Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлен с пиридоксальфосфата )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Пиридоксальфосфат
Формула скелета
Шариковая модель
Имена
Название ИЮПАК
(4-формил-5-гидрокси-6-метилпиридин-3-ил) метилфосфат
Другие названия
Пиридоксаль-5-фосфат, PAL-P, PLP, фосфат витамина B6
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.000.190 Отредактируйте это в Викиданных
MeSHПиридоксаль + фосфат
UNII
  • O = Cc1c (O) c (C) ncc1COP (O) (O) = O
Характеристики
C 8 H 10 НЕТ 6 P
Молярная масса247,142 г / моль
Плотность1,638 ± 0,06 г / см3 [1]
Температура плавления139–142 ° C (282–288 ° F, 412–415 K) [2]
Кислотность (p K a )1,56 [1]
Фармакология
A11HA06 ( ВОЗ )
Опасности
точка возгорания296,0 ± 32,9 ° С [1]
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)контрольныйY☒N
Ссылки на инфобоксы

Пиридоксальфосфат ( PLP , пиридоксаль- 5'- фосфат , P5P ), активная форма витамина B 6 , является коферментом в различных ферментативных реакциях. Комиссия по ферментам каталогизировала более 140 видов деятельности, зависящих от PLP, что составляет ~ 4% от всех засекреченных видов деятельности. [3] Универсальность PLP обусловлена ​​его способностью ковалентно связывать субстрат, а затем действовать как электрофильный катализатор, тем самым стабилизируя различные типы карбанионных промежуточных продуктов.

Роль как кофермент [ править ]

ПЛП выступает в качестве кофермента во всех переаминирования реакций, а в некоторых декарбоксилирования , дезаминирования и рацемизации реакции аминокислот . [4] Альдегидная группа PLP образует связь по основанию Шиффа (внутренний альдимин ) с ε-аминогруппой конкретной лизиновой группы аминотрансферазы.фермент. Α-аминогруппа аминокислотного субстрата замещает ε-аминогруппу остатка лизина в активном центре в процессе, известном как трансальдиминирование. Образующийся внешний альдимин может потерять протон, диоксид углерода или боковую цепь аминокислоты, чтобы стать хиноноидным промежуточным продуктом, который, в свою очередь, может действовать как нуклеофил в нескольких реакционных путях.

При трансаминировании после депротонирования промежуточный хиноноид принимает протон в другом положении, становясь кетимином . Полученный кетимин гидролизуется, так что аминогруппа остается в комплексе. [5] Кроме того, PLP используется аминотрансферазами (или трансаминазами), которые действуют на необычные сахара, такие как перозамин и дезозамин . [6] В этих реакциях PLP реагирует с глутаматом , который передает свою альфа-аминогруппу PLP с образованием пиридоксаминфосфата (PMP). Затем PMP передает свой азот сахару, образуя аминосахар .

ПФ также участвуют в различных реакциях беты-элиминировании , такие как реакции осуществляют серин дегидратазе и ВВП-4-кето-6-deoxymannose-3-дегидратаз (COLD) . [6]

Он также активен в реакции конденсации при синтезе гема .

PLP играет роль в превращении леводопы в дофамин , способствует превращению глутамата возбуждающего нейромедиатора в тормозной нейромедиатор ГАМК и позволяет декарбоксилировать SAM с образованием пропиламина , который является предшественником полиаминов.

Роль в человеческом теле [7] [ править ]

Пиридоксальфосфат играет в организме человека множество ролей. Несколько примеров ниже:

  • Метаболизм и биосинтез из серотонина . Пиридоксальфосфат является кофактором из ароматических L-аминокислот декарбоксилазы . Это позволяет превращать 5-гидрокситриптофан (5-HTP) в серотонин (5-HT). Эта реакция происходит в серотонинергических нейронах.
  • Метаболизм и биосинтез гистамина . Пиридоксальфосфат является кофактором L-гистидиндекарбоксилазы . Это позволяет преобразовывать гистидин в гистамин. Эта реакция протекает в аппарате Гольджи в тучных клетках и в базофилах . Затем гистамин хранится в виде гранул в тучных клетках в виде комплекса с кислотными остатками протеогликана гепарина, а в базофилах - в виде комплекса с хондроитинсульфатом.
  • Метаболизм и биосинтез ГАМК (γ-аминомасляная кислота) . Пиридоксальфосфат является кофактором декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD). Это позволяет преобразовывать глутамат в ГАМК. В цитоплазме происходит реакция терминации ГАМК-ергических нейронов, поэтому дефицит витамина B 6 может вызвать эпилептические припадки у детей. Пиридоксальфосфат также участвует в окислительном дезаминировании ГАМК, где он является кофактором ГАМК-аминотрансферазы.
  • Метаболизм орнитина . Пиридоксальфосфат является кофактором орнитинкарбоксилазы.
  • Трансаминирование . Пиридоксальфосфат принимает участие в разложении и синтезе аминокислот .

Неклассические примеры PLP [ править ]

PLP также обнаруживается на гликогенфосфорилазе в печени, где он используется для расщепления гликогена при гликогенолизе, когда глюкагон или адреналин сигнализируют ему об этом. Однако этот фермент не использует реактивную альдегидную группу, а вместо этого использует фосфатную группу на PLP для выполнения своей реакции.

Хотя подавляющее большинство PLP-зависимых ферментов образуют внутренний альдимин с PLP через остаток лизина в активном центре, некоторые PLP-зависимые ферменты не имеют этого остатка лизина, но вместо этого имеют гистидин в активном центре. В таком случае гистидин не может образовывать внутренний альдимин, и, следовательно, кофактор не становится ковалентно связанным с ферментом. GDP-4-кето-6-дезоксиманнозо-3-дегидратаза (ColD) является примером такого фермента. [8] Человеческий серин hydroxymethyltransferase2 регулирует одноуглеродные реакции переноса, необходимые для метаболизма аминокислот и нуклеотидов, и существует в димерных и тетрамерных формах. Димерный вариант SHMT2 является мощным ингибитором ферментного комплекса деубиквитилазы BRISC, который регулирует передачу сигналов клеток на основе иммунной системы. Недавние исследования показывают, что тетрамеризация SJMT2 индуцируется PLP. Это предотвращает взаимодействие с комплексом деубикутилазы BRISC, потенциально связывая уровни витамина B6 и метаболизм с воспалением. [9]

Каталитический механизм [ править ]

Пиридоксаль-5'-фосфат-зависимые ферменты (ферменты PLP) катализируют множество реакций. Хотя объем реакций, катализируемых PLP, кажется огромным, объединяющим принципом является образование внутреннего производного лизина альдимина. Как только амино-субстрат взаимодействует с активным сайтом, образуется новое основание Шиффа, обычно называемое внешним альдимином. После этого шага пути для каждой реакции, катализируемой PLP, расходятся. [10]

Механистические примеры: рацемизация аланина и удаление цистеина.

Специфика [ править ]

Специфичность придается тем фактом, что из четырех связей альфа-углерода в альдиминовом состоянии аминокислоты связь, перпендикулярная пиридиновому кольцу, будет разорвана ( стереоэлектронная гипотеза Дунатана ). [11] Следовательно, специфичность определяется тем, как ферменты связывают свои субстраты. Дополнительную роль в специфичности играет легкость протонирования азота пиридинового кольца. [12]

PLP-ферменты [ править ]

PLP удерживается в активном центре не только благодаря лизину, но также благодаря взаимодействию фосфатной группы и фосфат-связывающего кармана и, в меньшей степени, благодаря укладке оснований пиридинового кольца с выступающим ароматическим остатком, обычно тирозином. (который также может участвовать в кислотно-основном катализе). Несмотря на ограниченные требования к карману связывания PLP, ферменты PLP принадлежат только к пяти различным семействам. Эти семьи плохо коррелируют с определенным типом реакции. Эти пять семейств классифицируются как типы складок, за которыми следует римская цифра. [11]

  • Складка типа I - семейство аспартатаминотрансфераз
  • Складчатый тип II - семейство триптофансинтазы
  • Тип складки III - семейство рацемаз аланина (TIM-баррель)
  • Складчатый тип IV - семейство аминотрансфераз D-аминокислот
  • Тип складки V - семейство гликогенфосфорилазы

Биосинтез [ править ]

От витамеров [ править ]

Животные являются ауксотрофами для этого кофактора фермента и нуждаются в добавлении его или промежуточного продукта, отсюда его классификация как витамин B 6 , в отличие, например , от MoCo или CoQ10 . PLP синтезируется из пиридоксаля ферментом пиридоксалькиназой , для чего требуется одна молекула АТФ. PLP метаболизируется в печени.

Прототрофия [ править ]

В настоящее время известны два естественных пути PLP: один требует дезоксиксилулозо-5-фосфата (DXP), а другой - нет, поэтому они известны как DXP-зависимые и DXP-независимые. Эти пути были тщательно изучены на Escherichia coli и Bacillus subtilis соответственно. Несмотря на различие в исходных соединениях и различное количество требуемых стадий, эти два пути имеют много общего. [13]

DXP-зависимый биосинтез [ править ]

DXP-зависимый путь биосинтеза требует нескольких этапов и схождения двух ветвей, одна из которых производит 3-гидрокси-1-аминоацетонфосфат из эритрозо-4-фосфата , а другая (единственный фермент) производит дезоксиксилулозо-5-фосфат (DXP) из глицеральдегида 3. -фосфат (ГАП) и пируват . Продуктом конденсации 3-гидрокси-1-аминоацетонфосфата и дезоксиксилулозо-5-фосфата является пиридоксин-5'-фосфат . Конденсация катализируется PNP-синтазой , кодируемой pdxJ , которая создает PNP (пиридоксин-5'-фосфат). [14]Последний фермент - это PNP-оксидаза ( pdxH ), которая катализирует окисление 4' -гидроксильной группы до альдегида с использованием диоксигена, в результате чего образуется перекись водорода.

Первая ветвь катализируется в E. coli ферментами, кодируемыми epd , pdxB , serC и pdxA . Они имеют механистическое сходство и гомологию с тремя ферментами биосинтеза серина ( serA (гомолог pdxB ), serC , serB - однако epd является гомологом gap ), что указывает на общее эволюционное происхождение этих двух путей. [15] У нескольких видов есть два гомолога гена serC E. coli , обычно один в сер опероне ( serC), а другой - в опероне pdx, и в этом случае он называется pdxF .

«Случайный путь» был обнаружен в библиотеке сверхэкспрессии, который может подавлять ауксотрофию, вызванную делецией pdxB (кодирующей эритронат-4-фосфатдегидрогеназу) в E. coli . Случайный путь был очень неэффективным, но был возможен из-за беспорядочной активности различных ферментов. Все началось с 3-фосфогидроксипирувата (продукт serA-кодируемый фермент в биосинтезе серина) и не требовал эритронат-4-фосфата. 3PHP был дефосфорилирован, что привело к образованию нестабильного промежуточного продукта, который спонтанно декарбоксилатируется (отсюда и присутствие фосфата в пути биосинтеза серина) до гликольдегида. Гликальдегид конденсировался с глицином, и фосфорилированный продукт представлял собой 4-фосфогидрокситреонин (4PHT), каноническое подсостояние для 4-PHT дегидрогеназы ( pdxA ). [16]

DXP-независимый биосинтез [ править ]

DXP-независимый путь биосинтеза PLP состоит из стадии, катализируемой PLP-синтазой, ферментом, состоящим из двух субъединиц. PdxS катализирует конденсацию рибулозо-5-фосфата, глицеральдегид-3-фосфата и аммиака , последние молекулы продуцируются PdxT, который катализирует производство аммиака из глутамина . PdxS представляет собой (β / α) 8 ствол (также известный как TIM-ствол), который образует додекамер. [17]

Абиотический синтез [ править ]

Широко распространенное использование PLP в центральном метаболизме, особенно в биосинтезе аминокислот, и его активность в отсутствие ферментов предполагает, что PLP может быть «пребиотическим» соединением, то есть тем, которое предшествовало возникновению органической жизни (не путать с пребиотическими соединениями , веществами, которые служат источником пищи для полезных бактерий). [18] Фактически, при нагревании NH3 и гликоальдегида спонтанно образуются различные пиридины, в том числе пиридоксаль. [18] При определенных условиях PLP образуется из цианоацетилена, диацетилена, окиси углерода, водорода, воды и фосфорной кислоты. [19]

Ингибиторы [ править ]

Известно несколько ингибиторов ферментов PLP.

Один тип ингибитора образует электрофил с PLP, заставляя его необратимо реагировать с лизином активного центра. Такими ингибиторами являются ацетиленовые соединения (например, пропаргилглицин) и виниловые соединения (например, винилглицин). Другой тип ингибитора инактивирует PLP, и к ним относятся аналоги α-метила и аминооксисубстрата (например, α-метилглутамат). Еще другие ингибиторы имеют хорошие уходящие группы, которые нуклеофильно атакуют PLP. Таков хлораланин , подавляющий большое количество ферментов. [11]

Примеры ингибиторов:

  • Левотироксин. У крыс, получавших только 10 мкг D, L-тироксина ежедневно в течение 15 дней, активность цистеин-десульфгидразы в печени исчезает, а активность серин- и треониндегидразы и аланинглутаматтрансаминазы снижается примерно на 40%. Либо кормление пиридоксаль-5-фосфатом in vivo, либо добавление кофермента к препаратам печени in vitro восстанавливает полную активность всех этих ферментов, и небольшое ингибирование in vitro в присутствии 10 -5 М тироксина также отменяется пиридоксалем 5-фосфат. [20] [21]
  • Неактивная форма пиридоксина конкурентно ингибирует активный пиридоксаль-5'-фосфат. Следовательно, симптомы приема витамина B6 в форме пиридоксина могут имитировать симптомы дефицита витамина B6; эффекта, которого можно избежать, добавив вместо него P5P. [22]
  • Алап (аланин фосфонат) ингибирует аланин racemases , но его отсутствие специфичности подсказал дальнейшие проекты ингибиторов ALR. [23]
  • Габакулин и вигабатрин ингибируют ГАМК-аминотрансферазу.
  • Каналин и 5-фторметилорнитин ингибируют орнитинаминотрансферазу.
  • Амино-окси SAM ингибирует АСС-синтазу

Дефицит PLP и эпилепсия [ править ]

Врожденные ошибки, ведущие к дефициту PLP, могут привести к ответной на витамин B6 эпилепсии. [24] Двумя типами эпилепсии, связанной с дефицитом PLP, являются пиридоксин-зависимая эпилепсия и пиридоксальфосфат-зависимая эпилепсия. [24] Пиридоксинзависимая эпилепсия в основном вызывается мутациями в гене ALDH7A1 . [25] Пиридоксальфосфатзависимая эпилепсия в основном вызывается мутациями в гене PNPO . [26] Эти состояния в основном наблюдаются у младенцев, начинающихся вскоре после рождения или в некоторых случаях до рождения. [27] [28]

См. Также [ править ]

  • Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот
  • Орнитин декарбоксилаза

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Рассчитано с использованием программного обеспечения Advanced Chemistry Development (ACD / Labs) V11.02 (© 1994-2011 ACD / Labs)
  2. ^ Козлов ЭИ, L'вова MS (1978). «Стабильность водорастворимых витаминов и коферментов. Гидролиз пиридоксаль-5-фосфата в кислых, нейтральных и слабощелочных растворах». Журнал фармацевтической химии . 11 (11): 1543–9. DOI : 10.1007 / BF00778244 . S2CID  1094223 .
  3. ^ Percudani R, Peracchi A (сентябрь 2003). «Обзор генома пиридоксаль-фосфат-зависимых ферментов» . EMBO Reports . 4 (9): 850–4. DOI : 10.1038 / sj.embor.embor914 . PMC 1326353 . PMID 12949584 .  
  4. ^ Дельфина D, Poulson R, Аврамович O (1986). «Витамин B6: пиридоксальфосфат» (PDF) . Коферменты и кофакторы . 1, часть B. Нью-Йорк: Wiley Interscience. ISBN  978-0471097853.
  5. ↑ Toney MD (январь 2005 г.). «Специфичность реакции пиридоксальфосфатных ферментов». Архивы биохимии и биофизики . 433 (1): 279–87. DOI : 10.1016 / j.abb.2004.09.037 . PMID 15581583 . 
  6. ^ a b Сэмюэл Г., Ривз П. (ноябрь 2003 г.). «Биосинтез О-антигенов: гены и пути, участвующие в синтезе предшественников нуклеотидных сахаров и сборке О-антигенов». Исследование углеводов . 338 (23): 2503–19. DOI : 10.1016 / j.carres.2003.07.009 . PMID 14670712 . 
  7. ^ Zając, Marianna (1937-). (2018). Chemia leków z elementami chemii medycznej dla studentów farmacji i farmaceutów . Jelińska, Anna., Muszalska, Izabela., Uniwersytet Medyczny im. Карола Марцинковского (Познань)., Uniwersytet Medyczny im. Карола Марцинковского (Познань). Wydawnictwo Naukowe. Познань: Wydawnictwo Naukowe Uniwersytetu Medycznego im. Карола Марцинковского. ISBN 978-83-7597-340-2. OCLC  1103814375 .
  8. ^ Кук PD, Thoden JB, Holden HM (сентябрь 2006). «Структура GDP-4-кето-6-дезокси-D-маннозо-3-дегидратазы: уникальный кофермент B6-зависимый фермент» . Белковая наука . 15 (9): 2093–106. DOI : 10.1110 / ps.062328306 . PMC 2242600 . PMID 16943443 .  
  9. ^ Eyers PA, Murphy JM (ноябрь 2016). «Развивающийся мир псевдоферментов: белки, предрассудки и зомби» . BMC Biology . 14 (1): 98. DOI : 10,1186 / s12915-016-0322-х . PMC 5106787 . PMID 27835992 .  
  10. ^ Элиот, Эндрю С .; Кирш, Джек Ф. (2004). «Пиридоксальфосфатные ферменты: механические, структурные и эволюционные соображения». Ежегодный обзор биохимии . 73 : 383–415. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.73.011303.074021 . PMID 15189147 . 
  11. ^ a b c Элиот А.С., Кирш Дж. Ф. (2004). «Пиридоксальфосфатные ферменты: механистические, структурные и эволюционные соображения» . Ежегодный обзор биохимии . 73 : 383–415. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.73.011303.074021 . PMID 15189147 . S2CID 36010634 .  
  12. ↑ Griswold WR, Toney MD (сентябрь 2011 г.). «Роль азота пиридина в пиридоксаль-5'-фосфатном катализе: активность трех классов ферментов PLP, восстановленных с помощью дезазапиридоксаль-5'-фосфата» . Журнал Американского химического общества . 133 (37): 14823–30. DOI : 10.1021 / ja2061006 . PMID 21827189 . 
  13. ^ Фицпатрик TB, Amrhein N, Kappes B, Macheroux P, Тевс I, Raschle T (октябрь 2007). «Два независимых пути биосинтеза витамина B6 de novo: в конце концов, не так уж и много» . Биохимический журнал . 407 (1): 1–13. DOI : 10.1042 / BJ20070765 . PMC 2267407 . PMID 17822383 . S2CID 28231094 .   
  14. Перейти ↑ Sakai A, Kita M, Tani Y (апрель 2004 г.). «Недавний прогресс биосинтеза витамина B6» . Журнал диетологии и витаминологии . 50 (2): 69–77. DOI : 10,3177 / jnsv.50.69 . PMID 15242009 . 
  15. ^ Lam HM, Winkler ME (ноябрь 1990). «Метаболические отношения между пиридоксином (витамин B6) и биосинтезом серина в Escherichia coli K-12» . Журнал бактериологии . 172 (11): 6518–28. DOI : 10.1128 / jb.172.11.6518-6528.1990 . PMC 526841 . PMID 2121717 .  
  16. ^ Ким Дж, Кершнер ДП, Новиков У, Шоемэкер Р.К., Копли SD (ноябрь 2010 г.). «Три случайных пути в E. coli могут обойти блокировку синтеза пиридоксаль-5'-фосфата» . Молекулярная системная биология . 6 : 436. DOI : 10.1038 / msb.2010.88 . PMC 3010111 . PMID 21119630 .  
  17. ^ Чжу J, Burgner JW, Хармс Е, Белицкий БР, Смит JL (июль 2005 г.). «Новое расположение (бета / альфа) 8 бочек в синтазной субъединице PLP-синтазы» . Журнал биологической химии . 280 (30): 27914–23. DOI : 10.1074 / jbc.M503642200 . PMID 15911615 . 
  18. ^ a b Остин С.М., Уодделл Т.Г. (май 1999 г.). «Пребиотический синтез соединений типа В6». Истоки жизни и эволюция биосферы . 29 (3): 287–96. Bibcode : 1999OLEB ... 29..287A . DOI : 10,1023 / A: 1006532518221 . PMID 10389266 . S2CID 22284565 .  
  19. ^ Aylward N, N Bofinger (сентябрь 2006). «Вероятный пребиотический синтез пиридоксальфосфата: витамин B6 - компьютерное исследование». Биофизическая химия . 123 (2–3): 113–21. DOI : 10.1016 / j.bpc.2006.04.014 . PMID 16730878 . 
  20. ^ Хорват, Антонио (1957). «Ингибирование тироксином ферментов, требующих пиридоксаль-5-фосфата» . Природа . 179 (4567): 968. Bibcode : 1957Natur.179..968H . DOI : 10.1038 / 179968a0 . PMID 13430754 . S2CID 4262396 .  
  21. ^ Хох, Фредерик Л. (1962). «Биохимические действия гормонов щитовидной железы». Физиологические обзоры . 42 (4): 605–673. DOI : 10.1152 / Physrev.1962.42.4.605 . PMID 13954890 . 
  22. ^ Вролийк, Миша Ф .; Опперхёйзен, Антун; Янсен, Эжен HJM; Hageman, Geja J .; Баст, Аалт; Хаэнен, Гвидо RMM (2017). «Парадокс витамина B6: добавки с высокими концентрациями пиридоксина приводят к снижению функции витамина B6». Токсикология in vitro . 44 : 206–212. DOI : 10.1016 / j.tiv.2017.07.009 . PMID 28716455 . 
  23. ^ Энтони К.Г., Стрих У., Йунг К.Р., Шоен С.С., Перес О., Краузе К.Л. и др. (2011). Ахмед Н (ред.). «Новые классы ингибиторов аланинрацемазы, идентифицированные с помощью высокопроизводительного скрининга, демонстрируют антимикробную активность против Mycobacterium tuberculosis» . PLOS ONE . 6 (5): e20374. Bibcode : 2011PLoSO ... 620374A . DOI : 10.1371 / journal.pone.0020374 . PMC 3102704 . PMID 21637807 .  
  24. ^ a b Уилсон, Мэтью П .; Плекко, Барбара; Миллс, Филиппа Б .; Клейтон, Питер Т. (20 марта 2019 г.). «Нарушения, влияющие на метаболизм витамина B 6» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 42 (4): 629–646. DOI : 10.1002 / jimd.12060 . ISSN 0141-8955 . PMID 30671974 .  
  25. ^ Ссылка, Genetics Home. «Ген ALDH7A1» . Домашний справочник по генетике . Проверено 15 ноября 2019 .
  26. ^ Ссылка, Genetics Home. «Ген ПНПО» . Домашний справочник по генетике . Проверено 15 ноября 2019 .
  27. ^ Ссылка, Genetics Home. «Пиридоксаль-5'-фосфат-зависимая эпилепсия» . Домашний справочник по генетике . Проверено 15 ноября 2019 .
  28. ^ Gospe, Сидней М. (1993), Адам, Маргарет Р .; Ardinger, Holly H .; Пагон, Роберта А .; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Пиридоксин-зависимая эпилепсия» , GeneReviews® , Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID 20301659 , получено 15 ноября 2019 г. 

Внешние ссылки [ править ]

  • A11HA06 ( ВОЗ )