Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Комплекс GPIb-IX-V представляет собой обильный мембранный рецепторный комплекс, происходящий из мегакариоцитов и функционирующий исключительно на поверхности тромбоцитов . [1] Он в первую очередь функционирует как посредник на первом критическом этапе адгезии тромбоцитов, облегчая связывание с фактором фон Виллебранда (VWF) на поврежденном субэндотелии в условиях высокого напряжения сдвига жидкости. [2] [3] Хотя основным лигандом рецептора GPIb-V-IX является VWF, он также может связываться с рядом других лигандов в кровотоке, таких как тромбин , Р-селектин ,фактор XI , фактор XII , высокомолекулярный кининоген, а также бактерии . GPIb-IX-V играет важную роль в тромбозах , метастазах и жизненном цикле тромбоцитов, а также участвует в ряде патологических тромботических процессов, таких как инсульт или инфаркт миокарда . [1] [2]

Молекулярная структура [ править ]

Обзор [ править ]

GPIb-IX-V состоит из четырех различных субъединиц, а именно: GPIbα ( молекулярная масса (MW) 135 кДа ), GPIbβ (MW 26 кДа), GPIX (MW 20 кДа) и GPV ( молекулярная масса (MW) 82 кДа). Комплекс собирается таким образом, что GPIbα, GPIbβ и GPIX образуют высоко интегрированный белковый комплекс в стехиометрии 1: 2: 1; и это слабо ассоциируется с ОТС, в результате чего общее стехиометрическое соотношение составляет 1: 1. [1] [4] [5] [6]

Каждая субъединица комплекса представляет собой трансмембранный (TM) белок I типа, который состоит из эктодомена (внеклеточного домена) с богатым лейцином повторением (LRR ), единственной трансмембранной спирали и относительно короткого цитоплазматического хвоста, не обладающего ферментативной активностью. [1] [7]

Четвертичной стабилизации рецептора способствуют ковалентные и нековалентные взаимодействия. Субъединица GPIbα связана с двумя субъединицами GPIbβ посредством дисульфидных связей , проксимальных к мембране , тогда как GPIX прочно связывает себя посредством нековалентных взаимодействий с GPIb. [4] [5] [7] Сопутствующая экспрессия всех трех субъединиц необходима для обеспечения эффективной экспрессии GPIb-IX на поверхности клеток тромбоцитов, и анализ экспрессии рецепторов в трансфицированных клетках яичника китайского хомячка (СНО) также подтвердил, что взаимодействие между этими субъединицами также способствует их стабилизации. [1]

Вид сверху на проксимальную часть мембраны GPIb-IX, указывающий красным цветом на дисульфидные связи между GPIbα и GPIbβ.

Каждая из четырех субъединиц (GPIbα, GPIbβ, GPIX и GPV) является частью суперсемейства мотивов с высоким содержанием лейцина. Эти богатые лейцином повторяющиеся последовательности, как правило, имеют длину около 24 аминокислот, встречающихся по отдельности или в тандемных повторах, фланкированных консервативными структурами N-концевой и C-концевой дисульфидной петли. [3] Тем не менее, даже если эти структурные сходства существуют, отличительные гены , которые существуют на разных хромосомах в геноме коды для полипептидов , которые составляют GPIb-V-IX комплекса.

Четыре гена, кодирующие компоненты рецептора у человека, имеют простую организацию, в которой кодирующая последовательность содержится в одном экзоне . Это за исключением гена GPIbβ, который содержит 10 оснований интрона после стартового кодона . [3]

Человеческий GPIbα является продуктом гена на хромосоме 17, в частности 17p12, GPIbβ является продуктом гена на хромосоме 22, в частности 22q11.2, в то время как GPV и GPIX являются продуктами генов, обнаруженных на хромосоме 3, в частности, 3q21 и 3q29 соответственно. [8] В нормальных условиях все четыре молекулы экспрессируются исключительно в линии тромбоцитов. GPIbα, GPIbβ и GPIX необходимы для эффективного биосинтеза рецептора и тесно связаны с мембраной тромбоцитов. Обычно недостаток одной субъединицы значительно снижает поверхностную экспрессию всего рецепторного комплекса. [8] [9]

GPIbα [ править ]

Ленты схема , изображающая кристаллическую структуру домена GPIbα N-концевой включая VWF A1 и тромбина сайтов связывания.

GPIbα ( CD42b ), состоящий из 610 аминокислот, является основной субъединицей и содержит все известные внеклеточные лиганд-связывающие сайты комплекса, например: домен A1 фактора фон Виллебранда (VWF) имеет связывающую область, как отмечено в N-концевом домене. GPIbα; в то время как сайт связывания тромбина содержится в конформационно гибкой последовательности, богатой кислотными остатками, содержащей сульфатированные тирозины . [1] [3]

Ленты диаграмма , изображающая различные компоненты субъединицы GPIbα.

Рассмотрение кристаллической структуры N-концевого повторяющегося домена GPIbα, богатого лейцином, выявляет наличие одинарной дисульфидной связи между остатками цистеина (Cys) Cys4 и Cys17 в N-кэпирующей области и двумя дисульфидными связями (Cys209-Cys248 и Cys211- Cys264) в области C-кэппинга. Кроме того, имеется семь тандемных повторов, богатых лейцином, и их фланкирующие последовательности в центральной параллельной области β-спирали. Эта параллельная область β-спирали состоит из трехсторонних спиралей, уложенных слоями, и содержит два остатка аспарагина (Asn21 и Asn159), которые служат для N-гликозилирования.места. За доменом с высоким содержанием лейцина следует последовательность, богатая кислотными остатками, содержащая сульфатированные тирозины, сильно O-гликозилированный макрогликопептид, стеблевую область из примерно 40-50 остатков, единственную трансмембранную последовательность и, наконец, цитоплазматический хвост, содержащий 96 аминокислотных остатков, которые включают остатки серина, такие как Ser587, Ser590 и Ser609, которые можно фосфорилировать . [1] [3]

GPIbβ, GPIX, GPV [ править ]

GPIbβ (CD42c) содержит 181 аминокислоту. Во внеклеточном домене (эктодомене) области N-кэпинга и C-кэпинга, фланкирующие богатую лейцином повторяющуюся последовательность, содержат две взаимосвязанные дисульфидные связи. Кроме того, имеется только один богатый лейцином повтор, дающий начало гораздо менее искривленной параллельной области β-спирали по сравнению с таковой в GPIbα. GPIbβ содержит только один сайт N-гликозилирования (Asn41) и дисульфидно связан с GPIbα непосредственно проксимальнее плазматической мембраны тромбоцитов через Cys122, расположенный на стыке внеклеточного и трансмембранного доменов. [1] [3]

Ленты схема , изображающая кристаллическую структуру из GPIbβ внеклеточного домена . N-конец расположен в верхней части, вогнутые бета-нити сидят справа и выпуклые контуры расположены слева. Дисульфидные связи, присутствующие в областях LRR , обозначены желтым цветом.

Цитоплазматический домен GPIbβ имеет последовательность из 34 аминокислот. Область, прилегающая к мембране, обогащена основными остатками, а Ser166, обнаруженный более дистально, фосфорилируется и, по-видимому, играет роль в перестройке цитоскелета тромбоцитов .

GPIX (CD42a) содержит 160 аминокислот. Внеклеточный домен, который также имеет только одну последовательность, богатую лейцином, имеет более 45% идентичности последовательности с аналогом GPIbβ. Однако трансмембранные и цитоплазматические последовательности существенно различаются. Цитоплазматический хвост GPIX короткий, состоит из 8 остатков и, как известно, не связан с внутриклеточными белками. Также существует остаток цистеина (Cys154), расположенный на стыке трансмембранного и цитоплазматического доменов. Внеклеточный домен GPV содержит 13 богатых лейцином повторов, фланкированных N- и C-кэпирующими областями, оба из которых содержат две взаимосвязанные дисульфидные связи. За ним следует участок ножки, трансмембранная последовательность и короткий цитоплазматический хвост, богатый основными остатками.[1] [3]

Взаимодействие GPV с GPIb-IX через трансмембранные (TM) домены. Изображение демонстрирует доступность трансмембранной спирали GPIbα для прямой ассоциации с трансмембранной спиралью GPV, а также недоступность трансмембранной спирали GPIX.

Г (CD42d) субъединица лишь слабо связана с частью GPIb-IX рецептора комплекса через взаимодействия между трансмембранными доменами и оказывает небольшое влияние на поверхностной экспрессии GPIb-IX, хотя GPIb-IX требуется для эффективной экспрессии GPV . [1] [6] Кроме того, GPV, по-видимому, не имеет решающего значения для связывания VWF или передачи сигнала . [7]

Роль в болезни [ править ]

Аномалии комплекса GPIb-V-IX приводят к ненормальному внешнему виду и функционированию тромбоцитов, что приводит к синдрому Бернара-Сулье (BSS), состоянию, впервые описанному Бернаром Дж. И Сулье Дж. П. [10]. Это редкое наследственное нарушение свертываемости крови, чаще всего возникающее при аутосомно - рецессивное наследование и диагностировать на основе длительного времени для кожи кровотечения , уменьшенное количество очень больших тромбоцитов (macrothrombocytopenia) и дефектного ристоцетин индуцированной агглютинацию тромбоцитов. [11]

Синдром Бернара Сулье характеризуется незначительной экспрессией GPIb-IX или отсутствием ее на поверхности тромбоцитов, что, в свою очередь, оказывает такое же влияние на GPV. Был обнаружен ряд мутаций, связанных с пациентами с BSS, которые были сопоставлены с GPIbα, GPIbβ и GPIX, демонстрируя, что все три субъединицы необходимы для эффективной поверхностной экспрессии комплекса на тромбоцитах. [7]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j Li R, Emsley J (апрель 2013 г.). «Принцип организации тромбоцитарного гликопротеинового комплекса Ib-IX-V» . J. Thromb. Гемост . 11 (4): 605–14. DOI : 10.1111 / jth.12144 . PMC  3696474 . PMID  23336709 .
  2. ^ a b McEwan PA, Andrews RK, Emsley J (ноябрь 2009 г.). «Структура комплекса ингибитора гликопротеина Ibalpha раскрывает комбинированный стерический и аллостерический механизм антагонизма фактора фон Виллебранда» . Кровь . 114 (23): 4883–5. DOI : 10.1182 / кровь-2009-05-224170 . PMID 19726719 . 
  3. ^ Б с д е е г López JA, Andrews РК, Афшар-Kharghan V, Берндт MC (июнь 1998 г.). «Синдром Бернара-Сулье». Кровь . 91 (12): 4397–418. DOI : 10.1182 / blood.V91.12.4397 . PMID 9616133 . 
  4. ^ a b Du X, Beutler L, Ruan C, Castaldi PA, Berndt MC (май 1987). «Гликопротеин Ib и гликопротеин IX полностью входят в комплекс в интактной мембране тромбоцитов» . Кровь . 69 (5): 1524–7. DOI : 10.1182 / blood.V69.5.1524.1524 . PMID 2436691 . 
  5. ^ Б Ло SZ, Mo, X-Афшар Kharghan V, S, Srinivasan López JA, Li R (январь 2007). «Гликопротеин Ibalpha образует дисульфидные связи с 2 субъединицами гликопротеина Ibbeta в покоящихся тромбоцитах» . Кровь . 109 (2): 603–9. DOI : 10.1182 / кровь-2006-05-024091 . PMC 1785083 . PMID 17008541 .  
  6. ^ a b Мо X, Лю Л., Лопес Дж. А., Ли Р. (сентябрь 2012 г.). «Трансмембранные домены имеют решающее значение для взаимодействия между гликопротеином V тромбоцитов и комплексом гликопротеина Ib-IX» . J. Thromb. Гемост . 10 (9): 1875–86. DOI : 10.1111 / j.1538-7836.2012.04841.x . PMC 3499136 . PMID 22759073 .  
  7. ^ a b c d McEwan PA, Yang W, Carr KH, et al. (Ноябрь 2011 г.). «Четвертичная организация комплекса GPIb-IX и понимание синдрома Бернара-Сулье, выявленное структурами GPIbβ и химеры GPIbβ / GPIX» . Кровь . 118 (19): 5292–301. DOI : 10.1182 / кровь-2011-05-356253 . PMC 3217411 . PMID 21908432 .  
  8. ^ а б Lanza F (2006). «Синдром Бернара-Сулье (геморрагическая тромбоцитарная дистрофия)» . Orphanet J Rare Dis . 1 : 46. DOI : 10,1186 / 1750-1172-1-46 . PMC 1660532 . PMID 17109744 .  
  9. ^ Nurden AT (август 2005). «Качественные нарушения тромбоцитов и мегакариоцитов» . J. Thromb. Гемост . 3 (8): 1773–82. DOI : 10.1111 / j.1538-7836.2005.01428.x . PMID 16102044 . 
  10. ^ Бернарда Дж, Сулья JP (1948). "Sur une nouvelle variete de dystrophie thrombocythaire hemorragipare congenitale". Sem Hop Paris . 24 : 3217–3223.
  11. ^ Штрассель C, Дэвид Т., Экли А. и др. (Январь 2006 г.). «Синтез GPIb бета с новыми трансмембранными и цитоплазматическими последовательностями у пациента Бернара-Сулье, приводящий к GPIb-дефектной передаче сигналов в клетках СНО». J. Thromb. Гемост . 4 (1): 217–28. DOI : 10.1111 / j.1538-7836.2005.01654.x . PMID 16409472 .