Дентаторубрально-паллидолуизийская атрофия (DRPLA) - аутосомно-доминантная спиноцеребеллярная дегенерация, вызванная экспансией повтора CAG, кодирующего полиглутаминовый тракт в белке атрофина-1 . [1] Он также известен как синдром Хау-Ривер и болезнь Найто-Оянаги . Хотя это состояние, возможно, впервые было описано Smith et al. в 1958 г. и о нескольких спорадических случаях было зарегистрировано из западных стран, это заболевание кажется очень редким, за исключением Японии.
Дентаторубрально-паллидолуйзийская атрофия | |
---|---|
Дентаторубрально-паллидолуйзийская атрофия наследуется по аутосомно-доминантному типу. | |
Специальность | Неврология |
Существует по крайней мере восемь нейродегенеративных заболеваний, которые вызваны расширенными повторами CAG, кодирующими полиглутаминовые (polyQ) участки (см .: нарушение тринуклеотидных повторов ). Увеличенные повторы CAG создают неблагоприятную мутацию увеличения функции в продуктах гена. Из этих заболеваний DRPLA наиболее похожа на болезнь Хантингтона .
Признаки и симптомы
DRPLA может быть ювенильным (<20 лет), ранним взрослым (20-40 лет) или поздним взрослым (> 40 лет). Позднее начало DRPLA у взрослых характеризуется атаксией , хореоатетозом и деменцией . ДРПЛА с ранним началом у взрослых также включает судороги и миоклонус . DRPLA с юношеским началом проявляется атаксией и симптомами, соответствующими прогрессирующей миоклонической эпилепсии [2] (миоклонус, множественные типы припадков и деменция). Другие описанные симптомы включают цервикальную дистонию , [3] дегенерацию эндотелия роговицы, [4] аутизм и устойчивое к хирургическому вмешательству обструктивное апноэ во сне . [5]
Генетика
Геном человека содержит два atrophin генов; DRPLA коррелирует с расширением полиглутаминовой области гена атрофина -1 на хромосоме 12p13.3. [6] Нормальное количество повторов CAG в гене атрофина-1 составляет 7–34, у пораженных людей - 49–93 повтора. DRPLA отображает ожидание (более ранний возраст появления для последующих поколений) и обратную корреляцию между размером расширенного CAG-повтора и возрастом появления симптомов. Отцовская передача вызывает более выраженное ожидание (26–29 лет), чем материнская передача (14–15 лет). [2]
Атрофин-1
Атрофин-1 (ATN1) кодирует гидрофильный белок из 1184 аминокислот с несколькими повторяющимися мотивами, включая богатую серином область, полиглутаминовый тракт переменной длины, полипролиновый тракт и область чередующихся кислотных и основных остатков. Он содержит сигнал предполагаемой ядерной локализации на N-конце белка и предполагаемый сигнал ядерного экспорта на C-конце . [7] ATN1 повсеместно экспрессируется во всех тканях, но протеолитически расщепляется в нейрональных клетках. Функция ATN1 не ясна, однако считается, что он является корепрессором транскрипции. ATN1 и атрофин -2 могут совместно иммунопреципитироваться, что указывает на то, что они могут выполнять некоторые функции вместе в молекулярном комплексе. [8] Atrophin-1 может быть необязательной или избыточными белок, мышей разводили с нулевой аллель для atrophin-1 производят жизнеспособного и плодородного потомства и не обнаруживают компенсаторную активацию atrophin-2. [9]
Трансгенные модели мышей
Были успешно созданы мышиные модели DRPLA, которые демонстрируют ту же межпоколенческую нестабильность и тяжелый фенотип, что и человеческий DRPLA. [10] [11] [12] Мыши Шиллинга экспрессируют полноразмерный атрофин-1 человека с 65 повторами CAG под транскрипционным контролем промотора прионного белка мыши. У мышей наблюдалась прогрессирующая атаксия, тремор, аномальные движения, судороги и преждевременная смерть. Как и в человеческом мозге, было продемонстрировано ядерное накопление и визуализированы случайные NII, но NII не окрашивались на убиквитин, и потери нейронов не наблюдались. [13] Мыши Sato содержали единственную копию полноразмерного атрофина-1 человека с 76 или 129 повторами CAG. Гемизиготное трансгенное потомство мышей Q129 проявляло симптомы, сходные с DRPLA ювенильного типа, такие как миоклонус и судороги. Опять же, была отмечена атрофия нейронов, но не потеря нейронов (до смерти). Диффузное накопление в ядрах началось на 4-й день после рождения, а образование убиквитинированного NII было обнаружено в возрасте 9 недель. Не было обнаружено, что тельца PML связаны с NII, которые морфологически незначительно отличаются от тех, что наблюдаются в нервных клетках человека. [13] [14]
Патология
DRPLA характеризуется выраженной генерализованной атрофией головного мозга и накоплением атрофина-1 с увеличенными участками глутамина . Мутантные белки атрофина-1 были обнаружены во внутриядерных включениях нейронов (NII) и диффузно накапливаются в ядрах нейронов. Хотя роль NII (патологическая или защитная) неясна, диффузное накопление мутантного белка считается токсичным.
Атрофия головного мозга
Наблюдается значительное сокращение тканей ЦНС по всему головному и спинному мозгу , при этом масса мозга пациентов с DRPLA часто становится менее 1000 г. [15] В областях, где отсутствует явное истощение нейронов, отмечается атрофия нейропиля . Бледный шар (боковые больше , чем медиальный сегмент) и гипоталамическое ядро демонстрируют последовательную потерю нейронов и астроциты глиоза . Зубчатое ядро показывает потеря нейронов с остальными атрофическими нейронами , проявляющих свернувшейся дегенерацией. В целом паллидолуйзийская дегенерация более серьезна, чем зубочелюстная дегенерация в ювенильном начале, и обратное верно для позднего развития у взрослых. [13]
Трансгенные мыши DRPLA продемонстрировали несколько нейрональных аномалий, включая уменьшение количества и размера дендритных шипов, а также площади перикариона и диаметра дендритов . [14] Морфология и плотность позвоночника связаны с функциями обучения и памяти, а также с эпилепсией . Короткие шипы у мышей DRPLA морфологически отличаются от тонких шипов грибовидного типа у мышей Хантингтона .
Морфометрический анализ мозга мышей DRPLA показал потерю нормального расстояния между микротрубочками в аксонах нейронов. В микротрубочки были относительно уплотняется, предполагая отклонения в транспорте белка могут играть определенную роль в нейрональной дегенерации. [14] У человека атрофин-1 взаимодействует с IRSp53, который взаимодействует с Rho GTPases, чтобы регулировать организацию актинового цитоскелета и путей, регулирующих ламеллиподии и филоподии . [16]
Нейрональные внутриядерные включения
NII не являются эксклюзивными для DRPLA; они были обнаружены при различных нейродегенеративных расстройствах. В DRPLA, НИИС были продемонстрированы в обоих нейронов и глиальных клеток в стриатуме , ядер Понцианские , нижней оливы , коре мозжечка и зубчатую ядра , [17] , хотя частота нейронов с НИИС является низким, примерно 1-3%. [13]
В DRPLA NII представляют собой сферические эозинофильные структуры различного размера. Они не связаны с мембраной и состоят как из зернистых, так и из нитчатых структур. Они убиквитинированы и могут быть спаренными или в дуплетной форме внутри ядра. [18]
NII являются иммунопозитивными по отношению к нескольким факторам транскрипции, таким как TATA-связывающий белок (TBP), TBP-связанный фактор (TAF II 130), Sp1 , Camp-чувствительный связывающий элемент белок ( CREB ) и CREB-связывающий белок (CBP). [19] [20] Было высказано предположение, что рекрутирование факторов транскрипции в NII может вызывать аномалии транскрипции, которые способствуют прогрессирующей дегенерации нейронов. [13] Было продемонстрировано, что другие нарушения polyQ , такие как атаксия Хантингтона и спиноцеребеллярная атаксия (типы 3 и 7), секвестируют некоторые из тех же факторов транскрипции. То, что разные генные продукты связывают одни и те же факторы транскрипции, может способствовать наложению симптомов генетически разных заболеваний. [21]
Было также продемонстрировано, что NII изменяют распределение внутриядерных структур, таких как ядерные тельца промиелоцитарного лейкозного белка (PML). Хотя роль тел PML неясна, считается, что они участвуют в апоптозе . В нейронах с NII тела PML у пациентов с DRPLA образуют оболочку или кольцо вокруг убиквитинированного ядра. [13] [21] Было показано, что при сходных заболеваниях polyQ ассоциация этой оболочки PML зависит от размера, при этом более крупные NII являются отрицательными для PML. [22] [23] Это привело к двум моделям, в одной из которых тельца PML представляют сайты для образования NII, а во второй тельца PML участвуют в деградации и протеолизе NII. [21]
Filementous, atrophin-1 положительных, также наблюдается включения исключительно в цитоплазме части ядра зубчатого , которые очень похожи на включения , наблюдаемых в двигательных нейронах в боковом амиотрофическом склерозе . [24]
Диффузное накопление в ядрах
В DRPLA диффузное накопление мутантного ATN1 происходит гораздо шире, чем образование NII. Распространенность и частота нейронов, показывающих диффузные ядерные скопления, изменяется в зависимости от длины повтора CAG. Считается, что диффузные скопления ядер вносят вклад в такие клинические признаки, как деменция и эпилепсия .
ATN1 содержит как последовательность ядерной локализации, так и последовательность ядерного экспорта. Расщепление ATN1 до N-концевого фрагмента освобождает ATN1 от его ядерного экспортного сигнала и концентрирует его в ядре. Повышенные ядерные концентрации были продемонстрированы с помощью анализа трансфекции для усиления клеточной токсичности. [7]
И у юношеских, и у взрослых форм области, в которых более 40% нейронов стали иммунореактивными к 1C2 ( моноклональное антитело против расширенных участков полиглутамина), включали: базальное ядро Мейнерта, большие нейроны полосатого тела, бледный шар , субталамическое ядро , интраламинарный таламический слой. ядро , боковое коленчатое тело , глазодвигательное ядро , красное ядро , черная субстанция , тройничное ядро двигателя , ядро raphes Pontis , ядра Понцианского , вестибулярное ядро , уступает оливковое и мозжечковое ядро зубчатого . Ювенильный тип также проявляет реактивность в коре головного мозга , области CA1 гиппокампа и ретикулярной формации ствола мозга. [13] Ядра, содержащие скопления мутантного атрофина-1 , деформируются с углублениями на ядерной мембране. [25]
Диагностика
Диагноз DRPLA основывается на положительном семейном анамнезе, клинических данных и генетическом тестировании . Семейный анамнез может быть трудно получить, если родственнику поставили неправильный диагноз, он умер молодым или у него поздно появились симптомы.
Другие заболевания в дифференциальной диагностике ДРПЛА у взрослых включают атаксию Хантингтона и спиноцеребеллярную атаксию . При ювенильном начале заболевания следует учитывать наследственный эссенциальный миоклонус и эпилепсию (FEME), лафора , Унверрихт-Лундборг , нейроаксональную дистрофию, болезнь Гоше , сиалидоз и галактосиалидоз .
Управление
Для количественной оценки степени заболевания рекомендуется МРТ , ЭЭГ и нейропсихологическое тестирование. Приступы лечат противосудорожными препаратами, а психические расстройства - психотропными препаратами. Также рекомендуется физиотерапия для поддержания функции по мере прогрессирования состояния и трудотерапия, чтобы сосредоточиться на повседневной деятельности, советах для лиц, осуществляющих уход, и адаптации к окружающей среде.
Эпидемиология
Считается, что распространенность DRPLA среди населения Японии составляет 2–7 на 1 000 000 человек. DRPLA наблюдается относительно реже в других этнических популяциях, и анализ нормальных аллелей ATN1 показал, что длины повторов CAG больше 17 встречаются значительно чаще в японской популяции. [26] [27]
Рекомендации
- ↑ Канадзава I (июнь 1999 г.). «Молекулярная патология зубочелюстно-паллидолуйзийской атрофии» . Филос. Пер. R. Soc. Лондон. B Biol. Sci . 354 (1386): 1069–74. DOI : 10.1098 / rstb.1999.0460 . PMC 1692599 . PMID 10434307 .
- ^ а б Цудзи, С. (1999). «Дентаторубрально-паллидолуйзийская атрофия: клинические особенности и молекулярная генетика». Adv Neurol . 79 : 399–409. PMID 10514829 .
- ^ Hatano, T .; и другие. (2003). «Дистония шейки матки при дентаторноубрально-паллидолуйской атрофии». Acta Neurol Scand . 108 (4): 287–9. DOI : 10.1034 / j.1600-0404.2003.00150.x . PMID 12956864 .
- ^ Ито, Д .; и другие. (2002). «Дегенерация эндотелия роговицы при дентаторноубрально-паллидолуйзийской атрофии» . Arch Neurol . 59 (2): 289–91. DOI : 10,1001 / archneur.59.2.289 . PMID 11843701 .
- ^ Лихт Д., Линч Д. (2002). «Ювенильная данторубрально-паллидолуйзийская атрофия: новые клинические особенности». Pediatr Neurol . 26 (1): 51–4. DOI : 10.1016 / S0887-8994 (01) 00346-0 . PMID 11814736 .
- ^ Ядзава, I; и другие. (1995). «Аномальный генный продукт, идентифицированный в наследственном мозге DRPLA». Нат Жене . 10 (1): 99–103. DOI : 10.1038 / ng0595-99 . PMID 7647802 .
- ^ а б Nucifora, F; и другие. (2003). «Ядерная локализация продукта укорочения атрофина-1, не являющегося каспазой, с расширенным полиглутаминовым повтором, увеличивает клеточную токсичность» . J Biol Chem . 278 (15): 13047–55. DOI : 10.1074 / jbc.M211224200 . PMID 12464607 .
- ^ Zoltewicz, J; и другие. (2004). «Атрофин-2 рекрутирует гистоновую деацетилазу и необходим для функции множества сигнальных центров во время эмбриогенеза мышей» . Развитие . 131 (1): 3–14. DOI : 10.1242 / dev.00908 . PMID 14645126 .
- ^ Шен, Й; и другие. (2007). «Функциональная архитектура атрофинов» . J Biol Chem . 282 (7): 5037–44. DOI : 10.1074 / jbc.M610274200 . PMID 17150957 .
- ^ Сато, Т; и другие. (1999). «Трансгенные мыши, несущие полноразмерный человеческий мутантный ген DRPLA, демонстрируют возрастную межпоколенческую и соматическую нестабильность CAG-повторов, сравнимую с таковой у пациентов с DRPLA» . Hum Mol Genet . 8 (1): 99–106. DOI : 10.1093 / HMG / 8.1.99 . PMID 9887337 .
- ^ Сато, Т; и другие. (1999). «Трансгенные мыши, несущие полноразмерный ген DRPLA человека с сильно размноженными повторами CAG, демонстрируют тяжелый фенотип заболевания». Am J Hum Genet . 65 (доп.): A30.
- ^ Шиллинг, G; и другие. (1999). «Ядерное накопление усеченных фрагментов атрофина-1 в модели трансгенных мышей DRPLA». Нейрон . 24 (1): 275–86. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80839-9 . PMID 10677044 .
- ^ Б с д е е г Ямада, М; и другие. (2008). «Модели расстройств с повторением CAG и невропатология человека: сходства и различия». Acta Neuropathol . 115 (1): 71–86. DOI : 10.1007 / s00401-007-0287-5 . PMID 17786457 .
- ^ а б в Сакаи, К; и другие. (2006). "Нейрональная атрофия и синаптические изменения в мышиной модели Dentatorubral-pallidoluysian атрофии" . Мозг . 129 (Pt 9): 2353–62. DOI : 10,1093 / мозг / awl182 . PMID 16891319 .
- ^ Найто Х., Оянаги С. (1982). «Семейная миоклоническая эпилепсия и хореоатетоз: наследственная зубочелюстная – паллидолуйзийская атрофия». Неврология . 32 (8): 798–807. DOI : 10,1212 / wnl.32.8.798 . PMID 6808417 .
- ^ Маки С, Эйткен А (2005). «Новые мозговые 14-3-3 взаимодействующие белки, участвующие в нейродегенеративном заболевании». FEBS . 272 (16): 4202–10. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2005.04832.x . PMID 16098201 .
- ^ Хаяси, Й; и другие. (1998). «Наследственная dentatorubral – pallidoluysian атрофия: обнаружение широко распространенных убиквитинированных нейрональных и глиальных внутриядерных включений в головном мозге». Acta Neuropathol . 96 (6): 547–52. DOI : 10.1007 / s004010050933 . PMID 9845282 .
- ^ Ямада, М; и другие. (2001). «Взаимодействие между нейрональными внутриядерными включениями и ядерными и спиралевидными телами белка промиелоцитарного лейкоза при заболеваниях с повторением CAG» . Am J Pathol . 159 (5): 1785–95. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 63025-8 . PMC 1867069 . PMID 11696439 .
- ^ Ямада, М; и другие. (2001). «Широкое распространение внутриядерного накопления атрофина-1 в нейронах центральной нервной системы у пациентов с дентаторубрально-паллидолизийской атрофией». Энн Нейрол . 49 (1): 14–23. DOI : 10.1002 / 1531-8249 (200101) 49: 1 <14 :: АИД-ANA5> 3.0.CO; 2-Х . PMID 11198291 .
- ^ Шимохата, Т; и другие. (2000). «Расширенные участки полиглутамина взаимодействуют с TAFII130, препятствуя CREB-зависимой транскрипции». Нат Жене . 26 (1): 29–36. DOI : 10.1038 / 79139 . PMID 10973244 .
- ^ а б в Вулф, JM (2007). «Аномалии ядра и ядерных включений при нейродегенеративном заболевании: работа в стадии разработки». Neuropathol Appl Neurobiol . 33 (1): 2–42. DOI : 10.1111 / j.1365-2990.2006.00819.x . PMID 17239006 .
- ^ Такахаши-Фудзигасаки, Дж; и другие. (2006). «Субстраты SUMOylation при нейрональной болезни внутриядерного включения». Neuropathol Appl Neurobiol . 32 (1): 92–100. DOI : 10.1111 / j.1365-2990.2005.00705.x . PMID 16409557 .
- ^ Такахаши, Дж; и другие. (2002). «Две популяции нейрональных внутриядерных включений в SCA7 различаются по размеру и содержанию белка промиелоцитарного лейкоза» . Мозг . 125 (7): 1534–43. DOI : 10,1093 / мозг / awf154 . PMID 12077003 .
- ^ Ямада, М; и другие. (2000). «Убиквитинированные нитчатые включения в нейронах зубчатого ядра мозжечка при дентаторноубрально-паллидолизийской атрофии содержат расширенные полиглутаминовые участки». Acta Neuropathol . 99 (6): 615–8. DOI : 10.1007 / s004010051171 . PMID 10867794 .
- ^ Такахаши, Дж; и другие. (2001). «Нейрональные ядерные изменения при дентаторноубрально-паллидолизийской атрофии: ультраструктурные и морфометрические исследования гранулярных клеток мозжечка». Brain Res . 919 (1): 12–9. DOI : 10.1016 / S0006-8993 (01) 02986-9 . PMID 11689158 .
- ^ Берк, младший; и другие. (1994). «Дентаторубрально-паллидолуйзийская атрофия и синдром Хау-Ривер». Ланцет . 344 (8938): 1711–2. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (94) 90497-9 . PMID 7996992 .
- ^ Такано, Н; и другие. (1998). «Тесная связь между распространенностью доминантно наследуемых спиноцеребеллярных атаксий с расширениями CAG-повторов и частотами больших нормальных аллелей CAG в японской и кавказской популяциях» . Am J Hum Genet . 63 (4): 1060–6. DOI : 10.1086 / 302067 . PMC 1377499 . PMID 9758625 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|