Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
глутаматдекарбоксилаза
Идентификаторы
ЕС нет.4.1.1.15
№ CAS9024-58-2м
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Декарбоксилаза глутаминовой кислоты 1
PDB GAD67.jpg
GAD67 , полученный из PDB : 2okj
Идентификаторы
Условное обозначениеGAD1
Альт. символыглутаматдекарбоксилаза 1
(мозг, 67 кДа); GAD67
Ген NCBI2571
HGNC4092
OMIM605363
RefSeqNM_000817
UniProtQ99259
Прочие данные
Номер ЕС4.1.1.15
LocusChr. 2 кв. 31
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
декарбоксилаза глутаминовой кислоты 2
Идентификаторы
Условное обозначениеGAD2
Альт. символыGAD65
Ген NCBI2572
HGNC11284
OMIM4093
RefSeqNM_001047
UniProtQ05329
Прочие данные
Номер ЕС4.1.1.15
LocusChr. 10 стр. 11.23
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Глутамат декарбоксилазы или кислоты декарбоксилазы глутаминовой ( GAD ) представляет собой фермент , который катализирует декарбоксилирование из глутамата в ГАМК и СО 2 . GAD использует PLP в качестве кофактора . Реакция протекает следующим образом:

HOOC-CH 2 -CH 2 -CH (NH 2 ) -COOH → CO 2 + HOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 NH 2

У млекопитающих GAD существует в двух изоформах с молекулярной массой 67 и 65 кДа (GAD 67 и GAD 65 ), которые кодируются двумя разными генами на разных хромосомах ( гены GAD1 и GAD2 , хромосомы 2 и 10 у человека соответственно). [1] [2] GAD 67 и GAD 65 выражены в головном мозге , где ГАКА используются в качестве медиатора , и они также выражены в инсулине -продуцирующих бета-клетки из поджелудочной железы, в различных соотношениях в зависимости от вида. [3] Вместе эти два фермента поддерживают основной физиологический запас ГАМК у млекопитающих, [2] хотя он также может синтезироваться из путресцина в кишечной нервной системе , [4] мозге, [5] [6] и других местах посредством действия диаминоксидазы и альдегиддегидрогеназы 1a1 . [4] [6]

Некоторые усеченные транскрипты и полипептиды GAD 67 обнаруживаются в развивающемся мозге [7], однако их функция, если таковая имеется, неизвестна.

Структура и механизм [ править ]

Обе изоформы GAD представляют собой гомодимерные структуры, состоящие из 3-х первичных доменов: PLP, С-концевого и N-концевого доменов. PLP-связывающий домен этого фермента принимает PLP-зависимую трансферазоподобную складку I типа. [8] Реакция протекает по каноническому механизму, включая связь основания Шиффа между PLP и Lys405. PLP удерживается на месте за счет укладки оснований с соседним остатком гистидина, а ГАМК располагается так, что ее карбоксильная группа образует солевой мостик с аргинином и водородную связь с глутамином.

Активный сайт GAD67, содержащий комплекс PLP-глутамат (показан зеленым), со связью основания Шиффа в Lys405. Остатки боковой цепи показаны красным.

Димеризация важна для поддержания функции, так как активный сайт находится на этом интерфейсе, а мутации, мешающие оптимальной ассоциации между 2 цепями, связаны с патологией, такой как шизофрения. [9] [10] Было также показано, что вмешательство в димеризацию ингибиторов GAD, таких как 2-кето-4-пентеновая кислота (KPA) и этилкетопентеноат (EKP), приводит к резкому снижению выработки GABA и частоты судорог. [11] [8]

Каталитическая активность опосредуется короткой гибкой петлей на границе раздела димера (остатки 432-442 в GAD67 и 423-433 в GAD65). В GAD67 эта петля остается связанной, покрывая активный центр и обеспечивая каталитическую среду для поддержания продукции ГАМК; его подвижность в GAD65 способствует побочной реакции, которая приводит к высвобождению PLP, что приводит к аутоинактивации. [12] Конформация этой петли тесно связана с С-концевым доменом, что также влияет на скорость аутоинактивации. [13] Кроме того, GAD65, связанный с ГАМК, по своей сути более гибкий и существует как ансамбль состояний, что дает больше возможностей для аутоантигенности, как при диабете 1 типа. [14] [15] GAD, полученный из Escherichia coli.показывает дополнительные структурные сложности, включая pH-зависимые конформационные изменения. Такое поведение определяется наличием тройного спирального пучка, образованного N-концами гексамерного белка в кислой среде. [16]

Конформационный переход гексамерного GAD E. coli: низкий pH (слева), нейтральный pH (справа).

Регулирование GAD65 и GAD67 [ править ]

Несмотря на большое сходство последовательностей между двумя генами, GAD65 и GAD67 выполняют очень разные роли в организме человека. Кроме того, исследования показывают, что GAD65 и GAD67 регулируются совершенно разными клеточными механизмами.

GAD 65 и GAD 67 синтезируют ГАМК в разных местах клетки, в разное время развития и для функционально разных целей. [17] [18] GAD 67 равномерно распространяется по клетке, в то время как GAD 65 локализуется в нервных окончаниях. [17] [19] [20] GAD 67 синтезирует ГАМК для нейронной активности, не связанной с нейротрансмиссией, такой как синаптогенез и защита от нервного повреждения. [17] [18] Эта функция требует повсеместного и повсеместного присутствия ГАМК. GAD 65 , однако, синтезирует ГАМК для нейротрансмиссии [17]и поэтому необходим только в нервных окончаниях и синапсах. Чтобы способствовать нейротрансмиссии, GAD 65 образует комплекс с Heat Shock Cognate 70 (HSC 70 ), белком цепочки цистеина (CSP) и везикулярным транспортером ГАМК VGAT, который, как комплекс, помогает упаковывать ГАМК в пузырьки для высвобождения во время нейротрансмиссии. [21] GAD 67 транскрибируется на раннем этапе развития, тогда как GAD 65 не транскрибируется до более позднего периода жизни. [17] Это различие в развитии GAD 67 и GAD 65 отражает функциональные свойства каждой изоформы; GAD 67 необходим на протяжении всего развития для нормального функционирования клеток, в то время как GAD65 не требуется до тех пор, пока не начнется развитие, когда синаптическое торможение станет более распространенным. [17]

Gad65 - красным, Gad67 - зеленым и тирозингидроксилаза (синий) в вентрально-тегментальной области мозга мыши.

GAD 67 и GAD 65 также по-разному регулируются посттрансляционно. И GAD 65, и GAD 67 регулируются посредством фосфорилирования динамической каталитической петли [22] [12], но регуляция этих изоформ отличается; GAD 65 активируется фосфорилированием, тогда как GAD 67 ингибируется фосфорилированием. GAD67 преимущественно обнаруживается активированным (~ 92%), тогда как GAD65 преимущественно обнаруживается инактивированным (~ 72%). [23] GAD 67 фосфорилируется по треонину 91 протеинкиназой A (PKA), тогда как GAD 65 фосфорилируется и, следовательно, регулируется протеинкиназой C (PKC). Оба GAD 67и GAD 65 также посттрансляционно регулируются пиридоксаль-5'-фосфатом (PLP); GAD активируется, когда он привязан к PLP, и неактивен, когда не привязан к PLP. [23] Большая часть GAD 67 связывается с PLP в любой момент времени, тогда как GAD 65 связывает PLP, когда GABA необходима для нейротрансмиссии. [23] Это отражает функциональные свойства двух изоформ; GAD 67 должен быть активен все время для нормального функционирования клеток и, следовательно, постоянно активируется PLP, тогда как GAD 65 должен активироваться только тогда, когда происходит нейротрансмиссия GABA, и поэтому регулируется в соответствии с синаптической средой.

Исследования на мышах также показывают функциональные различия между Gad67 и Gad65. Мыши GAD67 - / - рождаются с волчьей пастью и умирают в течение суток после рождения, в то время как мыши GAD65 - / - выживают с несколько повышенной тенденцией к припадкам. Кроме того, симптомы GAD65 +/- у людей определяются аналогично СДВГ. [24]

Роль в нервной системе [ править ]

И GAD67, и GAD65 присутствуют во всех типах синапсов нервной системы человека. Это включает дендродендритные, аксосоматические и аксодендритные синапсы. Предварительные данные свидетельствуют о том, что GAD65 доминирует в зрительной и нейроэндокринной системах, которые претерпевают более фазовые изменения. Также считается, что GAD67 присутствует в больших количествах в тонически активных нейронах. [25]

Роль в патологии [ править ]

Аутизм [ править ]

И GAD65, и GAD67 значительно подавляются в случаях аутизма. При сравнении мозга аутистов с контрольным мозгом, GAD65 и GAD67 испытали подавление в среднем на 50% в париетальной и мозжечковой коре головного мозга аутистов. [26] Клетки Пуркинье мозжечка также сообщили о подавлении регуляции на 40%, что позволяет предположить, что пораженные ядра мозжечка могут нарушать вывод в моторные и когнитивные области мозга более высокого порядка. [18]

Диабет [ править ]

И GAD 67, и GAD 65 являются мишенями для аутоантител у людей, у которых позже разовьется сахарный диабет 1 типа или латентный аутоиммунный диабет . [27] [28] Было показано, что инъекции GAD 65 способами, вызывающими иммунную толерантность, предотвращают диабет 1 типа на моделях грызунов. [29] [30] [31] В клинических испытаниях было показано , что инъекции GAD 65 сохраняют некоторую выработку инсулина в течение 30 месяцев у людей с диабетом 1 типа. [32] [33]

Синдром скованности [ править ]

Жесткий человеческий мозжечок, окрашенный эталонным моноклональным антителом против GAD65. Тонкие стрелки показывают окрашивание пресинаптических окончаний только моноклональным антителом против GAD65.

Высокие титры аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) хорошо документированы в связи с синдромом скованного человека (SPS). [34] Декарбоксилаза глутаминовой кислоты является ферментом, ограничивающим скорость синтеза гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), и нарушение функции ГАМКергических нейронов вовлечено в патогенез СПС. Аутоантитела к GAD могут быть возбудителем или маркером заболевания. [35]

Шизофрения и биполярное расстройство [ править ]

Существенная дисрегуляция экспрессии мРНК GAD в сочетании с подавлением рилина наблюдается при шизофрении и биполярном расстройстве . [36] Наиболее выраженное подавление GAD 67 было обнаружено в слое ориентирования гиппокампа при обоих заболеваниях и в других слоях и структурах гиппокампа с различной степенью. [37]

GAD 67 является ключевым ферментом, участвующим в синтезе тормозного нейромедиатора GABA, и было показано, что люди с шизофренией экспрессируют меньшее количество GAD 67 в дорсолатеральной префронтальной коре по сравнению со здоровыми людьми. [38] Механизм, лежащий в основе снижения уровня GAD 67 у людей с шизофренией, остается неясным. Некоторые предположили, что непосредственный ранний ген, Zif268, который обычно связывается с промоторной областью GAD 67 и увеличивает транскрипцию GAD 67 , ниже у пациентов с шизофренией, тем самым способствуя снижению уровней GAD 67 . [38] Поскольку дорсолатеральная префронтальная кора (DLPFC) участвует в рабочей памяти, а уровни мРНК GAD 67 и Zif268 ниже в DLPFC у больных шизофренией, это молекулярное изменение может объяснять, по крайней мере частично, нарушения рабочей памяти, связанные с заболеванием. .

Болезнь Паркинсона [ править ]

Двусторонняя доставка декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD) аденоассоциированным вирусным вектором в субталамическое ядро ​​пациентов в возрасте от 30 до 75 лет с прогрессирующей прогрессирующей болезнью Паркинсона, чувствительной к леводопе, привела к значительному улучшению по сравнению с исходным уровнем в течение курса лечения. шестимесячное исследование. [39]

Мозжечковые расстройства [ править ]

Внутримозговое введение аутоантител к GAD животным увеличивает возбудимость мотонейронов и снижает выработку оксида азота (NO), молекулы, участвующей в обучении. Распознавание эпитопа способствует вовлечению мозжечка. [40] Снижение уровня ГАМК увеличивает уровень глутамата как следствие более низкого ингибирования подтипов рецепторов ГАМК. Более высокие уровни глутамата активируют микроглию, а активация xc (-) увеличивает высвобождение внеклеточного глутамата. [41]

Невропатическая боль [ править ]

Повреждение периферического нерва седалищного нерва (модель нейропатической боли ) вызывает временную потерю иммунореактивных окончаний GAD 65 в спинном роге спинного мозга и предполагает потенциальное участие этих изменений в развитии и уменьшении болевого поведения. [42]

Другие неврологические расстройства, связанные с анти-GAD [ править ]

Антитела, направленные против декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD), все чаще обнаруживаются у пациентов с другими симптомами, указывающими на дисфункцию центральной нервной системы (ЦНС), такими как атаксия , прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом (PERM) , лимбический энцефалит и эпилепсия . [43] Характер антител против GAD при эпилепсии отличается от диабета 1 типа и синдрома скованного человека. [44]

Роль глутаматдекарбоксилазы в других организмах [ править ]

Помимо синтеза ГАМК, GAD имеет дополнительные функции и структурные вариации, которые зависят от организма. У Saccharomyces cerevisiae GAD связывает регуляторный белок Ca 2+ кальмодулин (CaM), а также участвует в реакции на окислительный стресс. [45] Точно так же GAD в растениях также связывает кальмодулин. [46] Это взаимодействие происходит в CAM-связывающем домене размером 30-50 пар оснований (CaMBD) на его С-конце и необходимо для правильной регуляции продукции ГАМК. [47] В отличие от позвоночных и беспозвоночных, ГАМК, продуцируемая GAD, используется в растениях для передачи сигналов об абиотическом стрессе, контролируя уровни внутриклеточного Ca 2+ через CaM. Связывание с CaM открывает Ca 2+каналов и приводит к увеличению концентрации Ca 2+ в цитозоле, позволяя Ca 2+ действовать как вторичный мессенджер и активировать нисходящие пути. Когда GAD не связан с CaM, CaMBD действует как аутоингибиторный домен, тем самым дезактивируя GAD в отсутствие стресса. [47] Интересно, что у двух видов растений, риса и яблок, были обнаружены Ca2 + / CAM-независимые изоформы GAD. [48] [49] С-конец этих изоформ содержит замены в ключевых остатках, необходимых для взаимодействия с CaM в CaMBD, предотвращая связывание белка с GAD. В то время как CaMBD изоформы риса по-прежнему функционирует как аутоингибиторный домен [48], С-конец изоформы у яблок - нет.[49] Наконец, структура растительного GAD представляет собой гексамер и обладает pH-зависимой активностью с оптимальным pH 5,8 для многих видов. [47] [50], но также значительная активность при pH 7,3 в присутствии CaM [16]

Также считается, что контроль глутаматдекарбоксилазы может улучшить качество цитрусовых после сбора урожая. Исследования показали, что у растений цитрусовых глутаматдекарбоксилаза играет ключевую роль в метаболизме цитрата. Было замечено, что с увеличением глутаматдекарбоксилазы посредством прямого воздействия уровни цитрата в растениях значительно увеличились, и, в связи с этим, значительно улучшилось поддержание качества после сбора урожая и снизилась скорость гниения. [51]

Как и GAD в растениях, GAD в E. coli имеет гексамерную структуру и более активен при кислом pH; Оптимум pH для GAD E. coli составляет 3,8–4,6. Однако, в отличие от растений и дрожжей, GAD в E. coli не требует связывания кальмодулина для функционирования. Есть также две изоформы GAD, а именно Gada и GadB, кодируемые отдельными генами в кишечной палочки , [52] , хотя обе изоформы являются биохимически идентичны. [53] Фермент играет важную роль в обеспечении кислотной устойчивости и позволяет бактериям временно выживать в очень кислой среде (pH <2,5), например в желудке. [54]Это осуществляется GAD декарбоксилированием глутамата до ГАМК, что требует поглощения H + в качестве реагента и повышает pH внутри бактерий. Затем ГАМК может быть экспортирована из клеток E. coli и способствовать увеличению pH близлежащей внеклеточной среды. [16]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Эрландер MG, Tillakaratne NJ, Фельдблюм S, Patel N, Тобин AJ (июль 1991). «Два гена кодируют разные глутаматдекарбоксилазы». Нейрон . 7 (1): 91–100. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (91) 90077-D . PMID  2069816 . S2CID  15863479 .
  2. ^ а б Лангендорф CG, Tuck KL, Key TL, Fenalti G, Pike RN, Rosado CJ, et al. (Января 2013). «Структурная характеристика механизма аутоактивации декарбоксилазы глутаминовой кислоты человека» . Отчеты по биологии . 33 (1): 137–44. DOI : 10.1042 / BSR20120111 . PMC 3546353 . PMID 23126365 .  
  3. ^ Ким Дж., Рихтер В., Анстут Х. Дж., Ши И, Фу Кью, Раджотт Р. и др. (Декабрь 1993 г.). «Дифференциальная экспрессия GAD65 и GAD67 в островках поджелудочной железы человека, крысы и мыши». Диабет . 42 (12): 1799–808. DOI : 10.2337 / diab.42.12.1799 . PMID 8243826 . S2CID 29615710 .  
  4. ^ a b Крантис A (декабрь 2000 г.). «ГАМК в кишечной нервной системе млекопитающих». Новости физиологических наук . 15 (6): 284–290. DOI : 10.1152 / Physiologyonline.2000.15.6.284 . PMID 11390928 . 
  5. ^ Sequerra EB, Gardino P, Хедин-Pereira C, де Мелло FG (май 2007). «Путресцин как важный источник ГАМК в постнатальной субвентрикулярной зоне крыс». Неврология . 146 (2): 489–93. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2007.01.062 . PMID 17395389 . S2CID 43003476 .  
  6. ^ а б Ким Джи, Ганесан С., Ло С.Х., Ву Ю.В., Пак Э., Хуанг Э.Дж. и др. (Октябрь 2015 г.). «Альдегиддегидрогеназа 1a1 опосредует путь синтеза ГАМК в дофаминергических нейронах среднего мозга» (PDF) . Наука . 350 (6256): 102–6. Bibcode : 2015Sci ... 350..102K . DOI : 10.1126 / science.aac4690 . PMC 4725325 . PMID 26430123 .   
  7. ^ Сзабо G, Katarova Z, R Гринспен (ноябрь 1994 года). «Отличительные белковые формы продуцируются из альтернативно сплайсированных мРНК декарбоксилазы бицистроновой глутаминовой кислоты во время развития» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (11): 7535–45. DOI : 10.1128 / mcb.14.11.7535 . PMC 359290 . PMID 7935469 .  
  8. ↑ a b Рейнгольд Д. Ф., Орловский М. (март 1979 г.). «Ингибирование глутаматдекарбоксилазы мозга 2-кето-4-пентеновой кислотой, метаболитом аллилглицина». J Neurochem . 32 (3): 907–13. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1979.tb04574.x . PMID 430066 . S2CID 31823191 .  
  9. ^ Магри С, Giacopuzzi Е, La Via L, D Bonini, Ravasio В, Elhussiny МЕ, Orizio Ж, Gangemi Р, Р Вальсекки, Брескиани R, Barbon А, Вита А, Gennarelli М (октябрь 2018). «Новая гомозиготная мутация в гене GAD1, описанная у пациента с шизофренией, нарушает активность и димеризацию фермента GAD67» . Sci Rep . 8 (1): 15470. Bibcode : 2018NatSR ... 815470M . DOI : 10.1038 / s41598-018-33924-8 . PMC 6195539 . PMID 30341396 .  
  10. ^ Giacopuzzi Е, Gennarelli М, Минелли А, Gardella Р, Р Вальсекки, Траверса М, Бонвичини С, Вита А, Саккетти Е, Магри С (август 2017 г.). «Секвенирование экзома у больных шизофренией с высоким уровнем гомозиготности выявляет новые и чрезвычайно редкие мутации в ГАМК / глутаматергических путях» . PLOS ONE . 12 (8): e0182778. Bibcode : 2017PLoSO..1282778G . DOI : 10.1371 / journal.pone.0182778 . PMC 5546675 . PMID 28787007 .  
  11. ^ Zhang Y, Vanmeert M, Siekierska A, Ny A, Джон J, Callewaert G, Lescrinier E, Деан W, де Витте PA, Каминский RM (август 2017). «Ингибирование глутаматдекарбоксилазы (GAD) этилкетопентеноатом (EKP) вызывает резистентные к лечению эпилептические припадки у рыбок данио» . Sci Rep . 7 (1): 7195. Bibcode : 2017NatSR ... 7.7195Z . DOI : 10.1038 / s41598-017-06294-ш . PMC 5543107 . PMID 28775328 .  
  12. ^ a b Fenalti G, Law RH, Buckle AM, Langendorf C, Tuck K, Rosado CJ и др. (Апрель 2007 г.). «Производство ГАМК декарбоксилазой глутаминовой кислоты регулируется динамической каталитической петлей». Структурная и молекулярная биология природы . 14 (4): 280–6. DOI : 10.1038 / nsmb1228 . PMID 17384644 . S2CID 20265911 .  
  13. ^ Langendorf CG, Tuck KL, Key TL, Fenalti G, Pike RN, Росадо CJ, Вонг С., пряжка AM, закон RH, Whisstock JC (январь 2013). «Структурная характеристика механизма аутоактивации декарбоксилазы глутаминовой кислоты человека» . Biosci Rep . 33 (1): 137–44. DOI : 10.1042 / BSR20120111 . PMC 3546353 . PMID 23126365 .  
  14. ↑ Kass I, Hoke DE, Costa MG, Reboul CF, Porebski BT, Cowieson NP, Leh H, Pennacchietti E, McCoey J, Kleifeld O, Borri Voltattorni C, Langley D, Roome B, Mackay IR, Christ D, Perahia D, Пряжка M, Paiardini A, De Biase D, Buckle AM ​​(июнь 2019 г.). «Кофактор-зависимая конформационная гетерогенность GAD65 и ее роль в аутоиммунном и гомеостазе нейромедиаторов» . Proc Natl Acad Sci USA . 111 (25): E2524-9. DOI : 10.1073 / pnas.1403182111 . PMC 4078817 . PMID 24927554 .  
  15. Перейти ↑ Ellis TM, Atkinson MA (февраль 1996 г.). «Клиническое значение аутоиммунного ответа против декарбоксилазы глутаминовой кислоты». Nat Med . 2 (2): 148–53. DOI : 10.1038 / nm0296-148 . PMID 8574952 . S2CID 12788084 .  
  16. ^ a b c Capitani G, De Biase D, Aurizi C, Gut H, Bossa F, Grütter MG (август 2003 г.). «Кристаллическая структура и функциональный анализ глутаматдекарбоксилазы Escherichia coli» . EMBO J . 22 (16): 4027–37. DOI : 10,1093 / emboj / cdg403 . PMC 175793 . PMID 12912902 .  
  17. ^ Б с д е е Pinal CS, Tobin AJ (1998). «Уникальность и избыточность в производстве ГАМК». Перспективы нейробиологии развития . 5 (2–3): 109–18. PMID 9777629 . 
  18. ^ a b c Soghomonian JJ, Мартин Д.Л. (декабрь 1998 г.). «Две изоформы глутаматдекарбоксилазы: почему?». Направления фармакологических наук . 19 (12): 500–5. DOI : 10.1016 / s0165-6147 (98) 01270-X . PMID 9871412 . 
  19. ^ Кауфман DL, Хаузер CR, Тобин AJ (февраль 1991). «Две формы синтетического фермента гамма-аминомасляной кислоты глутаматдекарбоксилазы имеют различные внутринейрональные распределения и кофакторные взаимодействия». Журнал нейрохимии . 56 (2): 720–3. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb08211.x . PMID 1988566 . S2CID 35743434 .  
  20. ^ Kanaani Дж, Cianciaruso С, Фелпс Е.А., Pasquier М, Brioudes Е, Billestrup Н, Baekkeskov S (2015). «Компартментализация синтеза ГАМК с помощью GAD67 различается между бета-клетками поджелудочной железы и нейронами» . PLOS ONE . 10 (2): e0117130. Bibcode : 2015PLoSO..1017130K . DOI : 10.1371 / journal.pone.0117130 . PMC 4315522 . PMID 25647668 .  
  21. ^ Jin H, Wu H, Osterhaus G, Wei J, Davis K, Sha D и др. (Апрель 2003 г.). «Демонстрация функционального взаимодействия между синтезом гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и транспортом везикулярной ГАМК в синаптические везикулы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (7): 4293–8. Bibcode : 2003PNAS..100.4293J . DOI : 10.1073 / pnas.0730698100 . PMC 153086 . PMID 12634427 .  
  22. Перейти ↑ Wei J, Davis KM, Wu H, Wu JY (май 2004 г.). «Фосфорилирование белка декарбоксилазы глутаминовой кислоты человеческого мозга (GAD) 65 и GAD67 и его физиологические последствия». Биохимия . 43 (20): 6182–9. DOI : 10.1021 / bi0496992 . PMID 15147202 . 
  23. ^ a b c Battaglioli G, Лю Х., Мартин Д.Л. (август 2003 г.). «Кинетические различия между изоформами глутаматдекарбоксилазы: значение для регуляции синтеза ГАМК». Журнал нейрохимии . 86 (4): 879–87. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2003.01910.x . PMID 12887686 . S2CID 23640198 .  
  24. ↑ Ueno H (октябрь 2000 г.). «Ферментативные и структурные аспекты глутаматдекарбоксилазы». Журнал молекулярного катализа B: энзиматический . 10 (1–3): 67–79. DOI : 10.1016 / S1381-1177 (00) 00114-4 .
  25. ^ Фельдблюм S, Эрландер MG, Тобин AJ (апрель 1993). «Различное распределение мРНК GAD65 и GAD67 предполагает, что две глутаматдекарбоксилазы играют разные функциональные роли». Журнал неврологических исследований . 34 (6): 689–706. DOI : 10.1002 / jnr.490340612 . PMID 8315667 . S2CID 19314092 .  
  26. ^ Fatemi SH, Halt AR, Старый JM, Kanodia R, Schulz SC, Realmuto GR (октябрь 2002). «Белки декарбоксилазы глутаминовой кислоты 65 и 67 кДа восстанавливаются в париетальной и мозжечковой коре аутичных больных». Биологическая психиатрия . 52 (8): 805–10. DOI : 10.1016 / S0006-3223 (02) 01430-0 . PMID 12372652 . S2CID 30140735 .  
  27. ^ Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Кристгау S, Reetz А, Солимены М, Cascalho М, Фолли Ж, Рихтер-Олезен Н, Де Camilli Р, Camilli PD (сентябрь 1990). «Идентификация аутоантигена 64K при инсулинозависимом диабете как ГАМК-синтезирующий фермент декарбоксилаза глутаминовой кислоты». Природа . 347 (6289): 151–6. Bibcode : 1990Natur.347..151B . DOI : 10.1038 / 347151a0 . PMID 1697648 . S2CID 4317318 .  
  28. ^ Кауфман Д.Л., Эрландер М.Г., Clare-Salzler М, Аткинсон М.А., Макларен Н. К., Тобин AJ (январь 1992). «Аутоиммунитет к двум формам глутаматдекарбоксилазы при инсулинозависимом сахарном диабете» . Журнал клинических исследований . 89 (1): 283–92. DOI : 10.1172 / JCI115573 . PMC 442846 . PMID 1370298 .  
  29. ^ Тиш R, Ян XD, Singer SM, RS Liblau, Fugger L, McDevitt HO (ноябрь 1993). «Иммунный ответ на декарбоксилазу глутаминовой кислоты коррелирует с инсулитом у мышей с диабетом без ожирения». Природа . 366 (6450): 72–5. Bibcode : 1993Natur.366 ... 72T . DOI : 10.1038 / 366072a0 . PMID 8232539 . S2CID 4273636 .  
  30. ^ Кауфман Д.Л., Clare-Salzler М, Тянь - J, Forsthuber Т, Тин Г.С., Робинсон Р, Аткинсон М.А., Sercarz Е.Е., Тобин А.Ю., Леман П.В. (ноябрь 1993 года). «Спонтанная потеря толерантности Т-клеток к декарбоксилазе глутаминовой кислоты при инсулинозависимом диабете у мышей». Природа . 366 (6450): 69–72. Bibcode : 1993Natur.366 ... 69K . DOI : 10.1038 / 366069a0 . PMID 7694152 . S2CID 4370149 .  
  31. ^ Тиан Дж., Клэр-Зальцлер М., Хершенфельд А., Миддлтон Б., Ньюман Д., Мюллер Р., Арита С., Эванс С., Аткинсон М. А., Маллен И., Сарветник Н., Тобин А. Дж., Леманн П. В., Кауфман Д. Л. (декабрь 1996 г.). «Модуляция аутоиммунных ответов на GAD ингибирует прогрессирование заболевания и продлевает выживаемость трансплантата островков у мышей, склонных к диабету». Природная медицина . 2 (12): 1348–53. DOI : 10.1038 / nm1296-1348 . PMID 8946834 . S2CID 27692555 .  
  32. ^ Ludvigsson J, Faresjö M, Hjorth M, Axelsson S, Chéramy M, Pihl M, Vaarala O, Forsander G, Ivarsson S, Johansson C, Lindh A, Nilsson NO, Aman J, Ortqvist E, Zerhouni P, Casas R (октябрь 2008 г.). «Лечение ГТР и секреция инсулина при недавно начавшемся диабете 1 типа». Медицинский журнал Новой Англии . 359 (18): 1909–20. DOI : 10.1056 / NEJMoa0804328 . PMID 18843118 . 
  33. ^ «Diamyd объявляет о завершении испытания вакцины против диабета типа 1 с долгосрочной эффективностью, продемонстрированной через 30 месяцев» . Пресс-релиз . Diamyd Medical AB. 2008-01-28 . Проверено 13 января 2010 .
  34. ^ Dalakas МС, Фуджи М, Ли М, Лютфи В, Kyhos Дж, Макелрой В (декабрь 2001 г.). «Высокие дозы иммуноглобулина для внутривенного введения при синдроме скованности». Медицинский журнал Новой Англии . 345 (26): 1870–6. DOI : 10.1056 / NEJMoa01167 . PMID 11756577 . 
  35. ↑ Chang T, Alexopoulos H, McMenamin M, Carvajal-González A, Alexander SK, Deacon R, Erdelyi F, Szabó G, Gabor S, Lang B, Blaes F, Brown P, Vincent A (сентябрь 2013 г.). «Поверхность нейронов и аутоантитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты при непаранеопластическом синдроме жесткой личности» . JAMA Neurology . 70 (9): 1140–9. DOI : 10,1001 / jamaneurol.2013.3499 . PMC 6055982 . PMID 23877118 .  
  36. ↑ Woo TU, Walsh JP, Benes FM (июль 2004 г.). «Плотность нейронов, содержащих информационную РНК декарбоксилазы глутаминовой кислоты 67, которые экспрессируют субъединицу рецептора N-метил-D-аспартата NR2A в передней поясной коре головного мозга при шизофрении и биполярном расстройстве» . Архив общей психиатрии . 61 (7): 649–57. DOI : 10,1001 / archpsyc.61.7.649 . PMID 15237077 . 
  37. ^ Бенеш FM, Lim B, D Matzilevich Уолша JP, Subburaju S, M Миннс (июнь 2007). «Регуляция фенотипа клеток ГАМК в гиппокампе шизофреников и биполяров» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (24): 10164–9. Bibcode : 2007PNAS..10410164B . DOI : 10.1073 / pnas.0703806104 . PMC 1888575 . PMID 17553960 .  
  38. ^ a b Kimoto S, Bazmi HH, Lewis DA (сентябрь 2014 г.). «Снижение экспрессии декарбоксилазы глутаминовой кислоты 67 в префронтальной коре при шизофрении: вклад измененной регуляции Zif268» . Американский журнал психиатрии . 171 (9): 969–78. DOI : 10,1176 / appi.ajp.2014.14010004 . PMC 4376371 . PMID 24874453 .  
  39. ^ LeWitt PA, Rezai AR, Leehey MA, Ojemann SG, Flaherty AW, Eskandar EN, Kostyk SK, Thomas K, Sarkar A, Siddiqui MS, Tatter SB, Schwalb JM, Poston KL, Henderson JM, Kurlan RM, Richard IH, Van Метр L, Сапан CV, Во время MJ, Каплитт М.Г., Фейгин А. (апрель 2011 г.). «Генная терапия AAV2-GAD для запущенной болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное исследование, контролируемое фиктивным хирургическим вмешательством». Ланцет. Неврология . 10 (4): 309–19. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (11) 70039-4 . PMID 21419704 . S2CID 37154043 .  
  40. ^ Манто МУ, Хампе CS, Rogemond В, Honnorat J (февраль 2011). «Соответствующие последствия антител к глутаматдекарбоксилазе при синдроме жесткости человека и мозжечковой атаксии» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 6 (3): 3. DOI : 10,1186 / 1750-1172-6-3 . PMC 3042903 . PMID 21294897 .  
  41. ^ Mitoma Н, Манто М, Хампе CS (2017-03-12). «Патогенные роли аутоантител декарбоксилазы к глутаминовой кислоте 65 в мозжечковой атаксии» . Журнал иммунологических исследований . 2017 : 2913297. дои : 10,1155 / 2017/2913297 . PMC 5366212 . PMID 28386570 .  
  42. ^ Лоренцо Л.Е., Magnussen С, Бейли Л., Сент - Луис М, Де Конинк Y, Рибейро-да-Сильва А (сентябрь 2014). «Пространственная и временная картина изменений количества GAD65-иммунореактивных ингибиторных окончаний в поверхностном дорсальном роге крысы после повреждения периферического нерва» . Молекулярная боль . 10 (1): 1744-8069–10-57. DOI : 10.1186 / 1744-8069-10-57 . PMC 4164746 . PMID 25189404 .  
  43. ^ Dayalu P, JW подросток (ноябрь 2012). «Синдром оцепенения и другие неврологические расстройства, связанные с анти-GAD». Семинары по неврологии . 32 (5): 544–9. DOI : 10,1055 / с-0033-1334477 . PMID 23677666 . 
  44. ^ Liimatainen S, Honnorat Дж, Питток SJ, МакКеон А, Манто М, Радтке JR, Хампе CS (апрель 2018). «Характеристики аутоантител GAD65 у пациентов с сопутствующим диабетом 1 типа и эпилепсией могут помочь в выявлении основной этиологии эпилепсии» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 13 (1): 55. DOI : 10,1186 / s13023-018-0787-5 . PMC 5892043 . PMID 29636076 .  
  45. Перейти ↑ Coleman ST, Fang TK, Rovinsky SA, Turano FJ, Moye-Rowley WS (январь 2001 г.). «Экспрессия гомолога глутаматдекарбоксилазы необходима для нормальной толерантности к окислительному стрессу у Saccharomyces cerevisiae» . J Biol Chem . 276 (1): 244–50. DOI : 10.1074 / jbc.M007103200 . PMID 11031268 . 
  46. ^ Баум G, Лев-Yadun S, Fridmann Y, Арази Т, Кацнельсон Н, Зик М, Фромм Н (июнь 1996). «Связывание кальмодулина с глутаматдекарбоксилазой необходимо для регуляции метаболизма глутамата и ГАМК и нормального развития растений» . EMBO J . 15 (12): 2988–96. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00662.x . PMC 450240 . PMID 8670800 .  
  47. ^ a b c Баум Г., Чен Й, Арази Т., Такацудзи Х., Фромм Х (сентябрь 1993 г.). «Глутаматдекарбоксилаза растений, содержащая кальмодулин-связывающий домен. Клонирование, последовательность и функциональный анализ» . J Biol Chem . 268 (26): 19610–7. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 36560-3 . PMID 8366104 . 
  48. ^ a b Акама К., Акихиро Т., Китагава М., Такайва Ф. (декабрь 2001 г.). «Рис (Oryza sativa) содержит новую изоформу глутаматдекарбоксилазы, в которой отсутствует аутентичный кальмодулин-связывающий домен на С-конце». Biochim Biophys Acta . 1522 (3): 143–50. DOI : 10.1016 / s0167-4781 (01) 00324-4 . PMID 11779628 . 
  49. ^ a b Trobacher CP, Zarei A, Liu J, Clark SM, Bozzo GG, Shelp (сентябрь 2013 г.). «Кальмодулин-зависимая и кальмодулиннезависимая глутаматдекарбоксилазы в плодах яблока» . BMC Plant Biol . 144 (13): 144. DOI : 10,1186 / 1471-2229-13-144 . PMC 3849887 . PMID 24074460 .  
  50. ^ Зик М, Т Арази, Snedden WA, Фромм Н (август 1998 г.). «Две изоформы глутаматдекарбоксилазы Arabidopsis регулируются кальцием / кальмодулином и различаются по распределению в органах». Завод Мол Биол . 37 (6): 967–75. DOI : 10.1023 / а: 1006047623263 . PMID 9700069 . S2CID 28501096 .  
  51. ↑ Sheng L, Shen D, Luo Y, Sun X, Wang J, Luo T, Zeng Y, Xu J, Deng X, Cheng Y (февраль 2017 г.). «Обработка экзогенной γ-аминомасляной кислотой влияет на накопление цитрата и аминокислот, улучшая качество плодов и эффективность хранения цитрусовых после сбора урожая». Пищевая химия . 216 : 138–45. DOI : 10.1016 / j.foodchem.2016.08.024 . PMID 27596402 . 
  52. ↑ Smith DK, Kassam T, Singh B, Elliott JF (сентябрь 1992 г.). «Escherichia coli имеет два гомологичных гена глутаматдекарбоксилазы, которые отображаются в разных локусах» . J Bacteriol . 174 (18): 5820–6. DOI : 10.1128 / jb.174.18.5820-5826.1992 . PMC 207112 . PMID 1522060 .  
  53. ^ De Biase D, Закаты А, Джон Р., Bossa F (декабрь 1996). «Выделение, сверхэкспрессия и биохимическая характеристика двух изоформ декарбоксилазы глутаминовой кислоты из Escherichia coli». Protein Expr Purif . 8 (4): 430–8. DOI : 10,1006 / prep.1996.0121 . PMID 8954890 . 
  54. ^ Лин J, Ли, Frey J, Слончевским JL, Фостер JW (июль 1995). «Сравнительный анализ экстремальной кислотной выживаемости у Salmonella typhimurium, Shigella flexneri и Escherichia coli» . J Bacteriol . 177 (14): 4097–104. DOI : 10.1128 / jb.177.14.4097-4104.1995 . PMC 177142 . PMID 7608084 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с глутаматдекарбоксилазой, на Викискладе?
  • Генетика, профилирование экспрессии в поддержку дефицита ГАМК при шизофрении - Форум исследований шизофрении, 25 июня 2007 г.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q99259 (глутаматдекарбоксилаза 1) в PDBe-KB .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q05329 (глутаматдекарбоксилаза 2) в PDBe-KB .