цель ASO - модулировать экспрессию генов с помощью белков, что может быть выполнено двумя сложными способами; а) зависимые от РНКазы Н олигонуклеотиды, которые индуцируют деградацию мРНК, и (б) олигонуклеотиды-стерические блокаторы, которые физически предотвращают или ингибируют развитие сплайсинга или механизма трансляции. Большинство исследованных ASO используют первый механизм с ферментом РНКазы H, который гидролизует цепь РНК, когда этому ферменту помогают олигонуклеотиды, снижение экспрессии РНК эффективно снижается на 80-95% и все еще может подавлять экспрессию в любой области мРНК

Ссылки {{reflist | refs = [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [32] [33] [34]]

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Richards RI, Sutherland GR (1997). «Динамическая мутация: возможные механизмы и значение в болезни человека». Trends Biochem. Sci . 22 (11): 432–6. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (97) 01108-0 . PMID  9397685 .
  2. ^ Салинас-Риос V, Белоцерковский BP, Hanawalt PC (2011). «Выскальзывания ДНК вызывают арест РНК-полимеразы II in vitro: потенциальные последствия для генетической нестабильности» . Nucleic Acids Res . 39 (15): 1–11. DOI : 10.1093 / NAR / gkr429 . PMC 3177194 . PMID 21666257 .  
  3. ^ McIvor EI, Полак U, Napierala M (2010). «Новые взгляды на повторяющуюся нестабильность: роль гибридов РНК • ДНК» . RNA Biol . 7 (5): 551–8. DOI : 10,4161 / rna.7.5.12745 . PMC 3073251 . PMID 20729633 .  
  4. ^ a b c Usdin K, House NC, Freudenreich CH (2015). «Повторить нестабильность во время ремонта ДНК: выводы из модельных систем» . Крит. Rev. Biochem. Мол. Биол . 50 (2): 142–67. DOI : 10.3109 / 10409238.2014.999192 . PMC 4454471 . PMID 25608779 .  
  5. ↑ Пресс-релиз, Институт Вейцмана, «Ученые из Института Вейцмана, используя компьютерное моделирование, объяснили, почему определенные генетические заболевания, вызванные повторами кода, являются« генетическими бомбами замедленного действия », начало и развитие которых может быть точно определено. предсказано ", 21 ноября 2007 г., http://80.70.129.162/site/en/weizman.asp?pi=371&doc_id=5042 . Проверено 30 декабря 2007.
  6. ^ a b c d e f g Бадворт, Хелен; МакМюррей, Синтия Т. (2013). «Краткая история триплетных повторных болезней». Протоколы тринуклеотидных повторов . Методы молекулярной биологии (Клифтон, Нью-Джерси). 1010 . С. 3–17. DOI : 10.1007 / 978-1-62703-411-1_1 . ISBN 978-1-62703-410-4. ISSN  1064-3745 . PMC  3913379 . PMID  23754215 .
  7. ^ Verkerk, AJ; Pieretti, M .; Сатклифф, Дж. С.; Fu, YH; Kuhl, DP; Pizzuti, A .; Reiner, O .; Richards, S .; Виктория, MF; Чжан, ФП (31 мая 1991 г.). «Идентификация гена (FMR-1), содержащего повтор CGG, совпадающий с областью кластера контрольной точки, демонстрирующей вариацию длины при синдроме ломкой Х-хромосомы» . Cell . 65 (5): 905–914. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90397-ч . ISSN 0092-8674 . PMID 1710175 . S2CID 21463845 .   
  8. ^ Ла Спада, Арканзас; Уилсон, EM; Любан, ДБ; Harding, AE; Фишбек, К. Х. (4 июля 1991 г.). «Мутации гена рецептора андрогенов при Х-сцепленной спинальной и бульбарной мышечной атрофии» . Природа . 352 (6330): 77–79. Bibcode : 1991Natur.352 ... 77S . DOI : 10.1038 / 352077a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 2062380 . S2CID 1678351 .   
  9. ^ a b c Ла Спада, Альберт Р.; Тейлор, Дж. Пол (апрель 2010 г.). «Повторное распространение болезни: прогресс и загадки в патогенезе болезни» . Обзоры природы. Генетика . 11 (4): 247–258. DOI : 10.1038 / nrg2748 . ISSN 1471-0056 . PMC 4704680 . PMID 20177426 .   
  10. ^ "Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который расширен и нестабилен на хромосомах болезни Хантингтона. Группа совместных исследований болезни Хантингтона" . Cell . 72 (6): 971–983. 1993-03-26. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90585-e . ЛВП : 2027,42 / 30901 . ISSN 0092-8674 . PMID 8458085 . S2CID 802885 .   
  11. ^ Ли, Do-Yup; МакМюррей, Синтия Т. (июнь 2014 г.). «Экспансия тринуклеотидов при болезни: почему существует порог длины?» . Текущее мнение в области генетики и развития . 0 : 131–140. DOI : 10.1016 / j.gde.2014.07.003 . ISSN 0959-437X . PMC 4252851 . PMID 25282113 .   
  12. ^ Filla, A .; De Michele, G .; Cavalcanti, F .; Pianese, L .; Монтичелли, А .; Campanella, G .; Кокоцца, С. (сентябрь 1996 г.). «Взаимосвязь между длиной тринуклеотидного (GAA) повтора и клиническими особенностями при атаксии Фридрейха» . Американский журнал генетики человека . 59 (3): 554–560. ISSN 0002-9297 . PMC 1914893 . PMID 8751856 .   
  13. ^ Duyao, M .; Амвросий, С .; Myers, R .; Novelletto, A .; Persichetti, F .; Фронтали, М .; Folstein, S .; Росс, С .; Franz, M .; Эбботт, М. (август 1993 г.). «Нестабильность длины тринуклеотидного повтора и возраст начала болезни Хантингтона» . Генетика природы . 4 (4): 387–392. DOI : 10.1038 / ng0893-387 . ISSN 1061-4036 . PMID 8401587 . S2CID 7044715 .   
  14. ^ Ли, Цзянь-Лян; Хайден, Майкл Р; Варби, Саймон С; Дурр, Александра; Моррисон, Патрик Дж; Нэнси, Марта; Росс, Кристофер А; Марголис, Рассел Л; Розенблатт, Адам; Сквитьери, Фердинандо; Фрати, Луиджи (17 августа 2006 г.). «Общегеномное значение модификатора возраста при неврологическом начале болезни Хантингтона на 6q23-24: исследование HD MAPS» . BMC Medical Genetics . 7 : 71. DOI : 10,1186 / 1471-2350-7-71 . ISSN 1471-2350 . PMC 1586197 . PMID 16914060 .   
  15. ^ a b c d МакМюррей, Синтия Т. (ноябрь 2010 г.). «Механизмы нестабильности тринуклеотидного повтора в процессе развития человека» . Обзоры природы. Генетика . 11 (11): 786–799. DOI : 10.1038 / nrg2828 . ISSN 1471-0064 . PMC 3175376 . PMID 20953213 .   
  16. ^ Veitch, Никола J .; Эннис, Маргарет; МакЭбни, Джон П .; Совместный исследовательский проект США и Венесуэлы; Шелбурн, Пегги Ф .; Монктон, Даррен Г. (01.06.2007). «Длина наследуемого аллеля CAG.CTG является основным модификатором вариабельности длины соматической мутации при болезни Хантингтона» . Ремонт ДНК . 6 (6): 789–796. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2007.01.002 . ISSN 1568-7864 . PMID 17293170 .  
  17. ^ Lee, J.-M .; Рамос, EM; Lee, J.-H .; Gillis, T .; Майсур, JS; Хайден, MR; Варби, Южная Каролина; Morrison, P .; Nance, M .; Росс, Калифорния; Марголис, Р.Л. (06.03.2012). «Экспансия CAG-повторов при болезни Хантингтона полностью определяет возраст начала болезни» . Неврология . 78 (10): 690–695. DOI : 10.1212 / WNL.0b013e318249f683 . ISSN 0028-3878 . PMC 3306163 . PMID 22323755 .   
  18. ^ Бово, Д .; Rugge, M .; Шиао, YH (февраль 1999 г.). «Происхождение ложных множественных полос при амплификации микросателлитных последовательностей» . Молекулярная патология: МП . 52 (1): 50–51. DOI : 10.1136 / mp.52.1.50 . ISSN 1366-8714 . PMC 395672 . PMID 10439841 .   
  19. ^ Leeflang, EP; Zhang, L .; Tavaré, S .; Hubert, R .; Srinidhi, J .; MacDonald, ME; Майерс, Р.Х .; де Янг, М .; Векслер, Н.С. Гуселла, Дж. Ф. (сентябрь 1995 г.). «Один анализ сперматозоидов на тринуклеотидные повторы в гене болезни Хантингтона: количественная оценка спектра частот мутаций» . Молекулярная генетика человека . 4 (9): 1519–1526. DOI : 10.1093 / HMG / 4.9.1519 . ISSN 0964-6906 . PMID 8541834 .  
  20. ^ Monckton, DG; Wong, LJ; Ashizawa, T .; Каски, Коннектикут (январь 1995 г.). «Соматический мозаицизм, расширение зародышевой линии, реверсия зародышевой линии и межпоколенческое сокращение у мужчин с миотонической дистрофией: анализ ПЦР небольшого пула» . Молекулярная генетика человека . 4 (1): 1–8. DOI : 10,1093 / hmg / 4.1.1 . ISSN 0964-6906 . PMID 7711720 .  
  21. ^ Фрей, Ульрих H .; Bachmann, Hagen S .; Петерс, Юрген; Зифферт, Винфрид (24 июля 2008 г.). «ПЦР-амплификация GC-богатых областей:« замедленная ПЦР » » . Протоколы природы . 3 (8): 1312–1317. DOI : 10.1038 / nprot.2008.112 . ISSN 1750-2799 . PMID 18714299 . S2CID 22707736 - через природу.   
  22. ^ Yoshinori, Kohwi (2013). Протоколы тринуклеотидных повторов . Нью-Йорк: Humana Press. ISBN 978-1-62703-410-4.
  23. ^ а б Охшима, Кейчи; Уэллс, Роберт Д. (1997-07-04). «Формирование шпильки во время перестройки праймера синтеза ДНК in vitro в триплетных повторяющихся последовательностях из генов наследственных заболеваний человека» . Журнал биологической химии . 272 (27): 16798–16806. DOI : 10.1074 / jbc.272.27.16798 . ISSN 0021-9258 . PMID 9201985 . S2CID 22220445 .   
  24. ^ a b Алмейда, Бруно; Фернандес, Сара; Abreu, Isabel A .; Маседо-Рибейро, Сандра (2013). «Тринуклеотидные повторы: структурная перспектива» . Границы неврологии . 4 : 76. DOI : 10,3389 / fneur.2013.00076 . ISSN 1664-2295 . PMC 3687200 . PMID 23801983 .   
  25. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Миркин, Сергей М. (июнь 2007 г.). «Расширяемые повторы ДНК и болезни человека» . Природа . 447 (7147): 932–940. Bibcode : 2007Natur.447..932M . DOI : 10,1038 / природа05977 . ISSN 1476-4687 . PMID 17581576 . S2CID 4397592 .   
  26. ^ Мосбах, Валентин; Поджи, Люси; Ричард, Гай-Франк (февраль 2019 г.). «Нестабильность тринуклеотидного повтора во время репарации двухцепочечных разрывов: от механизмов к генной терапии» . Текущая генетика . 65 (1): 17–28. DOI : 10.1007 / s00294-018-0865-1 . ISSN 0172-8083 . PMID 29974202 . S2CID 49571068 .   
  27. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Neil, Alexander J .; Ким, Джейн С .; Миркин, Сергей М. (сентябрь 2017 г.). «Неустойчивое поддержание простых повторов ДНК у эукариот» . BioEssays . 39 (9): 1700077. DOI : 10.1002 / bies.201700077 . PMC 5577815 . PMID 28703879 .  
  28. ^ а б Сюй, Пэннин; Пан, Фэн; Роланд, Кристофер; Сагуи, Селеста; Венингер, Кит (18.03.2020). «Динамика проскальзывания цепи в шпильках ДНК, образованных CAG-повторами: роль четности последовательностей и тринуклеотидных прерываний» . Исследования нуклеиновых кислот . 48 (5): 2232–2245. DOI : 10.1093 / NAR / gkaa036 . ISSN 0305-1048 . PMC 7049705 . PMID 31974547 .   
  29. ^ Мариаппан, SV; Гаркоа, AE; Гупта, Г. (1996-02-15). «Структура и динамика шпилек ДНК, образованных тандемно повторяющимися триплетами CTG, связанными с миотонической дистрофией» . Исследования нуклеиновых кислот . 24 (4): 775–783. DOI : 10.1093 / NAR / 24.4.775 . ISSN 0305-1048 . PMC 145682 . PMID 8604323 .   
  30. ^ a b c «Расстройства повторения экспансии» . Расширение терапии . Проверено 9 декабря 2020 .
  31. ^ Лю, Вивиан Ф .; Бхаумик, Дипа; Ван, Тереза ​​С.-Ф. (Февраль 1999 г.). «Мутаторный фенотип, индуцированный аберрантной репликацией» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1126–1135. DOI : 10.1128 / mcb.19.2.1126 . ISSN 0270-7306 . PMC 116042 . PMID 9891047 .   
  32. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Ла Спада, Нестабильность тринуклеотидного повтора: генетические особенности и молекулярные механизмы. Патология мозга 1997; 7: 943-963
  33. ^ a b Fu YH Kuhl, DP Piuuti, A. Pieretti, M. Sutcliffe, JS Richards, S. Verkerk, AJ Holden, JJ Fenwick, RG Jr. Warren, ST Oostra, BA Nelson, DL Caskey, CT Вариация CGG повторение на хрупком сайте X приводит к генетической нестабильности: разрешение парадокса Шермана. Cell 1991; 67: 1047-58
  34. ^ а б Ранен, Н. Г. Сине, О. К. Эбботт, М. Х. Шерр, М. Кодори. AM Franz, ML Chao, NI Chung, AS Pleasant, N. Callahan, C. et al. Ожидание и нестабильность повторов IT-15 (CAG) n в парах родитель-потомство с болезнью Хантингтона. Am J Hum Genet 1995; 57: 593-602
  35. ^ a b c d e Циурис, Дж. А. Браун, WT Нейропсихиатрические симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы. CNS Drugs 2004; 18: 687–703
  36. ^ a b c d e f g h i j k l Tassone, F. Hagerman, RJ Loesch, DZ Lachiewics, A. Taylor, AK Hagerman, PJ. Самцы Fragile X с неметилированными, полными мутациями тринуклеотидными повторами имеют повышенные уровни FMR1-мессенджера РНК. Американский журнал медицинской генетики 2000 г .; 94: 232-236
  37. ^ а б Нолин С.Л., Льюис Френч III А, Йе Л.Л. и др. Семейная передача повторения FMR1 CGG. Am J Hum Genet 1996; 59: 1252–6
  38. ^ a b c Colak, D. Zaninovic, N. Cohen, MS Rosenwaks, Z. Yang, W. Gerhardt, J. Disney, MD Jaffrey, SR. Связанная с промотором мРНК тринуклеотидного повтора управляет эпигенетическим молчанием при синдроме ломкой X. Наука 2014; 343 (6174): 1002-1005
  39. ^ a b c d e Панагопулос, И. Лассен, К. Кристофферсон, У. Аман, П. Новый подход на основе ПЦР для обнаружения увеличения тринуклеотидных повторов, ассоциированных с болезнью Хантингтона. Human Mutation 1999; 13: 232-236
  40. ^ a b Лакконе, Ф. Кристиан, В. Рекуррентное расширение материнского аллеля с 36 повторами CAG вызывает болезнь Хантингтона у двух сестер. Американский журнал генетики человека, 2000 г. 66 (3): 1145–1148.
  41. ^ a b Zeliha, U. Миотоническая дистрофия. Медицинский и стоматологический журнал Meandros 2019; 20 (18): 186-190
  42. ^ a b c d e Kledzik, AM Dunn, DW Важность скрининга на предмет интернализации симптомов, невнимательности и когнитивных трудностей при миотонической дистрофии с началом в детстве.
  43. ^ a b c d Тохги, Х. Уцугисава, К. Каваморита, А. Ямагата, М. Сайто, К. Хашимото, К. Влияние расширения тринуклеотидных повторов CTG в лейкоцитах на количественную гистопатологию мышц при миотонической дистрофии. Muscle Nerve 1997; 20: 232-234
  44. ^ Rifé, M .; Баденас, С .; Quintó, Ll; Puigoriol, E .; Tazón, B .; Rodriguez-Revenga, L .; Хименес, Л .; Sánchez, A .; Мила, М. (октябрь 2004 г.). «Анализ вариации CGG через 642 мейоза в семьях Fragile X» . Молекулярная репродукция человека . 10 (10): 773–776. DOI : 10.1093 / molehr / gah102 . ISSN 1360-9947 . PMID 15322225 .  
  45. ^ Проповедь, К .; Seneca, S .; Vanderfaeillie, A .; Lissens, W .; Joris, H .; Vandervorst, M .; Van Steirteghem, A .; Либаерс, И. (декабрь 1999 г.). «Преимплантационная диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы на основе выявления нерасширенных отцовских и материнских CGG» . Пренатальная диагностика . 19 (13): 1223–1230. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199912) 19:13 <1223 :: AID-PD724> 3.0.CO; 2-0 . ISSN 0197-3851 . PMID 10660959 .  
  46. ^ Трипати, Анима; Кумар, К.В. Прем; Шаубе, Шайль К. (июнь 2010 г.) «Остановка мейотического клеточного цикла в ооцитах млекопитающих» . Журнал клеточной физиологии . 223 (3): 592–600. DOI : 10.1002 / jcp.22108 . ISSN 1097-4652 . PMID 20232297 . S2CID 33819727 .   
  47. Перейти ↑ McMurray, Cynthia T. (ноябрь 2010 г.). «Механизмы нестабильности тринуклеотидного повтора в процессе развития человека» . Обзоры природы. Генетика . 11 (11): 786–799. DOI : 10.1038 / nrg2828 . ISSN 1471-0056 . PMC 3175376 . PMID 20953213 .   
  48. ^ Энтезам, Али; Biacsi, Rea; Оррисон, Бонни; Саха, Тапас; Хоффман, Глория Э .; Грабчик, Эд; Нуссбаум, Роберт Л .; Усдин, Карен (15.06.2007). «Региональные дефициты FMRP и большие повторные экспансии в полный диапазон мутаций в новой модели мыши премутации Fragile X» . Джин . 395 (1–2): 125–134. DOI : 10.1016 / j.gene.2007.02.026 . ISSN 0378-1119 . PMC 1950257 . PMID 17442505 .   
  49. ^ Фу, YH; Kuhl, DP; Pizzuti, A .; Pieretti, M .; Сатклифф, Дж. С.; Richards, S .; Verkerk, AJ; Холден, JJ; Фенвик, Р. Г.; Уоррен, СТ (1991-12-20). «Вариация CGG-повтора на хрупком сайте X приводит к генетической нестабильности: разрешение парадокса Шермана» . Cell . 67 (6): 1047–1058. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90283-5 . ISSN 0092-8674 . PMID 1760838 . S2CID 21970859 .   
  50. ^ Reyniers, E .; Виц, Л .; De Boulle, K .; Ван Рой, Б.; Van Velzen, D .; de Graaff, E .; Verkerk, AJ; Jorens, HZ; Дарби, JK; Остра, Б. (июнь 1993 г.). «Полная мутация в гене FMR-1 пациентов с ломкой Х-хромосомой отсутствует в их сперматозоидах» . Генетика природы . 4 (2): 143–146. DOI : 10.1038 / ng0693-143 . ISSN 1061-4036 . PMID 8348152 . S2CID 9857049 .   
  51. ^ a b Мальтер, ОН; Ибер, JC; Willemsen, R .; de Graaff, E .; Tarleton, JC; Leisti, J .; Уоррен, ST; Остра, BA (февраль 1997 г.). «Характеристика полной мутации синдрома ломкой Х-хромосомы в гаметах плода» . Генетика природы . 15 (2): 165–169. DOI : 10.1038 / ng0297-165 . ISSN 1061-4036 . PMID 9020841 . S2CID 2836586 .   
  52. ^ Дин, Никола Л .; Тан, Сеанг Лин; Ао, Асангла (июль 2006 г.). «Нестабильность передачи CTG-повтора миотонической дистрофии в человеческих ооцитах и ​​преимплантационных эмбрионах» . Фертильность и бесплодие . 86 (1): 98–105. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2005.12.025 . ISSN 1556-5653 . PMID 16716318 .  
  53. ^ Теммерман, Неле Де; Проповедь, Карен; Сенека, Сара; Де Рике, Мартина; Хилвен, Пьер; Лиссенс, Вилли; Ван Штайртегем, Андре; Либаерс, Инге (август 2004 г.). «Межпоколенческая нестабильность расширенного повтора CTG в гене DMPK: исследования на человеческих гаметах и ​​преимплантационных эмбрионах» . Американский журнал генетики человека . 75 (2): 325–329. DOI : 10.1086 / 422762 . ISSN 0002-9297 . PMC 1216067 . PMID 15185171 .   
  54. ^ Martorell, L .; Gámez, J .; Cayuela, ML; Gould, FK; McAbney, JP; Ashizawa, T .; Monckton, DG; Байгет, М. (27 января 2004 г.). «Мутационная динамика зародышевой линии у мужчин с миотонической дистрофией 1 типа: длина аллеля и возрастные эффекты» . Неврология . 62 (2): 269–274. DOI : 10,1212 / wnl.62.2.269 . ISSN 1526-632X . PMID 14745066 . S2CID 28115656 .   
  55. ^ Савуре, Седрик; Гарсия-Кордье, Коринн; Мегрет, Жером; те Риле, Хайн; Жуниен, Клодин; Гурдон, Женевьева (январь 2004 г.). "Зависимые от MSH2 расширения повторов CTG в зародышевых клетках продуцируются непрерывно в сперматогониях трансгенных мышей DM1" . Молекулярная и клеточная биология . 24 (2): 629–637. DOI : 10.1128 / MCB.24.2.629-637.2004 . ISSN 0270-7306 . PMC 343816 . PMID 14701736 .   
  56. ^ Мол, Роберт В .; Саттон, Марк Д. (ноябрь 2005 г.). «Роль белка RecA Escherichia coli и глобальный SOS-ответ в эффекте отбора ДНК-полимеразы in vivo» . Журнал бактериологии . 187 (22): 7607–7618. DOI : 10.1128 / JB.187.22.7607-7618.2005 . ISSN 0021-9193 . PMC 1280315 . PMID 16267285 .   
  57. ^ Го, Caixia; Косарек-Стансель, Дж. Николь; Тан, Тай-Шань; Фридберг, Эррол К. (июль 2009 г.). «ДНК-полимеразы Y-семейства в клетках млекопитающих» . Клеточные и молекулярные науки о жизни: CMLS . 66 (14): 2363–2381. DOI : 10.1007 / s00018-009-0024-4 . ISSN 1420-9071 . PMID 19367366 . S2CID 8350634 .   
  58. ^ a b Telenius, H .; Кремер, Б .; Гольдберг, Ю.П .; Theilmann, J .; Андрей, ЮВ; Zeisler, J .; Adam, S .; Гринберг, С .; Ives, EJ; Кларк, Лос-Анджелес (апрель 1994 г.). «Соматический и гонадный мозаицизм гена болезни Гентингтона CAG повторяется в головном мозге и сперматозоидах» . Генетика природы . 6 (4): 409–414. DOI : 10.1038 / ng0494-409 . ISSN 1061-4036 . PMID 8054984 . S2CID 22191363 .   
  59. ^ a b Leeflang, EP; Tavaré, S .; Marjoram, P .; Нил, Колорадо; Srinidhi, J .; MacFarlane, H .; MacDonald, ME; Gusella, JF; де Янг, М .; Векслер, Н.С. Арнхейм, Н. (февраль 1999 г.). «Анализ спектров мутаций зародышевой линии в локусе болезни Хантингтона подтверждает механизм митотической мутации» . Молекулярная генетика человека . 8 (2): 173–183. DOI : 10.1093 / HMG / 8.2.173 . ISSN 0964-6906 . PMID 9931325 .  
  60. ^ а б Юн, Сон-Ро; Дюбо, Луи; де Янг, Марго; Wexler, Nancy S .; Арнхейм, Норман (22 июля 2003 г.). «Мутации распространения болезни Хантингтона у людей могут произойти до завершения мейоза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (15): 8834–8838. Bibcode : 2003PNAS..100.8834Y . DOI : 10.1073 / pnas.1331390100 . ISSN 0027-8424 . PMC 166399 . PMID 12857955 .   
  61. ^ Koefoed, P .; Hasholt, L .; Fenger, K .; Nielsen, JE; Eiberg, H .; Бушард, К .; Соренсен, С.А. (ноябрь 1998 г.). «Митотическая и мейотическая нестабильность тринуклеотидного повтора CAG при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа» . Генетика человека . 103 (5): 564–569. DOI : 10.1007 / s004390050870 . ISSN 0340-6717 . PMID 9860298 . S2CID 20659803 .   
  62. ^ Кайтор, доктор медицины; Беррайт, EN; Duvick, LA; Zoghbi, HY; Орр, ХТ (ноябрь 1997 г.). «Повышенная нестабильность тринуклеотидного повтора с возрастом матери» . Молекулярная генетика человека . 6 (12): 2135–2139. DOI : 10.1093 / HMG / 6.12.2135 . ISSN 0964-6906 . PMID 9328478 .  
  63. ^ a b Гонсалес-Алегри, Педро (2019-10-01). «Последние достижения в молекулярной терапии неврологических заболеваний: расстройства с тройным повторением» . Молекулярная генетика человека . 28 (R1): R80 – R87. DOI : 10,1093 / HMG / ddz138 . ISSN 0964-6906 . PMC 6796999 . PMID 31227833 .   
  64. ^ a b c Бамкрот, Дэвид; Манохаран, Муфия; Котелянский Виктор; Сах, Дина, Вайоминг (декабрь 2006 г.). «РНКи-терапия: потенциально новый класс фармацевтических препаратов» . Природа Химическая биология . 2 (12): 711–719. DOI : 10,1038 / nchembio839 . ISSN 1552-4469 . PMC 7097247 . PMID 17108989 .   
  65. ^ a b Aagaard, Ларс; Росси, Джон Дж. (30 марта 2007 г.). «РНКи-терапия: принципы, перспективы и проблемы» . Расширенные обзоры доставки лекарств . 59 (2–3): 75–86. DOI : 10.1016 / j.addr.2007.03.005 . ISSN 0169-409X . PMC 1978219 . PMID 17449137 .   
  66. ^ Ринальди, Карло; Вуд, Мэтью Дж. А. (январь 2018 г.). «Антисмысловые олигонуклеотиды: новый рубеж в лечении неврологических расстройств» . Обзоры природы Неврология . 14 (1): 9–21. DOI : 10.1038 / nrneurol.2017.148 . ISSN 1759-4766 . PMID 29192260 . S2CID 28579577 .   
  67. ^ а б Ди Фуско, Давиде; Диналло, Винченцо; Марафини, Ирэн; Фиглюцци, Мишель М .; Романо, Барбара; Монтелеоне, Джованни (2019). «Антисмысловой олигонуклеотид: основные концепции и терапевтическое применение при воспалительном заболевании кишечника» . Границы фармакологии . 10 : 305. DOI : 10.3389 / fphar.2019.00305 . ISSN 1663-9812 . PMC 6450224 . PMID 30983999 .   
  68. Перейти ↑ Verma, Ashok (2018). «Последние достижения в терапии антисмысловыми олигонуклеотидами при генетических нервно-мышечных заболеваниях» . Летопись Индийской академии неврологии . 21 (1): 3–8. doi : 10.4103 / aian.AIAN_298_17 (неактивен 2021-01-18). ISSN 0972-2327 . PMC 5909143 . PMID 29720791 .   CS1 maint: DOI inactive as of January 2021 (link)