Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлено из Gantacurium )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Гантакуриум хлорид
Гантакуриум хлорид.png
Клинические данные
Пути администрированияIV
Фармакокинетические данные
Биодоступность100% (IV)
Связывание с белкаминеизвестный
Метаболизмбыстрая инактивация за счет образования эндогенного цистеинового аддукта с последующим медленным гидролизом сложного эфира
Ликвидация Период полураспаданеизвестный
Экскрецияпочечный / печеночный
Идентификаторы
  • 4- O - [3 - [(1 S , 2 R ) -6,7-диметокси-2-метил-1- (3,4,5-триметоксифенил) -3,4-дигидро- 1H- изохинолин-2 -ий-2-ил] пропил] 1- O - [3 - [(1 R , 2 S ) -6,7-диметокси-2-метил-1 - [(3,4,5-триметоксифенил) метил] - 3,4-дигидро- 1H- изохинолин-2-иум-2-ил] пропил] ( Z ) -2-хлорбут-2-ендиоат дихлорид
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 53 H 69 Cl 3 N 2 O 14
Молярная масса1 064 0,48  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • C [N @ +] 1 (CCC2 = CC (= C (C = C2 [C @ H] 1CC3 = CC (= C (C (= C3) OC) OC) OC) OC) OC) CCCOC (= O) / C (= C / C (= O) OCCC [N @ +] 4 (CCC5 = CC (= C (C = C5 [C @@ H] 4C6 = CC (= C (C (= C6) OC) OC) ) OC) OC) OC) C) / Cl. [Cl -]. [Cl-]
  • InChI = 1S / C53H69ClN2O14.2ClH / c1-55 (19-15-34-26-41 (59-3) 43 (61-5) 30-37 (34) 40 (55) 23-33-24-45 ( 63-7) 51 (67-11) 46 (25-33) 64-8) 17-13-22-70-53 (58) 39 (54) 32-49 (57) 69-21-14-18- 56 (2) 20-16-35-27-42 (60-4) 44 (62-6) 31-38 (35) 50 (56) 36-28-47 (65-9) 52 (68-12) 48 (29-36) 66-10 ;; / ч24-32,40,50H, 13-23H2,1-12H3; 2 * 1H / q + 2 ;; / п-2 / b39-32 - ;; / t40 -, 50 +, 55-, 56 + ;; / м1 ../ с1 ☒N
 ☒NконтрольныйY (что это?) (проверить)  

Гантакуриум хлорид (ранее известный как GW280430A и AV430A) - это новый экспериментальный нервно-мышечный блокирующий препарат или релаксант скелетных мышц из категории недеполяризующих нервно-мышечных блокирующих препаратов , используемый дополнительно в хирургической анестезии для облегчения интубации трахеи и релаксации скелетных мышц во время хирургическое вмешательство или ИВЛ . Гантакуриум еще не доступен для широкого клинического использования: в настоящее время он проходит фазу III клинической разработки.

История [ править ]

Гантакуриум представляет третье поколение тетрагидроизохинолиниевых (THIQ) нервно-мышечных блокирующих препаратов в длинной линии соединений, изобретенных медицинскими химиками и учеными из Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park , Северная Каролина. В отличие от всех других клинически используемых агентов , кроме tetrahydroisoquinolinium cisatracurium , gantacurium является стерео- и Региоселективное одного изомера. И в отличие от любых других традиционных симметричных предшественников в семействе нервно-мышечных блокаторов бис- бензилтетрагидроизохинолиния, гантакуриум представляет собой асимметричный бис- ониевый эфир α- хлорфумаровой кислоты.: Возникает эта особенность исключительно из (1 R ) - транс - бензил tetrahydroisoquinolinium фрагмента в одной ониевой головке и (1 S ) - транс - фенил tetrahydroisoquinolinium фрагмент на другой головке ониевой. Атом хлора находится на той же стороне двойной связи, что и фрагмент бензил-THIQ (или на противоположной стороне от фрагмента фенил-THIQ). Хотя группы карбоновых кислот находятся в противоположных отношениях по двойной связи, как в фумаровой кислоте [( E ) -бут-2-ендиоевая кислота], атом хлора имеет более высокий приоритет, поэтому он назван ( Z ) - конфигурация у этого стереобонда.

Род соединения , ведущих к рациональному открытию gantacurium проистекает из семенных исследований в tetrafluorosuccinic кислоты -derived бис benzyltetrahydroisoquinolinium эфиров впервые синтезирован в феврале 1991 года [1] [2] по постдокторант (Санджай С. Patel, PhD) и Джеймс С. Висовати, доктор философии, в лабораториях химической разработки Burroughs Wellcome Co. в сотрудничестве с доктором медицины Джоном Дж. Саварезе (председателем анестезиологии Медицинского центра New York Presbyterian-Weill Cornell , Нью-Йорк ). Синтез симметричных эфиров галофумарата и галосукцината был вызван первоначальными попытками получить бис-ониумные эфиры тетрафторянтарной кислоты (соединение 551U91 [1] и 552U91 [2] ) - новая идея тетрафторсукцинатного линкера между двумя ониевыми головками, предложенная Роем А. Сварингеном, доктором философии (тогдашний директор группы лабораторий химических разработок в Burroughs Wellcome Co .). Однако очень быстро стало понятно, что сложные эфиры тетрафторянтарной кислоты слишком нестабильны для выделения в достаточных количествах для обширных доклинических исследований in vitro или in vivo . Чтобы избежать нестабильности фторпроизводных in situ , синтез бис-ония дихлор- и дибромсукцинаты: это само по себе приводит к сложным трудноразрешимым смесям моно- и дигалофумарата и соединений галосукцината. Первоначально смеси были неразделимы, но оказались многообещающими: испытания этих смесей (798W92 [3] и 799W92 [4] ) in vivo на модели кошки указали на потенциальные возможности для соединения с высоко ценимой двойственностью быстрого начала действия. и ультракороткая продолжительность действия (определение ультракороткой продолжительности см. ниже). Это привело к синтезу прототипов сложных эфиров галофумарата бис- бензилтетрагидроизохинолиния в апреле 1992 г .: соединений 1710W92 [5] (монохлорфумарат) и 1975W92 [6](дихлорфумарат), оба из которых были известны своей ультракороткой продолжительностью действия и лишь очень незначительно отличались бы структурно от будущего гантакурия по своей стереохимии и симметрии. Действительно, идея изучения асимметричных эфиров тетрагидроизохинолиния уже была посеяна параллельным и более ранним синтезом другой серии асимметричных потенциальных нервно-мышечных блокаторов [7], хотя первоначальная концепция асимметричности в разработке новых нервно-мышечных блокирующих препаратов восходит к 1962 году [ 8] с сообщенными комбинациями соответствующих половин лаудексия и сукцинилхолина ( суксаметоний) предположительно смоделирован на основе асимметричной структуры прототипа нейромышечного блокатора d - тубокурарина, который вошел в анестезиологическую практику 23 января 1942 года в Монреальской гомеопатической больнице. [9]

Однако вскоре после прорыва в мае 1992 года Патель отказался от своей стипендии, и дальнейший прогресс замедлился до конца 1993 - начала 1994 года, когда исследования были возобновлены другой группой химиков Burroughs Wellcome Co. во главе с доктором наук Эриком Бигхэмом и доктором философии Эваном Босуэллом: ряд стереоселективных галофумаратных и галосукцинатных соединений были синтезированы и протестированы для дальнейшей оптимизации. И снова, однако, преждевременное слияние Burroughs Wellcome Co. и ее конкурента Glaxo Inc. с образованием в 1995 году несуществующей GlaxoWellcome Inc. в 1995 году привело к еще большим задержкам в продвижении вперед в оптимизации серии нейромышечных блокирующих препаратов галосукцината и галофумарата.

Лишь в конце 1995 года дальнейшие исследования и оптимизация отведений были возобновлены еще одной группой медицинских химиков из GlaxoWellcome Inc. (Research Triangle Park), на этот раз под руководством доктора философии Эрика Э. Бороса, доктора философии Роберта А. Мука-младшего. , и Висенте Самано, доктор философии. Работа группы быстро привела к первому синтезу GW280430A в 1996 году. [10] [11] [12] Патенты на гантакурий были впоследствии поданы и выданы в 1998 году. [13] [14]

Параметры нервно-мышечной функции: определения [ править ]

Клиническая арена нервно-мышечных блокаторов - это минное поле жаргонистического языка, и некоторые определения, приведенные ниже, помогают прояснить:

  • Ответ по схеме «последовательность четырех» (TOF): ответ на стимулирование мышечных сокращений (например, adductor pollicis ), вызываемый последовательностями из четырех импульсов (например, к локтевому нерву) серией из четырех стимулов по сравнению с одиночным стимулом.
  • Доза ED 95 : доза любого данного нервно-мышечного блокирующего агента, необходимая для 95% подавления мышечных сокращений (например, adductor pollicis ) при сбалансированной анестезии.
  • T 25% (также известная как клиническая продолжительность): рассчитанная разница во времени между временем введения препарата и временем до 25% восстановления после нервно-мышечной блокады - этот параметр определяет клинически эффективный нервно-мышечный блок.
  • T 75% восстановления: рассчитанная разница во времени между временем инъекции препарата и временем до 75% восстановления после нервно-мышечной блокады.
  • T 95% восстановление: рассчитанная разница во времени между моментом инъекции препарата и временем до 95% восстановления после нервно-мышечной блокады - этот параметр эффективно определяет момент времени, в который наблюдается полное восстановление после нервно-мышечной блокады.
  • Индекс восстановления 25% –75%: разница во времени между временем восстановления до 25% и временем восстановления до 75% от исходного значения - этот параметр является показателем скорости восстановления после нервно-мышечной блокады.
  • Индекс восстановления от 5% до 95%: разница во времени между временем восстановления до 5% и временем восстановления до 95% от базового значения - еще один параметр, который является показателем скорости восстановления от относительно полного блока до полного восстановления после нервно-мышечный блок
  • T 4 : T 1 ≥ 0,7: отношение четвертого сокращения к первому сокращению 70% в TOF - обеспечивает еще один показатель восстановления нервно-мышечной функции
  • T 4 : T 1 ≥ 0,9: отношение четвертого сокращения к первому сокращению 90% в TOF - еще одна мера полного восстановления нервно-мышечной функции

Фармакологическое действие: определения [ править ]

В клинической анестезиологической практике нервно-мышечные блокаторы, как правило, отличаются друг от друга на основании их начала и продолжительности фармакологического действия. Прилагательные, определяющие как начало, так и продолжительность, ранее использовались произвольно и, как правило, мотивировались конкуренцией между фармацевтическими компаниями, продающими эти агенты. Произвольный подход к прилагательным, описывающим начало и продолжительность, был окончательно урегулирован с помощью окончательных рекомендаций «FDA» в январе 1995 г .: [15]

Классификация нервно-мышечных блокаторов по началу, продолжительности и восстановлению фармакологического действия (минуты)
ПрилагательноеУльтрабыстрый / УльтракороткийБыстрая / КороткаяСреднийМедленно / долго
Клиническое начало [15]
(время от инъекции до подавления T max )		<11-22–4> 4
Клиническая продолжительность [15]
(время от инъекции до T 25% восстановления)		<88–2020–50> 50
Время восстановления
(время от закачки до 95% извлечения)		<1525–3050–7090–180
Индекс извлечения (T 25% –T 75% наклон извлечения)2–3610–15> 30

Доклиническая фармакология [ править ]

Развитие доклинической фармакологии GW280430A изучались в кошки, собаки и модели обезьян [16] [17] , которые была основой успешного предшественника бис tetrahydroisoquinolinium Мышечных проектов развития лекарственных средств , такие как Атракуриум (Tracrium), doxacurium (Nuromax) , mivacurium (Mivacron) и cisatracurium (Nimbex) и другие, которые были оценены, но не одобрены для клинического применения, например BW A444 .

Клиническая фармакология и фармакокинетика [ править ]

Первое клиническое испытание GW280430A было проведено в небольшой группе здоровых добровольцев из США (n = 31) [18] в декабре 1997 года в Нью-Йоркском медицинском центре Presbyterian-Weill Cornell, Нью-Йорк. Исследование подтвердило, что при анестезии пропофолом / фентанилом / N 2 O / O 2 гантакурий (ED 95 = 0,19 мг / кг) имеет быстрое начало действия (максимальный нервно-мышечный блок ≤90 секунд при дозах от 2,5 до 3xED 95. ) и сверхкороткой продолжительности действия (клиническая продолжительность ≤10 минут для доз до 0,72 мг / кг). Кроме того, скорость спонтанного выздоровления была быстрой, предсказуемой и независимой от введенной дозы (от 1 до 4xED 95), что указывает на отсутствие кумулятивного нервно-мышечного блокирующего эффекта: индекс восстановления 25–75% (показывающий скорость восстановления) составлял 3 минуты, а полное восстановление до TOF 90% произошло ≤15 минут (по сравнению с ≤4 минут после введения эдрофония. ). Эти данные получены на основе выборки небольшого размера, что позволяет делать любые общие выводы до тех пор, пока не будут проведены клинические исследования с выборкой большего размера.

В начале 1998 года, вскоре после проведения первого клинического исследования, компания GlaxoWellcome Inc. приняла стратегическое решение о расширении лицензирования своего портфеля и франшизы на исследования в области анестезии в США. Таким образом, дальнейшая клиническая разработка GW280430A была прекращена до тех пор, пока в мае 2002 г. [19] не была передана лицензия на портфель уже не существующей новой компании под названием Avera Pharmaceuticals ( Сан-Диего ). Между тем, за прошедший период ученые из бывшей GlaxoWellcome Inc. провели дальнейшие исследования и разработали запатентованный состав буферного эксципиента [20], предназначенный для смягчения дегрануляции тучных клеток, наблюдаемой при быстром внутривенном введении высоких доз агентов, таких как GW280430A, которые по сутикатионный . В 2003 году новая переработанная версия GW280430A (теперь переименованная в AV430A, а затем снова переименованная в общий гантакурий хлорид в 2004 году) с использованием лицензированного буферного наполнителя от GlaxoSmithKline была повторно исследована во втором клиническом исследовании на здоровых добровольцах из США для сравнения. улучшение запаса прочности по сравнению с исходной рецептурой. Успех измененного состава гантанкурия на здоровых добровольцах привел к инициированию и проведению рандомизированного контролируемого многоцентрового европейского исследования фазы II, посвященного изучению его применимости для эндотрахеальной интубации у 230 пациентов, подвергающихся хирургической анестезии. [21]Фаза II исследования была успешно завершена к весне 2006 г .:> 90% пациентов, которым вводили гантакурий, имели приемлемую интубацию трахеи в течение 60 секунд после его инъекции. [22] Однако рецензируемая полная публикация этих данных из этого европейского исследования еще не опубликована, несмотря на раннее представление этих данных в виде рефератов. [23] [24]

Гантакуриум в настоящее время (по состоянию на март 2010 г.) находится в стадии III клинической разработки компанией Maruishi Pharmaceutical Co. Ltd. (Япония), которая лицензировала это соединение у Avera Pharmaceuticals. Maruishi более известна в мире анестезии своим изобретением севофлурана , широко используемого газообразного анестетика.

Единственная отличительная клиническая особенность гантакурия от любого другого недеполяризующего нервно-мышечного блокирующего препарата, испытанного клинически, заключается в том, что он обладает желаемой двойственностью - быстрым началом и ультракороткой продолжительностью действия даже при введении в 3-4 раза превышающих ED 95 доз. За исключением одного другого клинически протестированного агента, BW785U77, [25] [26] ни один другой клинически применяемый нервно-мышечный блокирующий препарат не смог сравниться с этим на сегодняшний день: все другие недеполяризующие нервно-мышечные блокирующие препараты, клинически вводимые в эквивалентных дозах, наверняка приведут к средняя или большая продолжительность действия, хотя и с быстрым началом парализующего эффекта. [27] [28]В этом смысле гантакурий является первым в своем классе недеполяризующим нервно - мышечным блокирующим препаратом, который, возможно, бросает вызов фармакологическому профилю золотого стандарта деполяризующего агента ультракороткого действия сукцинилхолина (суксаметония). [18] [29] [30] BW785U77 не использовался для дальнейшей клинической разработки из-за его склонности вызывать высвобождение гистамина у людей с большей интенсивностью, чем наблюдаемая во время доклинической оценки на животных. Священным Граалем исследований в области нервно-мышечных блокирующих лекарств на протяжении большей части 1980-х и 1990-х годов был поиск недеполяризующей замены сукцинилхолина. [29] [31] [32]

Предварительные исследования in vitro показывают, что фармакологическая активность in vivo, вероятно, подвергается быстрой «химиоинактивации» посредством образования цистеинового аддукта с последующим медленным биоразложением посредством гидролиза сложного эфира. [12] [33] Фармакологически инертный цистеиновый аддукт впоследствии подвергается гидролизу сложного эфира, а побочные продукты выводятся через почечный и / или печеночный механизмы. В отличие от хемодеградации атракурия и цисатракурия, зависящей от pH и температуры, инактивация гантакурия посредством образования цистеинового аддукта не зависит от pH и температуры тела. [12] [33] [34]

Применение наружно введенного цистеина , чтобы намеренно ускорить реверсирование фармакологического эффекта фумарат - бис -onium нервно - мышечных блокирующих препаратов (RV002 [ранее известный как AV002], CW002 и CW011) изучается в настоящее время. [35] [36] [37] [38]

Побочные эффекты [ править ]

Высвобождение гистамина - гипотензия, рефлекторная тахикардия и покраснение кожи [ править ]

Согласно одному небольшому исследованию на здоровых добровольцах, гантакуриум хлорид не связан с высвобождением гистамина при быстром болюсном введении (время введения <5 секунд) в дозах до 0,45 мг / кг (≤2,5xED 95 ) включительно . [18]При дозе 0,54 мг / кг (чуть меньше 3-кратной дозы ED95) у одного из четырех добровольцев наблюдалось высвобождение гистамина с сопутствующей гипотонией (максимальное снижение артериального давления на 30% и максимальное увеличение частоты сердечных сокращений на 13%), но без покраснения кожи. При наивысшей введенной дозе 0,72 мг / кг у трех из четырех добровольцев наблюдалось высвобождение гистамина с сопутствующей гипотонией (максимальное снижение артериального давления на 17–34% и увеличение частоты сердечных сокращений на 16–25%) и покраснение кожи. Эти эффекты были временными, продолжались не более двух минут и не требовали дополнительного лечения для устранения изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений.

Тетрагидроизохинолиниевый класс нейромышечных блокаторов , как правило , связан с высвобождением гистамина при быстром введении болюсной внутривенной инъекции. [39] [40] Есть некоторые исключения из этого правила, например, цисатракурий (нимбекс) является одним из таких агентов, которые не вызывают высвобождение гистамина даже при болюсных дозах до 5xED 95 [41] или при непрерывных инфузиях. [42] С другой стороны, высвобождение гистамина не является исключительной областью действия тетрагидроизохинолиниевых агентов: in vitroданные подтверждают, что аминостероидные агенты также могут вызывать высвобождение гистамина, хотя механизмы активации тучных клеток могут различаться. [43] Действительно, сообщалось о высвобождении гистамина при введении панкурония. [44] [45] [46]

Высвобождение гистамина является дозозависимым явлением, так что при увеличении доз, вводимых с той же скоростью, существует большая склонность к высвобождению гистамина и его последующим последствиям. [47] [48] Чаще всего высвобождение гистамина после введения этих агентов связано с наблюдаемым покраснением кожи (обычно на лице и руках), гипотонией и, как следствие, рефлекторной тахикардией . [47] Эти последствия являются очень преходящими эффектами: общая продолжительность сердечно-сосудистых эффектов составляет не более одной-двух минут, в то время как покраснение лица может исчезнуть примерно через 3-4 минуты (примечание: период полувыведения гистамина из плазмы составляет ~ 2 минуты). [47]Поскольку эти эффекты настолько преходящи, нет причин назначать дополнительную терапию для улучшения кожных или сердечно-сосудистых эффектов. Таким образом, в ожесточенной битве за долю на рынке продаж «стероидных» по сравнению с терагидроизохинолиниевыми классами нейромышечных блокаторов факты и информация, относящиеся к побочным эффектам, были искажены, чтобы удовлетворить партийные предпочтения, и, как следствие, большая часть дезинформации была намеренно распространена в отношении высвобождение гистамина и его эффекты: это было особенно заметно в 1980-х и 1990-х годах вскоре после почти одновременного конкурентного клинического внедрения атракурия (Tracrium - бис-бензилнейромышечный блокирующий агент тетрагидроизохинолиний (BBTHIQ), продаваемый Burroughs Wellcome Co., в настоящее время входит в состав GlaxoSmithKline) и векуроний(Норкурон - стероидный нервно-мышечный блокирующий агент, продаваемый компанией "Органон", в настоящее время входит в состав Merck & Co. Inc.). Самая распространенная дезинформация, посеянная в умах анестезиологов, заключалась в том, что не было категорически заявлено, что сердечно-сосудистые эффекты, вызванные высвобождением гистамина, были временными: вместо этого основное внимание маркетинга было сосредоточено на срыгивании и подчеркивании того, что класс тетрагидроизохинолиния вызывает высвобождение гистамина, что может оказаться представлять опасность для сердечно-сосудистой системы пациента во время хирургических вмешательств. Полная неспособность распространить истинную картину того, что эти эффекты были не только временными, но и что степень гипотензивногоЭффект и рефлекторная тахикардия редко имели клиническое значение и поэтому не требовали дополнительной терапии, о чем свидетельствует полное отсутствие какой-либо клинической литературы, подтверждающей необходимость дополнительного применения антигистаминных препаратов одновременно с назначением нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния. К сожалению, эти злонамеренные обманчивые маркетинговые представления сохранялись на протяжении десятилетий и укоренялись с каждым последующим поколением новых квалифицированных анестезиологов и CRNA. (сертифицированные медсестры-анестезиологи) до такой степени, что простое упоминание «бензилизохинолинов» (ошибочное, но часто используемое название класса нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния) немедленно вызывает в воображении образы высвобождения гистамина, нестабильность сердечно-сосудистой системы и вызывает ненужное беспокойство.

Бронхоспазм - легочная комплаентность [ править ]

О случаях бронхоспазма, связанного с внутривенным введением гантакуриума, на сегодняшний день не сообщалось.

Считается, что антагонистическое действие на пресинаптические парасимпатические мускариновые рецепторы M2 дыхательных путей или аллостерическое потенцирование постсинаптических мускариновых рецепторов ацетилхолина M3 является механизмом, который ускоряет сужение дыхательных путей и бронхоспам. Хотя нервно-мышечные блокаторы предназначены для противодействия никотиновым рецепторам ацетилхолина, предполагается, что они также противодействуют мускариновым рецепторам. Проблема бронхоспазма приобрела значительную важность в сфере нервно-мышечных блокирующих агентов после впечатляющей неудачи клинически введенного нервно-мышечного блокирующего агента, рапакурония (Raplon - стероидный нервно-мышечный блокирующий агент, продаваемый компанией Organon, теперь входящей в Merck & Co. Inc.), которая пришлось отозвать добровольно в течение недели с 19 марта 2001 г. [49]от клинического использования (<2 лет после одобрения FDA США 18 августа 1999 г. - NME Drug and New Biologic Approvals в 1999 г.) [50] [51] после нескольких серьезных событий бронхоспазма, [52] [53] в том числе пяти «необъяснимые» смертельные случаи [54] после его введения. Это не означает, что бронхоспазм был неизвестным явлением до рапакурония: случайные сообщения о бронхоспазме были отмечены также при использовании прототипов тубокурарина [40] [55] [56] и сукцинилхолина [57] [58] [59]). [60] [61], а также атракурий, [62] [63] [64] [65]алкуроний, [66] панкуроний , [67] [68] векуроний, [69] [70] и галламин. [71]

Последние данные исследований на морских свинках подтверждают, что гантакуриум (а также цисатракурий) не оказывает значительного воздействия на мускариновые рецепторы дыхательных путей и, следовательно, в отличие от рапакурония (Raplon), вряд ли вызывает бронхоспазм в клинически значимых дозах. [72]

Лауданозин - эпилептические очаги [ править ]

На сегодняшний день не сообщалось, что введение гантакуриума приводило к каким-либо измеренным уровням лауданозина (в любом случае, это совершенно маловероятное событие). Лауданозин представляет собой метаболит, связанный с другими родственными нервно-мышечными блокирующими агентами, такими как цисатракурий и атракуриум, и его обнаруженное присутствие является следствием устранения Хофманном in vivo обоих этих хемодеградируемых агентов ( см . Первоначальный редакторский комментарий Фрэнка Стандарта, доктора медицины, 1985 г. спорная проблема лауданозина с атракурием [73] с более подробной информацией по этому вопросу в статье Википедии о самом атракуриуме).

Структурное различие между гантакурием и этими двумя агентами (цисатракурием и атракурием) - в частности, обратное расположение азотных групп карбоксилового эфира и ония - абсолютно гарантирует, что гантакурий никогда не подвергнется элиминации Гофмана, как в случае с мивакурием и доксакурием.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Wisowaty JC, Patel SS, Scharver JD, Swaringen RA (1991). Research Triangle Park, Северная Каролина: Лаборатории химических разработок, Burroughs Wellcome Co .: ноутбук 91 / 0142–010. Цитировать журнал требует |journal=( помощь );Отсутствует или пусто |title=( справка )
  2. ^ a b Wisowaty JC, Patel SS, Scharver JD, Swaringen RA (1991). Парк Исследовательского Треугольника: Лаборатории химического развития, Burroughs Wellcome Co .: тетрадь 91 / 0142–012. Цитировать журнал требует |journal=( помощь );Отсутствует или пусто |title=( справка )
  3. ^ Wisowaty JC, Пател С., Scharver JD, Swaringen Р.А. (1992). Парк Исследовательского Треугольника: Лаборатории химического развития, Burroughs Wellcome Co: тетрадь 91 / 0929–086. Цитировать журнал требует |journal=( помощь );Отсутствует или пусто |title=( справка )
  4. ^ Wisowaty JC, Пател С., Scharver JD, Swaringen Р.А. (1992). Парк Исследовательского Треугольника: Лаборатории химического развития, Burroughs Wellcome Co: тетрадь 91 / 0929–090. Цитировать журнал требует |journal=( помощь );Отсутствует или пусто |title=( справка )
  5. ^ Wisowaty JC, Пател С., Scharver JD, Swaringen Р.А. (1992). Парк Исследовательского Треугольника: Лаборатории химического развития, Burroughs Wellcome Co .: тетрадь 92 / 0062–038. Цитировать журнал требует |journal=( помощь );Отсутствует или пусто |title=( справка )
  6. ^ Wisowaty JC, Пател С., Scharver JD, Swaringen Р.А. (1992). Парк Исследовательского Треугольника: Лаборатории химического развития, Burroughs Wellcome Co .: тетрадь 92 / 0062–082A. Цитировать журнал требует |journal=( помощь );Отсутствует или пусто |title=( справка )
  7. ^ Wisowaty JC, Пател С., Scharver JD, Swaringen RA (1991). «Соединения 1918U91, 185W92, 186W92, 187W92, 871W92». Парк исследовательского треугольника: Лаборатории химического развития, Burroughs Wellcome Co: записные книжки с 91 / 0455–020 и с 91 / 0920–040 по 91 / 0920–050. Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  8. ^ Gladych JM, Тейлор EP (1962). «Синтетические нервно-мышечные блокаторы. Часть IV. Соединения, относящиеся как к лаудексию, так и к суксаметонию». J Chem Soc : 1481–1487. DOI : 10.1039 / jr9620001481 .
  9. ↑ Griffith HR, Johnson GE (1942). «Использование кураре в общей анестезии». Анестезиология . 3 (4): 418–420. DOI : 10.1097 / 00000542-194207000-00006 . S2CID 71400545 . 
  10. ^ Самано V, Рэй Дж. А., Томпсон Дж. Б., Мук Р. А. Младший, Юнг Д. К., Кобл С. С., Мартин М. Т., Бигхэм ЕС, Регитц С. С., Фельдман П. Л., Борос Э. Э. (1999). «Синтез нервно-мышечного блокатора сверхкороткого действия GW 0430: удивительно стерео- и региоселективный синтез смешанных хлорфумаратов тетрагидроизохинолиния». Org Lett . 1 (12): 1993–1996. DOI : 10.1021 / ol9911573 . PMID 10836056 . 
  11. ^ Борос Е.Е., Bigham ЕС, Босуэлл GE, Мук Р.А., Пател С., Savarese JJ, Рэй JA, Томпсон JB, Хашим М.А., Wisowaty JC, Фельдман ЛП, Самано В (1999). «Бис- и смешанные-тетрагидроизохинолиния хлорфумараты: новые недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы ультракороткого действия». J Med Chem . 42 (2): 206–209. DOI : 10.1021 / jm980597h . PMID 9925724 . 
  12. ^ a b c Борос Э. Э .; Самано В; Ray JA; Томпсон JB; Юнг ДК; Калдор I; Koble CS; Martin MT; Стили ВЛ; Mook RA Jr .; Фельдман П.Л .; Savarese JJ; Бельмонт MR; Bigham EC; Boswell GE; Хашим MA; Wisowaty JC; Патель СС; Wisowaty JC; Bowers GD; Moseley CL; Walsh JS; Риз MJ; Рутковске Р.Д .; Сефлер А.М.; Спитцер Т.Д. (2003). «Нервно-мышечная блокирующая активность и терапевтический потенциал галофумаратов и галосукцинатов смешанного тетрагидроизохинолиния у макак-резусов». J Med Chem . 46 (12): 2502–2515. DOI : 10.1021 / jm020574 + . PMID 12773054 . 
  13. ^ Bigham EC, Boswell GE, Savarese JJ, Swaringen RA Jr., Patel SS, Boros EE, Mook RA Jr., Samano V. Замещенные изохинолины в качестве нервно-мышечных блокаторов ультракороткого действия. PCT Int. Прил. (1998), 110 стр., WO 9842675, CAN 129: 275845
  14. ^ Bigham EC, Boswell GE, Savarese JJ, Swaringen RA Jr., Patel SS, Boros EE, Mook RA Jr., Samano V. Приготовление димерных изохинолинов в качестве нервно-мышечных блокаторов ультракороткого действия. PCT Int. Прил. (1998), 49 стр., WO 9842674.
  15. ^ а б в Бедфорд РФ (1995). «От FDA». Анестезиология . 82 (1): 33А. PMID 7832331 . 
  16. ^ Саварезе JJ, Belmont MR, Хашим MA, Mook RA Jr, Boros EE, Samano V, Patel SS, Feldman PL, Schultz JA, McNulty M, Spitzer T, Cohn DL, Morgan P, Wastila WB (2004). «Доклиническая фармакология GW280430A (AV430A) у макак-резусов и кошек: сравнение с мивакурием». Анестезиология . 100 (4): 835–45. DOI : 10.1097 / 00000542-200404000-00013 . PMID 15087618 . S2CID 1006654 .  
  17. ^ Heerdt PM, Кан R,»A, Хашим M, Муки RJ - младший, Savarese JJ (2004). «Сердечно-легочные эффекты нового нейромышечного блокирующего препарата GW280430A (AV430A) у собак». Анестезиология . 100 (4): 846–851. DOI : 10.1097 / 00000542-200404000-00014 . PMID 15087619 . S2CID 28463992 .  
  18. ^ a b c Belmont MR, Lien CA, Tjan J, Bradley E, Stein B, Patel SS, Savarese JJ (2004). «Клиническая фармакология GW280430A у человека». Анестезиология . 100 (4): 768–773. DOI : 10.1097 / 00000542-200404000-00004 . PMID 15087609 . S2CID 21857500 .  
  19. ^ Avera Pharmaceuticals приобретает у GlaxoSmithKline запатентованную серию нейромышечных блокаторов [ мертвая ссылка ] , PR Newswire, 22 мая 2002 г.
  20. ^ Zhu H, Мезерв K, Флойд A (2002). «Предварительные исследования рецептур нервно-мышечного блокатора ультракороткого действия GW280430A. I. Влияние буфера и сорастворителя на стабильность раствора». Препарат Дев Инд Фарм . 28 (2): 135–142. DOI : 10.1081 / DDC-120002446 . PMID 11926357 . S2CID 10837747 .  
  21. ^ Эффективность и безопасность гантакуриума хлорида для инъекций при интубации трахеи у здоровых взрослых пациентов , подвергающихся операции под общей анестезией , Clincaltrials.gov
  22. ^ Avera Pharma завершает этап II суда , The Daily Стенограмма , 27 июня 2006
  23. ^ Richtsfeld M, Graessner M, Zilbauer A, Kochs EF, Blobner M (2006). «Фармакодинамический профиль недеполяризующего нервно-мышечного блокирующего препарата гантакуриум». Анестезиология . 105 : A389.
  24. ^ Cromheecke G-JE; Калкман CJ; Хоппенер FJP (2005). «Эффекты гантакуриума хлорида (AV430A) на высвобождение гистамина, артериальное давление и легочную комплаентность у здоровых добровольцев под наркозом». Анестезиология . 103 : A116.
  25. ^ Savarese JJ, Али HH, Баста SJ, Ramsey FM, Rosow CE, Lebowitz PW, Lineberry CG, Клотье G (1980). «Клиническая нервно-мышечная фармакология Bw785u, недеполяризующего эфирно-мышечного блокатора ультракороткого действия». Анестезиология . 53 (3): S274. DOI : 10.1097 / 00000542-198009001-00274 .
  26. ^ Али HH, Саварезе JJ, Баста SJ, Рэмси Ф, Rosow CE, Лебовиц PW (1980). «Прогнозирование клинического нервно-мышечного Ed95 Bw785u из исследований низких доз на бодрствующих добровольцах». Анестезиология . 53 (3): S275. DOI : 10.1097 / 00000542-198009001-00275 .
  27. ^ Магориан T, Flannery KB, Миллер RD (ноябрь 1993). «Сравнение рокурония, сукцинилхолина и векурония для быстрой индукции анестезии у взрослых пациентов». Анестезиология . 79 (5): 913–918. DOI : 10.1097 / 00000542-199311000-00007 . PMID 7902034 . S2CID 21914007 .  
  28. ^ Bartkowski РР, Витковски АТ, Азад S, Лесин Дж, Марр А (1993). «Начало действия рокурония: сравнение с атракурием и векуронием». Anesth Analg . 77 (3): 574–578. DOI : 10.1213 / 00000539-199309000-00025 . PMID 8103649 . S2CID 45240038 .  
  29. ^ a b Колдуэлл Дж. Э. (2004). «Продолжающийся поиск замены сукцинилхолина». Анестезиология . 100 (4): 763–764. DOI : 10.1097 / 00000542-200404000-00002 . PMID 15087607 . 
  30. ^ Нагиб M, Brull SJ (2009). «Новости нервно-мышечной фармакологии». Текущее мнение в анестезиологии . 22 (4): 483–490. DOI : 10.1097 / ACO.0b013e32832b8cff . PMID 19384229 . S2CID 24020814 .  
  31. ^ Mahajan RP (1996). «Неужели суксаметоний уже устарел?». Curr Anaesth Crit Care . 7 (6): 289–294. DOI : 10.1016 / S0953-7112 (96) 80049-4 .
  32. Перейти ↑ Belmont MR (1995). «Сукцинилхолин / суксаметоний». Текущее мнение в анестезиологии . 8 (4): 362–366. DOI : 10.1097 / 00001503-199508000-00017 .
  33. ^ а б МакНалти М., Браун А., Джонсон Т., Спитцер Т.Д., Саварезе Дж. (2000). «Недеполяризующий релаксант сверхкороткого действия GW280430A подвергается быстрой деградации за счет химических механизмов». Анестезиология . 93 : A – 1037. DOI : 10.1097 / 00000542-200009001-01037 .
  34. ^ Savarese JJ, McGilvra JD, Сунага H, Belmont MR, Ван Ornum SG, Савар, PM, Хеердт PM (июль 2010). «Быстрый химический антагонизм нервно-мышечной блокады за счет аддукции l-цистеина и инактивации олефиновых (двойных) соединений сложного диэфира изохинолиния Gantacurium (AV430A), CW 002 и CW 011» . Анестезиология . 113 (1): 58–73. DOI : 10.1097 / ALN.0b013e3181dc1b5b . PMID 20526187 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  35. ^ Лянь СА, Савар Р, Белмонт М, Сунаг Н, Savarese JJ (2009). «Фумараты: уникальные недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы, которым противодействует цистеин». J Crit Care . 24 (1): 50–57. DOI : 10.1016 / j.jcrc.2008.11.001 . PMID 19272539 . 
  36. ^ Сунага H, Малхотра JK, Yoon E, Savarese JJ, Heerdt PM (апрель 2010). «Цистеиновая реверсия нового нейромышечного блокирующего препарата CW002 у собак: фармакодинамика, острые сердечно-сосудистые эффекты и предварительная токсикология» . Анестезиология . 112 (4): 900–909. DOI : 10.1097 / ALN.0b013e3181d31f8c . PMID 20234310 . 
  37. ^ Heerdt PM, Малхотр JK, кастрюля, Сунаг H, Savarese JJ (апрель 2010). «Фармакодинамика и сердечно-легочные побочные эффекты CW002, цистеин-обратимого нейромышечного блокатора у собак» . Анестезиология . 112 (4): 910–916. DOI : 10.1097 / ALN.0b013e3181d31f71 . PMID 20234311 . 
  38. ^ Savarese JJ, McGilvra JD, Сунага H, Belmont MR, Ван Ornum SG, Савар PM, Heerdt PM (июль 2010). «Быстрый химический антагонизм нервно-мышечной блокады за счет аддукции L-цистеина и инактивации олефиновых (двойных) соединений сложного диэфира изохинолиния Gantacurium (AV430A), CW 002 и CW 011» . Анестезиология . 113 (1): 58–73. DOI : 10.1097 / ALN.0b013e3181dc1b5b . PMID 20526187 . 
  39. ^ Savarese JJ, Wastila WB (1995). «Будущее бензилизохинолиниевых релаксантов». Acta Anaesthesiol Scand . 106 Дополнение: 91–93. DOI : 10.1111 / j.1399-6576.1995.tb04317.x . PMID 8533554 . S2CID 39461057 .  
  40. ^ а б Беван ДР. (1992) «Кураре». В: Maltby JR, Shephard DAE (Eds.), Гарольд Гриффит - Его жизнь и наследие; Дополнение кому: Can J Anaesth Vol. 39 (1); 49–55.
  41. ^ Sparr HJ, Бофор ТМ Фукса-Будер Т (2001). «Новые нейромышечные блокаторы: как они сравниваются с уже известными агентами?». Наркотики . 61 (7): 919–42. DOI : 10.2165 / 00003495-200161070-00003 . PMID 11434449 . S2CID 46970194 .  
  42. ^ Селкук М, Celebioglu В, Celiker В, Basgul Е, Aypar U (июнь 2005). «Инфузия и болюсное введение цисатракурия - влияние на высвобождение гистамина». Ближний Восток J Anesthesiol . 18 (2): 407–419. PMID 16438016 . 
  43. ^ Koppert Вт, Blunk JA, Петерсен LJ, Сков Р, Rentsch К, М Шмельц (сентябрь 2001). «Различные модели активации тучных клеток миорелаксантами в коже человека» . Анестезиология . 95 (3): 659–667. DOI : 10.1097 / 00000542-200109000-00019 . PMID 11575539 . S2CID 22471022 .  
  44. ^ Брауэра FS, Ananthanarayan CR (декабрь 1978). «Высвобождение гистамина панкуронием». Анестезиология . 49 (6): 434–435. DOI : 10.1097 / 00000542-197812000-00012 . PMID 83118 . 
  45. ↑ Bodman RI (январь 1978 г.). «Высвобождение панкурония и гистамина» . Может Anaesth Soc J . 25 (1): 40–42. DOI : 10.1007 / BF03006782 . PMID 75050 . 
  46. ^ Бакленд RW, Avery AF (май 1973). «Высвобождение гистамина после панкурония. Отчет о болезни». Br J Anaesth . 45 (5): 518–521. DOI : 10.1093 / ВпМ / 45.5.518 . PMID 4123709 . 
  47. ^ Б с Мосс J, Rosow CE (октябрь 1983 г.). «Высвобождение гистамина наркотиками и миорелаксантами у человека». Анестезиология . 59 (4): 330–339. DOI : 10.1097 / 00000542-198310000-00011 . PMID 6193743 . 
  48. Перейти ↑ Moss J (1995). «Миорелаксанты и высвобождение гистамина». Acta Anaesthesiol Scand Suppl . 106 : 7–12. DOI : 10.1111 / j.1399-6576.1995.tb04301.x . PMID 8533551 . S2CID 37305853 .  
  49. ^ Шапсе Д. «Добровольный уход с рынка - побочная реакция на лекарство, 27 марта 2001 г. Раплон (рапакурония бромид) для инъекций» (PDF) . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  50. ^ https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/NMEDrugandNewBiologicApprovals/ucm081686.htm
  51. ↑ Lim R (февраль 2003 г.). «Рапакуроний: предварительная оценка лекарств может быть очень эффективной для выявления рисков, связанных с лекарствами». Anesth Analg . 96 (2): 631–632. DOI : 10.1213 / 00000539-200302000-00070 . PMID 12538231 . 
  52. ^ Гудсузян Н.Г. (2001). «Рапакуроний и бронхоспазм». Анестезиология . 94 (5): 727–728. DOI : 10.1097 / 00000542-200105000-00006 . PMID 11388519 . 
  53. ^ Jooste E, F Klafter, Хиршман CA, Emala CW (апрель 2003). «Механизм бронхоспазма, вызванного рапакуронием: антагонизм мускариновых рецепторов M2». Анестезиология . 98 (4): 906–911. DOI : 10.1097 / 00000542-200304000-00017 . PMID 12657852 . S2CID 13063601 .  
  54. Перейти ↑ Grady D. (2001). «Анестезиологический препарат снят с продажи после смерти 5 пациентов» . Нью-Йорк Таймс .
  55. ↑ Harrison GA (август 1966 г.). «Случай остановки сердца, связанный с бронхоспазмом и d-тубокурарином». Aust NZJ Surg . 36 (1): 40–42. DOI : 10.1111 / j.1445-2197.1966.tb04394.x . PMID 5225576 . 
  56. ^ Такки S, Таммисто Т (апрель 1971 г.). «Тяжелый бронхоспазм и нарушение кровообращения после приема d-тубокурарина». Ann Clin Res . 3 (2): 112–115. PMID 4104054 . 
  57. ^ Феллини А. Бернштейн RL, Zauder HL (октябрь 1963). «Бронхоспазм, вызванный суксаметонием; сообщение о случае». Br J Anaesth . 35 (10): 657–659. DOI : 10.1093 / ВпМ / 35.10.657 . PMID 14073484 . 
  58. ^ Бел-Binda N, Valeri F (январь 1971). «Случай бронхоспазма, вызванного сукцинилхолином» . Может Anaesth Soc J . 18 (1): 116–119. DOI : 10.1007 / BF03025433 . PMID 5545731 . 
  59. Перейти ↑ Katz AM, Mulligan PG (октябрь 1972 г.). «Бронхоспазм, вызванный суксаметонием. Отчет о болезни». Br J Anaesth . 44 (10): 1097–1099. DOI : 10.1093 / ВпМ / 44.10.1097 . PMID 4639831 . 
  60. ↑ Юстас BR (октябрь 1967). «Суксаметоний вызвал бронхоспазм» . Анестезия . 22 (4): 638–641. DOI : 10.1111 / j.1365-2044.1967.tb10161.x . PMID 4168012 . 
  61. ^ Кардан E, Deacu E (январь 1972). «Бронхоспазм после сукцинилхолина». Анестезиолог . 21 (1): 27–29. PMID 4111555 . 
  62. ^ Ortalli GL, Tiberio I, Mammana G (май 1985). «Случай тяжелого бронхоспазма и ларингоспазма после введения атракурия». Анестезиология . 62 (5): 645–646. DOI : 10.1097 / 00000542-198505000-00020 . PMID 2581480 . 
  63. ^ Силер JN, Магера JG - младший, Wyche MQ - младший (март 1993). «Атракуриум: гипотензия, тахикардия и бронхоспазм». Минерва Анестезиол . 59 (3): 133–135. PMID 8515854 . 
  64. ^ Woods I, Моррис P, Микин G (февраль 1985). «Сильный бронхоспазм после применения атракурия у детей». Анестезия . 40 (2): 207–208. DOI : 10.1111 / j.1365-2044.1985.tb10733.x . PMID 3838421 . S2CID 43519278 .  
  65. ^ Продажа JP (май 1983). «Бронхоспазм после употребления атракурия» . Анестезия . 38 (5): 511–512. DOI : 10.1111 / j.1365-2044.1983.tb14055.x . PMID 6687984 . 
  66. ^ Енг ML, Ng LY, Koo AW (февраль 1979). «Тяжелый бронхоспазм у пациента с астмой после приема алкурония и D-тубокурарина» . Анаэст Интенсивная терапия . 7 (1): 62–64. DOI : 10.1177 / 0310057X7900700111 . PMID 434447 . 
  67. ↑ Heath ML (июль 1973 г.). «Бронхоспазм у астматика после панкурониума» . Анестезия . 28 (4): 437–440. DOI : 10.1111 / j.1365-2044.1973.tb00494.x . PMID 4268667 . 
  68. ^ Коунис NG (апрель 1974). «Письмо: бронхоспазм, вызванный альтезином и бромидом панкурония». Br J Anaesth . 46 (4): 281. DOI : 10,1093 / ВпМ / 46.4.281-а . PMID 4451602 . 
  69. ^ Uratsuji Y, Кониши М, Ikegaki Н, Н Kitada (январь 1991). «Возможный бронхоспазм после введения векурония». Масуи . 40 (1): 109–112. PMID 1675699 . 
  70. ^ О'Каллаган AC, Скаддинг G, J Уоткинс (август 1985). «Бронхоспазм после употребления векурония». Анестезия . 40 (8): 801–805. DOI : 10.1111 / j.1365-2044.1985.tb11010.x . PMID 3839980 . S2CID 22700697 .  
  71. ↑ Окадзаки К., Сайто Т., Вакисака К., Хирано Т., Козу К. (июнь 1969 г.). «Возможен бронхоспазм из-за галламина. Из истории болезни». Tokushima J Exp Med . 16 (1): 9–14. PMID 5348343 . 
  72. ^ Сунага H, Zhang Y, Savarese JJ, Emala CW (апрель 2010). «Gantacurium и CW002 не усиливают опосредованное мускариновым рецептором сокращение гладких мышц дыхательных путей у свиней» . Анестезиология . 112 (4): 892–899. DOI : 10.1097 / ALN.0b013e3181d32016 . PMC 2854830 . PMID 20216393 .  
  73. ^ Standaert FG (декабрь 1985). «Волшебные пули, наука и медицина». Анестезиология . 63 (6): 577–578. DOI : 10.1097 / 00000542-198512000-00002 . PMID 2932980 . 

Ссылки на книги и дополнительные справочные материалы [ править ]

  • Кураре и подобные кураре агенты (1959). Бовет Д., Бовет-Нитти Ф, Марини-Беттоло Г.Б. (ред.). Эльзевир: Амстердам.
  • Нервно-мышечные блокирующие и стимулирующие агенты (1972). Международная энциклопедия фармакологии и терапии, Том 1. Раздел 14. Пергамон: Оксфорд.
  • Мышечные релаксанты (1975). Кац Р.Л. (Ред.). Монографии по анестезиологии, Том 3. Excerpta Medica: Лондон, Нью-Йорк.
  • Нервно-мышечный переход (1976). Заимис Э. (Ред.). Справочник по экспериментальной фармакологии, том 42. Springer-Verlag: Berlin.
  • Bowman WC (1980) Фармакология нервно-мышечной функции. Дж. Райт и сыновья: Бристоль.
  • Bowman WC, Рэнд MJ. (1980). Глава 17: «Поперечно-полосатая мышца и нервно-мышечная передача» в учебнике фармакологии. 2-е изд. Научные публикации Блэквелла: Оксфорд. С. 17.1–17.56. ISBN 0-632-09990-9 
  • Новые миорелаксанты (Новые миорелаксанты) (1983). Харкевич Д.А. (Ред.). Медицина: Москва.
  • Новые нейромышечные блокаторы (1986). Харкевич Д.А. (Ред.). Справочник по экспериментальной фармакологии, том 79. Springer-Verlag: Berlin.
  • Гарольд Гриффит: его жизнь и наследие (1992). Малтби Дж. Р. и Шепард Д. (ред.). Опубликовано в качестве приложения к Канадскому журналу анестезии, том 39, № 1, январь 1992 г. ISSN 0832-610X . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Нервно-мышечные + блокирующие + агенты по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Разработка процесса хлорида гантакурия