Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с фактором, стимулирующим колонии гранулоцитов или фактором, стимулирующим колонии макрофагов .
CSF2
GMCSF Crystal Structure.rsh.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1CSG , 2GMF , 4NKQ , 5C7X , 5D70 , 5D71 , 5D72 , 4RS1

Идентификаторы
ПсевдонимыCSF2 , GMCSF, колониестимулирующий фактор 2, CSF
Внешние идентификаторыOMIM : 138960 MGI : 1339752 HomoloGene : 600 GeneCards : CSF2
Расположение гена ( человек )
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человека) [1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное расположение CSF2
Геномное расположение CSF2
Группа5q31.1Начинать132 073 789 п.н. [1]
Конец132 076 170 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 11 (мышь)
Chr.Хромосома 11 (мышь) [2]
Хромосома 11 (мышь)
Геномное расположение CSF2
Геномное расположение CSF2
Группа11 B1.3 | 11 32,13 смНачинать54 247 271 п.н. [2]
Конец54 249 667 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• активность фактора роста
• гранулоцитов макрофагов колониестимулирующий фактор связывания рецептора
• GO: связывание белка 0001948
• активность киназы тирозина белка
• Ras гуанил-нуклеотид обмен активности фактора
• активность цитокинов
Сотовый компонент• внеклеточная область
• внутриклеточная мембранно-ограниченная органелла
• внеклеточная
Биологический процесс• негативная регуляция цитолиза
• позитивная регуляция дифференцировки пенистых клеток, происходящих из макрофагов
• регуляция пролиферации клеток
• каскад MAPK
• позитивная регуляция сборки подосом
• негативная регуляция внешнего апоптотического сигнального пути в отсутствие лиганда
• позитивная регуляция продукции интерлейкина-23
• позитивная регуляция экспрессии генов
• развитие эмбриональной плаценты
• транспорт эпителиальной жидкости
• регуляция экспрессии генов
• дифференцировка дендритных клеток
• дифференцировка миелоидных дендритных клеток
• активация макрофагов
• клеточный ответ на липополисахарид
• иммунный ответ
• дифференцировка моноцитов
• реакция на напряжение сдвига жидкости
• ответ на диоксид кремния
• дифференцировка нейтрофилов
• фосфорилирование пептидил-тирозина
• регуляция циркадного цикла сна / бодрствования, сна
• секреция гистамина
• положительная регуляция фосфорилирование тирозина белка STAT
• клеточный ответ на стимул гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора
• регуляция дифференцировки миелоидных клеток
• регуляция активности рецепторов
• негативная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон
• цитокин-опосредованный сигнальный путь
• позитивная регуляция пролиферации клеток
• дифференцировка макрофагов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1437

12981

Ансамбль

ENSG00000164400

ENSMUSG00000018916

UniProt

P04141

P01587

RefSeq (мРНК)

NM_000758

NM_009969

RefSeq (белок)

NP_000749

NP_034099

Расположение (UCSC)Chr 5: 132.07 - 132.08 МбChr 11: 54.25 - 54.25 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
трехмерная структура рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (rhGM_CSF)
Идентификаторы
СимволGM_CSF
PfamPF01109
Клан пфамCL0053
ИнтерПроIPR000773
PROSITEPDOC00584
SCOP22gmf / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
Клинические данные
Код УВД
  • L03AA09 ( ВОЗ )
Идентификаторы
Название ИЮПАК
  • Колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов человека
Количество CAS
  • 83869-56-1 проверятьY
DrugBank
  • DB00020 ☒N
ChemSpider
  • никто
Химические и физические данные
ФормулаС 639 H 1006 N 168 O 196 S 8
Молярная масса14 434 0,54  г · моль -1
 ☒NпроверятьY (что это?) (проверить)  

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ( GM-CSF ), также известный как колониестимулирующий фактор 2 (CSF2) , представляет собой мономерный гликопротеин, секретируемый макрофагами , Т-клетками , тучными клетками , естественными клетками- киллерами , эндотелиальными клетками и фибробластами, который функционирует как цитокина . Эти фармацевтические аналоги встречающихся в природе GM-CSF, называются сарграмостят и молграмостят .

В отличие от колониестимулирующего фактора гранулоцитов , который специфически способствует пролиферации и созреванию нейтрофилов , GM-CSF влияет на большее количество типов клеток, особенно на макрофаги и эозинофилы . [5]

Функция [ править ]

GM-CSF - это мономерный гликопротеин, который функционирует как цитокин - это фактор роста лейкоцитов . [6] GM-CSF стимулирует стволовые клетки к производству гранулоцитов ( нейтрофилов , эозинофилов и базофилов ) и моноцитов . Моноциты выходят из кровотока и мигрируют в ткань, после чего созревают в макрофаги и дендритные клетки . Таким образом, он является частью иммунного / воспалительного каскада. , посредством которого активация небольшого количества макрофагов может быстро привести к увеличению их числа, что имеет решающее значение для борьбы с инфекцией .

GM-CSF также оказывает некоторое влияние на зрелые клетки иммунной системы. К ним относятся, например, усиление миграции нейтрофилов и изменение рецепторов, экспрессируемых на поверхности клеток. [7]

Сигналы GM-CSF через преобразователь сигналов и активатор транскрипции, STAT5 . [8] В макрофагах также было показано, что он передает сигнал через STAT3 . Цитокин активирует макрофаги, препятствуя выживанию грибов. Он вызывает недостаток внутриклеточного свободного цинка и увеличивает производство активных форм кислорода, что приводит к грибковому голоданию по цинку и токсичности. [9] Таким образом, GM-CSF способствует развитию иммунной системы и способствует защите от инфекций.

GM-CSF также играет роль в эмбриональном развитии, действуя как эмбриокин, продуцируемый репродуктивным трактом. [10]

Генетика [ править ]

Ген человека локализован в непосредственной близости от гена интерлейкина 3 в кластере генов цитокинов, ассоциированных с Т-хелпером 2, в области хромосомы 5q31, что, как известно, связано с интерстициальными делециями при 5q-синдроме и остром миелогенном лейкозе . GM-CSF и IL-3 разделены изолирующим элементом и, таким образом, регулируются независимо. [11] Другие гены в кластере включают гены, кодирующие интерлейкины 4 , 5 и 13 . [12]

Гликозилирование [ править ]

Колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов человека гликозилирован в зрелой форме.

История [ править ]

GM-CSF был впервые клонирован в 1985 году, и вскоре после этого с использованием технологии рекомбинантной ДНК были изготовлены три потенциальных лекарственных продукта : молграмостим был получен из Escherichia coli и не гликозилирован, сарграмостим был получен в дрожжах, имеет лейцин вместо пролина в позиции 23. и в некоторой степени гликозилирован, и реграмостим был произведен в клетках яичников китайского хомячка (СНО) и имеет большее гликозилирование, чем сарграмостим. Степень гликозилирования влияет на то, как организм взаимодействует с лекарством и как лекарство взаимодействует с организмом. [13]

В то время Институт генетики, Inc. работал над молграмостимом, [14] Immunex работал над сарграмостимом (лейкин) [15], а Sandoz работал над реграмостимом. [16]

Молграмостим в конечном итоге был разработан и продан совместно компаниями Novartis и Schering-Plough под торговым названием Leucomax для использования в восстановлении уровня лейкоцитов после химиотерапии, а в 2002 году Novartis продала свои права компании Schering-Plough. [17] [18]

Sargramostim был одобрен FDA США в 1991 году , чтобы ускорить восстановление белых клеток крови после аутологичной трансплантации костного мозга под торговым названием Leukine, и прошел через несколько рук, в конечном итоге с Genzyme , [19] , которая впоследствии была приобретена компанией Sanofi . Leukine теперь принадлежит Partner Therapeutics (PTx).

Imlygic был одобрен FDA США в октябре 2015 года [20] и в декабре 2015 года EMA в качестве онколитической виротерапии, коммерциализируемой Amgen Inc. Этот онколитический вирус герпеса , названный Talimogen laherparepvec , был генетически сконструирован для экспрессии человеческих GM- CSF с использованием аппарата опухолевых клеток. [21]

Клиническое значение [ править ]

GM-CSF обнаружен в высоких уровнях в суставах с ревматоидным артритом, и блокирование GM-CSF как биологической мишени может уменьшить воспаление или повреждение. Некоторые препараты (например, отилимаб ) разрабатываются для блокирования GM-CSF. [22] У пациентов в критическом состоянии GM-CSF был испытан в качестве терапии для иммуносупрессии критического заболевания и показал многообещающее восстановление функции моноцитов [23] и нейтрофилов [24] , хотя влияние на результаты лечения пациентов в настоящее время неясно и ожидается. более крупные исследования.

GM-CSF стимулирует моноциты и макрофаги к выработке провоспалительных цитокинов, включая CCL17 . [25] Было показано, что повышенный уровень GM-CSF способствует воспалению при воспалительном артрите , остеоартрите , колите, астме , ожирении и COVID-19 . [25] [26] [27]

Клинические испытания [ править ]

Моноклональные антитела против GM-CSF используются в клинических испытаниях против ревматоидного артрита , анкилозирующего спондилита и COVID-19. [25]

См. Также [ править ]

  • КОЕ-ГМ
  • Рецептор колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов
  • Филграстим (нейпоген, аналог гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF))
  • Пегфилграстим (Neulasta, ПЭГилированная форма филграстима )

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000164400 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018916 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. Перейти ↑ Root RK, Dale DC (март 1999 г.). «Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор: сравнения и потенциал для использования в лечении инфекций у пациентов без нейтропении» . Журнал инфекционных болезней . 179 Дополнение 2 (Дополнение 2): S342-52. DOI : 10.1086 / 513857 . PMID 10081506 . 
  6. Перейти ↑ Francisco-Cruz A, Aguilar-Santelises M, Ramos-Espinosa O, Mata-Espinosa D, Marquina-Castillo B, Barrios-Payan J, Hernandez-Pando R (январь 2014 г.). «Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор: не просто еще один фактор роста кроветворения». Медицинская онкология . 31 (1): 774. DOI : 10.1007 / s12032-013-0774-6 . PMID 24264600 . S2CID 24452892 .  
  7. ^ Gasson JC (март 1991). «Молекулярная физиология гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора» . Кровь . 77 (6): 1131–45. DOI : 10.1182 / blood.V77.6.1131.1131 . PMID 2001448 . 
  8. ^ Voehringer D (октябрь 2012). «Модуляция базофилов цитокиновой инструкцией». Европейский журнал иммунологии . 42 (10): 2544–50. DOI : 10.1002 / eji.201142318 . PMID 23042651 . 
  9. ^ Субраманян Вигнеш K, Ландеро Фигероа JA, Porollo A, Caruso JA, Deepe GS (октябрь 2013 г. ). «Гранулоцитарный макрофаг-колониестимулирующий фактор, индуцированный секвестрацией цинка, усиливает супероксид макрофага и ограничивает выживание внутриклеточных патогенов» . Иммунитет . 39 (4): 697–710. DOI : 10.1016 / j.immuni.2013.09.006 . PMC 3841917 . PMID 24138881 .  
  10. ^ Hansen PJ, Доббс KB, Denicol AC (сентябрь 2014). «Программирование преимплантационного эмбриона с помощью фактора 2, стимулирующего колонию эмбриокинов». Наука о воспроизводстве животных . 149 (1–2): 59–66. DOI : 10.1016 / j.anireprosci.2014.05.017 . PMID 24954585 . 
  11. ^ Bowers SR, Mirabella F, Calero-Nieto FJ, Valeaux S, Hadjur S, Baxter EW и др. (Апрель 2009 г.). «Консервативный инсулятор, который рекрутирует CTCF и когезин, существует между тесно связанными, но дивергентно регулируемыми генами интерлейкина-3 и генов фактора, стимулирующего колонию гранулоцитов-макрофагов» . Молекулярная и клеточная биология . 29 (7): 1682–93. DOI : 10.1128 / MCB.01411-08 . PMC 2655614 . PMID 19158269 .  
  12. ^ «Энтрез Ген: CSF2 колониестимулирующий фактор 2 (гранулоцит-макрофаг)» .
  13. ^ Armitage JO (декабрь 1998). «Новые применения рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора» (PDF) . Кровь . 92 (12): 4491–508. DOI : 10.1182 / blood.V92.12.4491 . PMID 9845514 .  
  14. ^ "Молграмостим" . AdisInsight . Проверено 3 апреля 2018 .
  15. ^ Персонал (май 2008 г.). «Назад в будущее: скоро появится оригинальный жидкий Leukine®» (PDF) . Обзор онкологического бизнеса . Архивировано из оригинального (PDF) 25 августа 2016 года . Проверено 29 августа 2016 .
  16. ↑ Hussein AM, Ross M, Vredenburgh J, Meisenberg B, Hars V, Gilbert C и др. (Ноябрь 1995 г.). «Эффекты гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, продуцируемого клетками яичников китайского хомячка (реграмостим), кишечной палочкой (молграмостим) и дрожжами (сарграмостим), на праймирование клеток-предшественников периферической крови для использования с аутологичным костным мозгом после высокодозной химиотерапии». Европейский журнал гематологии . 55 (5): 348–56. DOI : 10.1111 / j.1600-0609.1995.tb00713.x . PMID 7493686 . S2CID 25424116 .  
  17. ^ «Пресс-релиз: Novartis Oncology уделяет особое внимание ключевым факторам роста» . Novartis через SEC Edgar. 30 октября 2002 г.
  18. ^ «Научные выводы и основания для внесения поправок в сводку характеристик продукта, представленную EMEA» (PDF) . EMA CPMP. 27 июня 2000 г.
  19. ^ "Завод по производству фармацевтических препаратов Bayer, округ Снохомиш, штат Вашингтон" . Pharmaceutical-technology.com . Проверено 12 ноября 2011 года .
  20. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. «ИМЛИГИЧЕСКИЙ (талимоген лахерпарепвек)» . fda.gov . Проверено 17 декабря 2019 .
  21. ^ Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J и др. (Сентябрь 2015 г.). «Талимоген Laherparepvec повышает частоту стойкого ответа у пациентов с запущенной меланомой». Журнал клинической онкологии . 33 (25): 2780–8. DOI : 10.1200 / JCO.2014.58.3377 . PMID 26014293 . 
  22. ^ Дайс A, Брехт I, Хаарман A, Buttmann M (март 2013). «Лечение рассеянного склероза моноклональными антителами: обновление 2013 года». Экспертный обзор нейротерапии . 13 (3): 313–35. DOI : 10,1586 / ern.13.17 . PMID 23448220 . S2CID 169334 .  
  23. ^ Meisel C, Schefold JC, Pschowski R, Baumann T, Hetzger K, Gregor J, et al. (Октябрь 2009 г.). «Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор для отмены связанной с сепсисом иммуносупрессии: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование». Американский журнал респираторной медицины и реанимации . 180 (7): 640–8. DOI : 10,1164 / rccm.200903-0363OC . PMID 19590022 . 
  24. ^ Пиндер Э.М., Рострон А.Дж., Хеллиер Т.П., Рушо-Спарагано М.Х., Скотт Дж., Макфарлейн Дж. Г. и др. (Октябрь 2018 г.). «Рандомизированное контролируемое исследование GM-CSF у пациентов в критическом состоянии с нарушенным фагоцитозом нейтрофилов» . Грудная клетка . 73 (10): 918–925. DOI : 10.1136 / thoraxjnl-2017-211323 . PMC 6166597 . PMID 30064991 .  
  25. ^ a b c Ли К.М., Ачутан А.А., Гамильтон Дж. А. (2020). «GM-CSF: многообещающая цель при воспалении и аутоиммунитетах» . Иммуно-мишени и терапия . 9 : 225–240. DOI : 10.2147 / ITT.S262566 . PMC 7605919 . PMID 33150139 .  
  26. ^ Туэйтс Р.С., Санчес Севилья Уручурту А., Сиггинс М.К., Лью Ф., Рассел С.Д., Мур С.К. и др. (Март 2021 г.). «Профили воспаления по всему спектру заболеваний показывают отчетливую роль GM-CSF в тяжелой форме COVID-19» . Наука иммунология . 6 (57): eabg9873. DOI : 10.1126 / sciimmunol.abg9873 . PMID 33692097 . 
  27. ^ Чжао У, Килиана С, Тернер JE, Bosurgi л, Roedl К, Барч Р, и др. (Февраль 2021 г.). «Клональная экспансия и активация резидентных в ткани клеток Th17, подобных памяти, экспрессирующих GM-CSF, в легких пациентов с тяжелой формой COVID-19» . Наука иммунология . 6 (56). DOI : 10.1126 / sciimmunol.abf6692 . PMID 33622974 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Официальный сайт гентаура
  • Официальный сайт Leukine
  • Гранулоциты-макрофаги + колониестимулирующий фактор + в предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P04141 (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) в PDBe-KB .