Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Кининогенов являются белки - предшественники для кининов , биологически активные полипептиды , участвующие в крови коагуляции , вазодилатацию , гладкой сокращения мышц , воспалительного регулирования , а также регулирование сердечно - сосудистых и почечных систем.

Типы кининогена [ править ]

Существует два основных типа кининогена (KNG), высокомолекулярный кининоген и низкомолекулярный кининоген , причем третий тип - Т-кининоген - встречается только у крыс, но не у людей.

Кининоген с высоким молекулярным весом [ править ]

Высокомолекулярный кининоген (HK) является неферментативным кофактором, участвующим в системе кинин-калликреин , который играет роль в свертывании крови, регуляции артериального давления и воспалении. Он синтезируется в эндотелиальных клетках и вырабатывается в основном печенью. Это также белок-предшественник брадикинина.

Белковая структура брадикинина. Брадикинин представляет собой полипептид из девяти аминокислот, образованный расщеплением высокомолекулярного кининогена в D4. Он действует как медиатор воспаления.

Кининоген с низким молекулярным весом [ править ]

Низкомолекулярный кининоген (LK) в основном является белком-предшественником каллидина . LK, однако, не принимает активного участия в свертывании крови, но его побочные продукты могут быть позже преобразованы и введены в путь коагуляции.

Т-кининоген [ править ]

Т-кининоген (ТК) обнаруживается только у крыс и белка, функция которого все еще изучается. TK считается биологическим индикатором старения у крыс [1], который можно измерить по уровню продукции эндотелиальных клеток в процессе старения. [2]

Структура [ править ]

HK состоит из 644 аминокислотных остатков, которые разделены на шесть разных доменов. [3] Домены 1, 2 и 3 называются «тяжелой цепью», причем домены 2 и 3 обладают активностью цистеинпротеазы . [4] Домены 5 и 6 называются «легкой цепью», оба из которых связывают определенные молекулы: домен 5 связывает гепарин и цинк и избирательно связывается с анионными поверхностями, в то время как домен 6 связывает прекалликреин , предшественник протеазы калликреина плазмы. [5] Домен 4 соединяет вместе тяжелую цепь и легкую цепь, и его расщепление в этом сайте высвобождает брадикинин. [6]

LK состоит из 427 аминокислотных остатков, которые также можно разделить на «тяжелую цепь» и «легкую цепь» [7].

Т-кининоген состоит из 430 аминокислотных остатков. [8]

HK и LK создаются путем альтернативного сплайсинга того же гена кининогена (KNG), который у человека расположен на хромосоме 3q27. [9] Кининогены связаны с цистатинами через их аналогичные гликозилированные области. [10]

Функция [ править ]

Кининоген с высоким молекулярным весом [ править ]

Во время системы контактной активации (CAS), также известной как внутренний путь, связывание HK, фактора XII (FXII) и прекалликреина (PK) с анионной поверхностью инициирует свертывание крови и систему кинин-калликреин посредством активации каскад ферментов. [11] Фактор XII является зимогеном и при связывании с тканью на анионной поверхности проявляет некоторую протеазную активность, запуская ферментативный каскад. [12] Как внутренний, так и соответствующий ему внешний путь, который активируется, когда внешняя травма активирует тканевой фактор (ТФ) , важный гликопротеин, завершаются активацией сериновой протеазы под названием Фактор X. Фактор X отвечает за превращение протромбина в важную протеазу при свертывании, называемую тромбином, который сам участвует в каскаде свертывания, активируя больше ферментов и белков ниже по течению, чтобы создать еще больше тромбина.

В системе кинин-калликреин протеолитическое расщепление HK ферментом калликреином плазмы образует брадикинин , медиатор воспаления, который может снижать артериальное давление путем вазодилатации. Система кинин-калликреин играет небольшую роль в коагуляции.

Каскад свертывания крови. Каскад свертывания крови состоит из внутреннего и внешнего путей, оба из которых создают тромбин, протеазу, участвующую в свертывании крови. Внутренний путь требует кининогена, особенно высокомолекулярного кининогена, в качестве кофактора.

HK и LK - неконкурентные ингибиторы активированного тромбина. [13]

Кининоген с низким молекулярным весом [ править ]

Протеолитическое расщепление LK тканевыми калликреинами создает каллидин , который является возможным субстратом для карбоксипептидазы M. [14] Каллидин может быть преобразован в брадикинин с помощью аминопептидазы B [15], создавая связь между LK и кинин-калликреиновой системой.

Т-кининоген [ править ]

Исследования показали, что Т-кининоген является возможным биомаркером старения у крыс. [1]

Заболевание и медицинское значение [ править ]

Повышенный уровень кининогена в плазме и тканях связан с травмой, воспалением, инфарктом миокарда и диабетом . [3] Кроме того, роль кининогена в системе активации контакта означает , что повышенный уровни кининогена может также способствовать развитию наследственного ангионевротического отека , [16] расстройство характеризуется периодическими эпизодами отека.

Считается, что KNG играет роль в образовании тромбов или сгустков крови, которые закупоривают сосуды, и в воспалении. Ингибирование KNG потенциально является селективной стратегией борьбы с инсультом , тромбозом глубоких вен (ТГВ) [17] и другими венозными тромбоэмболическими заболеваниями. Кининоген-1 также оказался эффективным биомаркером при обнаружении определенных типов рака, а именно колоректального рака . [18]

Брадикинин, продукт расщепления высокомолекулярного кининогена, задействован в классе лекарств, называемых ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторами АПФ), которые направлены на повышение уровня брадикинина, препятствуя его распаду. [19]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Уолтер, Робин; Мураско, Донна М .; Сьерра, Фелипе (1998). «Т-кининоген - это биомаркер старения у крыс». Механизмы старения и развития . 106 (1–2): 129–144. DOI : 10.1016 / S0047-6374 (98) 00107-9 . PMID  9883978 .
  2. ^ Перес, Вивиана; Лейва-Сальседо, Элиас; Акунья-Кастильо, Клаудио; Аравена, Маурисио; Гомес, Кристиан; Сабай, Валерия; Коломбо, Алисия; Нисимура, Сумиё; Перес, Клаудио; Уолтер, Робин (март 2006 г.). «Т-кининоген вызывает пролиферацию эндотелиальных клеток». Механизмы старения и развития . 127 (3): 282–289. DOI : 10.1016 / j.mad.2005.11.002 . hdl : 10533/177941 . PMID 16378635 . 
  3. ^ а б Вонг, МКС (2016). Справочник гормонов . Эльзевир. DOI : 10.1016 / c2013-0-15395-0 . ISBN 978-0-12-801028-0.
  4. ^ Вайзель, JW; Нагасвами, C .; Вудхед, JL; ДеЛа Кадена, РА; Пейдж, JD; Колман, Р.В. (1994-04-01). «Форма высокомолекулярного кининогена. Организация в структурные домены, изменения с активацией и взаимодействия с прекалликреином, как определено с помощью электронной микроскопии». Журнал биологической химии . 269 (13): 10100–10106. ISSN 0021-9258 . PMID 8144509 .  
  5. ^ Колман, Роберт В. (2001-01-06). «Роль легкой цепи высокомолекулярного кининогена в адгезии, клеточно-ассоциированном протеолизе и ангиогенезе». Биологическая химия . 382 (1): 65–70. DOI : 10.1515 / BC.2001.011 . ISSN 1431-6730 . PMID 11258675 .  
  6. ^ Damasceno, Игорь З .; Мело, Катя РБ; Nascimento, Fabio D .; Соуза, Дайанна СП; Araujo, Mariana S .; Соуза, Синвал Э.Г .; Sampaio, Misako U .; Надер, Елена Б .; Терсариол, Иварне Л.С.; Мотта, Гуачьяра (30 марта 2015 г.). Пески, Джефф М. (ред.). «Высвобождение брадикинина предотвращает эндоцитоз кининогена с высокой молекулярной массой» . PLOS ONE . 10 (3): e0121721. Bibcode : 2015PLoSO..1021721D . DOI : 10.1371 / journal.pone.0121721 . ISSN 1932-6203 . PMC 4379145 . PMID 25822177 .   
  7. ^ Takagaki, Y .; Kitamura, N .; Наканиши, С. (1985-07-15). «Клонирование и анализ последовательности кДНК для прекининогенов человека с высокой и низкой молекулярной массой. Первичные структуры двух прекининогенов человека». Журнал биологической химии . 260 (14): 8601–8609. ISSN 0021-9258 . PMID 2989293 .  
  8. ^ Furuto-Kato, S .; Мацумото, А .; Kitamura, N .; Наканиши, С. (1985-10-05). «Первичные структуры мРНК, кодирующих крысиных предшественников брадикинина и Т-кинина. Структурная связь кининогенов с основным белком острой фазы и ингибитором альфа-1-цистеиновой протеиназы». Журнал биологической химии . 260 (22): 12054–12059. ISSN 0021-9258 . PMID 2413018 .  
  9. Перейти ↑ Veloso, D. (июль 1998 г.). «Доказательства присутствия кининогеноподобных видов в случае полного дефицита низкомолекулярных и высокомолекулярных кининогенов» . Бразильский журнал медицинских и биологических исследований . 31 (7): 901–910. DOI : 10.1590 / S0100-879X1998000700004 . ISSN 0100-879X . PMID 9698753 .  
  10. ^ Лальманах, Жиль; Ноден, Клеман; Лекай, Фабьен; Фриц, Ганс (ноябрь 2010 г.). «Кининогены: больше, чем ингибиторы цистеиновых протеаз и предшественники кининов». Биохимия . 92 (11): 1568–1579. DOI : 10.1016 / j.biochi.2010.03.011 . PMID 20346387 . 
  11. ^ Schmaier, АХ (январь 2016). «Контактная активация и системы калликреин / кинин: патофизиологическая и физиологическая активность» . Журнал тромбоза и гемостаза . 14 (1): 28–39. DOI : 10.1111 / jth.13194 . PMID 26565070 . 
  12. ^ Ноден, Клеман; Бурилло, Елена; Бланкенберг, Стефан; Батлер, Линн; Ренне, Томас (ноябрь 2017 г.). «Контактная активация фактора XII». Семинары по тромбозу и гемостазу . 43 (8): 814–826. DOI : 10,1055 / с-0036-1598003 . ISSN 0094-6176 . PMID 28346966 .  
  13. ^ Meloni, FJ; Schmaier, AH (1991-04-15). «Кининоген с низким молекулярным весом связывается с тромбоцитами, чтобы модулировать активацию тромбоцитов, индуцированную тромбином». Журнал биологической химии . 266 (11): 6786–6794. ISSN 0021-9258 . PMID 2016293 .  
  14. ^ Чжан, Сяньминь; Тан, Фулонг; Чжан, Юнкан; Скидгел, Рэндал А. (21 марта 2008 г.). «Рецепторы карбоксипептидазы М и кинина B1 взаимодействуют для облегчения эффективной передачи сигналов B1 от агонистов B2» . Журнал биологической химии . 283 (12): 7994–8004. DOI : 10.1074 / jbc.M709837200 . ISSN 0021-9258 . PMID 18187413 .  
  15. ^ Hopsu-Havu, ВК; Мякинен, К.К .; Гленнер, GG (1966). «Образование брадикинина из каллидина-10 под действием аминопептидазы B». Природа . 212 (5067): 1271–1272. Bibcode : 1966Natur.212.1271H . DOI : 10.1038 / 2121271a0 . PMID 21090475 . 
  16. ^ Морено, Адриана; Nunes, Fernanda L .; Januario, Yunan C .; Майя, Луана С.М.; Ferriani, Mariana PL; Диас, Марина М .; Aragon, Davi C .; Суффритти, Кьяра; Чикарди, Марко; да Силва, Луис Л.П.; Арруда, Луиза Карла П. (февраль 2019 г.). «Расщепленный кининоген с высокой молекулярной массой коррелирует с наследственным ангионевротическим отеком из-за дефицита С1-ингибитора» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 143 (2): AB42. DOI : 10.1016 / j.jaci.2018.12.127 .
  17. ^ Langhauser, Friederike; Гёб, Ева; Крафт, Питер; Гейс, Кристиан; Шмитт, Иоахим; Бреде, Марк; Гебель, Керстин; Хеллуй, Ксавьер; Фам, Мирко; Бендсзус, Мартин; Якоб, Питер (2012-11-08). «Дефицит кининогена защищает от ишемической нейродегенерации у мышей, уменьшая тромбоз, повреждение гематоэнцефалического барьера и воспаление» . Кровь . 120 (19): 4082–4092. DOI : 10.1182 / кровь-2012-06-440057 . ISSN 0006-4971 . PMC 3543983 . PMID 22936662 .   
  18. ^ Ван, Цзин; Ван, Синьин; Линь, Шийонг; Чен, Чуди; Ван, Конгронг; Ма, Цюньин; Цзян, Бо (23.07.2013). Кано, Мицунобу Р. (ред.). «Идентификация кининогена-1 как сывороточного биомаркера для раннего обнаружения прогрессирующей колоректальной аденомы и колоректального рака» . PLOS ONE . 8 (7): e70519. Bibcode : 2013PLoSO ... 870519W . DOI : 10.1371 / journal.pone.0070519 . ISSN 1932-6203 . PMC 3720899 . PMID 23894665 .   
  19. ^ Таддеи, Стефано; Бортолотто, Л. (октябрь 2016 г.). «Раскрытие основной роли брадикинина в активности ингибиторов АПФ». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 16 (5): 309–321. DOI : 10.1007 / s40256-016-0173-4 . ISSN 1175-3277 . PMID 27260014 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Кининогены в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
  • Кинин-образующая система на sav.sk