Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Хеленалин
Helenalin.svg
Имена
Название ИЮПАК
(3a S , 4 S , 4a R , 7a R , 8 R , 9a R ) -4-Гидрокси-4a, 8-диметил-3-метилиден-3,3a, 4,4a, 7a, 8,9,9a- октагидроазулен [6,5- b ] фуран-2,5-дион
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
UNII
  • InChI = 1S / C15H18O4 / c1-7-6-10-12 (8 (2) 14 (18) 19-10) 13 (17) 15 (3) 9 (7) 4-5-11 (15) 16 / h4-5,7,9-10,12-13,17H, 2,6H2,1,3H3 / t7-, 9 +, 10-, 12-, 13 +, 15 + / m1 / s1 ☒N
    Ключ: ZVLOPMNVFLSSAA-XEPQRQSNSA-N ☒N
  • InChI = 1 / C15H18O4 / c1-7-6-10-12 (8 (2) 14 (18) 19-10) 13 (17) 15 (3) 9 (7) 4-5-11 (15) 16 / h4-5,7,9-10,12-13,17H, 2,6H2,1,3H3 / t7-, 9 +, 10-, 12-, 13 +, 15 + / m1 / s1
    Ключ: ZVLOPMNVFLSSAA-XEPQRQSNBI
  • O = C / 2O [C @@ H] 3C [C @ H] ([C @@ H] 1 / C = C \ C (= O) [C @@] 1 (C) [C @@ H] (O) [C @@ H] 3C \ 2 = C) C
Характеристики
С 15 Н 18 О 4
Молярная масса262,305  г · моль -1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Геленалин , или (-) - 4-гидрокси-4a, 8-диметил-3,3a, 4a, 7a, 8,9,9a-октагидроазулено [6,5-b] фуран-2,5-дион, является токсичным сесквитерпеновый лактон, который содержится в нескольких растениях, таких как Arnica montana и Arnica chamissonis subsp. foliosa . Helenalin ответственен за токсичность Arnica spp. Хотя хеленалин токсичен, он обладает некоторыми противовоспалительными и противоопухолевыми эффектами in vitro . Хеленалин может ингибировать определенные ферменты, такие как 5-липоксигеназа и лейкотриен-C4-синтаза. По этой причине соединение или его производные могут иметь потенциальное медицинское применение. [1] [2]

Структура и реакционная способность [ править ]

Helenalin принадлежит к группе сесквитерпеновых лактонов, которые характеризуются лактоновым кольцом. Помимо этого кольца, в структуре геленалина есть две реакционноспособные группы (α-метилен-γ-бутиролактон и группа циклопентенона), которые могут подвергаться присоединению по Михаэлю . [3] [4] Двойная связь в карбонильной группе может подвергаться присоединению по Михаэлю с тиольной группой, также называемой сульфгидрильной группой. Следовательно, хеленалин может взаимодействовать с белками, образуя ковалентные связи с тиоловыми группами цистеинсодержащих белков / пептидов, таких как глутатион. Этот эффект может нарушить биологическую функцию молекулы. [2] Реакции присоединения могут происходить, потому что тиоловые группы являются сильными нуклеофилами; тиол имеет неподеленную пару электронов. [5]

Химические производные [ править ]

В пределах одной группы сесквитерпеновых лактонов известно несколько производных геленалина; псевдогуаианолиды. Большинство этих производных встречается в природе, например, дигидрогеленалин, но есть также известные полусинтетические производные, такие как 2β- ( S- глутатионил) -2,3-дигидрогеленалин. [1] [2] В целом, большинство производных более токсичны, чем сам геленалин. Среди них производные с самыми короткими сложноэфирными группами, скорее всего, будут иметь более высокую токсичность. [6]Другие производные включают 11α, 13-дигидрогеленалин ацетат, 2,3-дегидрогеленалин и 6-O-изобутирилгеленалин. Конформация молекул у геленалина и его производных различается, что влияет на липофильность и доступность сайтов присоединения Micheal. Более низкая доступность приводит к соединениям с более низкой токсичностью. [ необходима цитата ] Другая возможность состоит в том, что производное, лишенное одной из реакционноспособных групп, такое как группа циклопентенона, может иметь более низкую токсичность. [ необходима цитата ]

Некоторые биохимические эффекты геленалина [ править ]

Хеленалин может нацеливаться на субъединицу p65 (также называемую RelA) фактора транскрипции NF-κB . Он может реагировать с Cys 38 в RelA путем добавления Майкла. Обе реакционноспособные группы, α-метилен-γ-бутиролактон и циклопентен, могут реагировать с этим цистеином. [3] Также было обнаружено, что геленалин может ингибировать человеческую теломеразу , рибонуклеопротеидный комплекс, путем добавления Майкла. В этом случае также обе реактивные группы хеленалина могут взаимодействовать с тиоловой группой цистеина и ингибировать активность теломеразы. [7] Хеленалин подавляет образование лейкотриенов в клетках крови человека, подавляя активность синтазы LTC4. Хеленалин своим циклопентеноновым кольцом реагирует с тиоловой группой синтазы. [2]

Метаболизм [ править ]

Хеленалин ингибирует ферменты цитохрома P450 , реагируя с тиоловыми группами, что приводит к ингибированию системы оксидаз со смешанными функциями. Эти эффекты важны для цитотоксичности геленалина. Уровни глутатиона , который содержит сульфгидрильные группы, снижается в обработанных геленалином клетках, что еще больше увеличивает токсичность геленалина. В зависимости от дозы хеленалина, тиолсодержащие соединения, такие как глутатион, могут обеспечивать некоторую защиту клеток от токсичности хеленалина. Также было замечено, что геленалин увеличивает активность КФК и ЛДГ в сыворотке и что он ингибирует несколько ферментов печени, участвующих в синтезе триглицеридов. Следовательно, хеленалин вызывает острую токсичность для печени, сопровождающуюся снижением уровня холестерина. [8]

Хеленалин также подавляет важные иммунные функции, такие как те, которые опосредуются активированными CD4 + Т-клетками, посредством множества механизмов. [9]

Противовоспалительное и противоопухолевое действие in vitro [ править ]

Хеленалин и некоторые из его производных обладают сильным противовоспалительным и противоопухолевым действием in vitro . Некоторые исследования предполагают, что ингибирование геленалином лейкотриен-C4-синтазы тромбоцитов, активности теломеразы и фактора транскрипции NF-κB способствует противовоспалительной и противоопухолевой активности геленалина in vitro [2] [7] [10] . [11] [12] Используемая доза варьировалась в зависимости от исследования. В настоящее время нет in vivoдоказательства противовоспалительного и противоопухолевого действия геленалина, если таковые имеются. Эффективность геленалина для лечения боли и отека при местном применении не подтверждается имеющимися в настоящее время данными в дозах 10% или ниже. Для доз, превышающих 10%, требуются дополнительные исследования, остаются ли они безопасными и более эффективными, чем доступные в настоящее время лекарства. [13]

Заявление [ править ]

Раньше экстракты растений, содержащие геленалин, использовались в качестве лечебных трав для лечения растяжений, сгустков крови, растяжения мышц и ревматических заболеваний. [9] В настоящее время геленалин используется местно в гомеопатических гелях и микроэмульсиях. Helenalin не одобрен FDA для медицинского применения. [14]

Токсичность [ править ]

При местном применении на людей геленалин может вызвать контактный дерматит у чувствительных людей. Однако при таком применении он считается в целом безопасным. Пероральный прием больших доз геленалина может вызвать гастроэнтерит , паралич мышц , а также поражение сердца и печени . Токсичность геленалина изучалась на таких видах млекопитающих, как мыши, крысы, кролики и овцы, при пероральном введении LD50 геленалина от 85 до 150 мг / кг. [15] [16] На мышиной модели было показано, что геленалин вызывает снижение уровня холестерина. В модели на крысах алкогольное повреждение печени предотвращалось введением геленалина. [8][17] Парентеральное введение показало более высокий токсический эффект по сравнению с пероральным приемом. [18] [19]

Фармакология [ править ]

Смотрите также: Arnica montana § Использование в медицине

Хеленалин обладает множеством наблюдаемых in vitro эффектов, включая противовоспалительное и противоопухолевое действие . [20] Было показано, что хеленалин избирательно ингибирует фактор транскрипции NF-κB , который играет ключевую роль в регулировании иммунного ответа , посредством уникального механизма. [21] In vitro он также является мощным селективным ингибитором теломеразы человека [7], который может частично объяснять его противоопухолевые эффекты, обладает антитрипаносомной активностью [22] [23] и токсичен для Plasmodium falciparum . [24]

Исследования на животных и in vitro также показали, что хеленалин может уменьшить рост золотистого стафилококка и уменьшить тяжесть инфекции S. aureus . [25]

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Перри Н.Б., Берджесс Э.Дж., Родригес Гитиан М.А., Ромеро Франко Р., Лопес Москера Э., Смоллфилд Б.М., Джойс Н.И., Литтлджон Р.П. (май 2009 г.). «Сесквитерпеновые лактоны в Arnica montana: хемотипы геленалина и дигидрогеленалина в Испании». Planta Medica . 75 (6): 660–6. DOI : 10,1055 / с-0029-1185362 . PMID  19235681 .
  2. ^ a b c d e Торнхамре, Сюзанна; Шмидт, Томас Дж .; Нэсман-Глейзер, Барбро; Эрикссон, Ингер; Линдгрен, Ян Оке (2001). «Ингибирующее действие геленалина и родственных соединений на 5-липоксигеназу и лейкотриен-C 4 синтазу в клетках крови человека». Биохимическая фармакология . 62 (7): 903–911. DOI : 10.1016 / S0006-2952 (01) 00729-8 . PMID 11543725 . 
  3. ^ a b Виден Дж. К., Кемпема А. М., Баур Дж. В., Скопек Х. М., Эдвардс Дж. Т., Браун Т. Дж., Браун Д. А., Мис Ф. А., Харки Д. А. (февраль 2018 г.). «Аналоги геленалина, нацеленные на NF-κB p65: исследования тиоловой реактивности и клеточной активности различных электрофилов» . ChemMedChem . 13 (4): 303–311. DOI : 10.1002 / cmdc.201700752 . PMC 5894512 . PMID 29349898 .  
  4. ^ Цвикер Р, Шультце Н, NIEHS S, Albrecht D, Methling К, Вурстер М, Wachlin G, Lalk М, Lindequist U, Haertel B (апрель 2017 г.). «Дифференциальные эффекты Helenalin, противовоспалительного сесквитерпенового лактона, на протеом, метаболом и реакцию на окислительный стресс в нескольких типах иммунных клеток». Токсикология in vitro . 40 : 45–54. DOI : 10.1016 / j.tiv.2016.12.010 . PMID 27998807 . 
  5. Перейти ↑ Poole LB (март 2015 г.). «Основы тиолов и цистеинов в окислительно-восстановительной биологии и химии» . Свободная радикальная биология и медицина . 80 : 148–57. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2014.11.013 . PMC 4355186 . PMID 25433365 .  
  6. ^ Бекман AC, Woerdenbag HJ, ван Уден W, Pras N, Конингс AW, Wikström HV, Шмидт TJ (март 1997). «Взаимосвязь между структурой и цитотоксичностью некоторых сесквитерпеновых лактонов геленанолидного типа». Журнал натуральных продуктов . 60 (3): 252–7. DOI : 10.1021 / np960517h . PMID 9090867 . 
  7. ^ a b c Хуан П.Р., Йе Ю.М., Ван Т.С. (сентябрь 2005 г.). «Сильное ингибирование теломеразы человека геленалином». Письма о раке . 227 (2): 169–74. DOI : 10.1016 / j.canlet.2004.11.045 . PMID 16112419 . 
  8. ^ a b Чепмен Д.Е., Робертс Г.Б., Рейнольдс Д.И., Гриппо А.А., Холбрук Д.И., Холл IH, Чейни С.Г., Чанг Дж., Ли К.Х. (февраль 1988 г.) «Острая токсичность геленалина у мышей BDF1». Фундаментальная и прикладная токсикология . 10 (2): 302–12. DOI : 10.1016 / 0272-0590 (88) 90315-6 . PMID 3356317 . 
  9. ^ a b Berges C, Fuchs D, Opelz G, Daniel V, Naujokat C (сентябрь 2009 г.). «Хеленалин подавляет важные иммунные функции активированных CD4 + Т-клеток с помощью множества механизмов». Молекулярная иммунология . 46 (15): 2892–901. DOI : 10.1016 / j.molimm.2009.07.004 . PMID 19656571 . 
  10. ↑ Hall IH, Starnes CO, Lee KH, Waddell TG (май 1980). «Механизм действия сесквитерпеновых лактонов как противовоспалительных средств». Журнал фармацевтических наук . 69 (5): 537–43. DOI : 10.1002 / jps.2600690516 . PMID 6247478 . 
  11. ↑ Lee KH, Hall IH, Mar EC, Starnes CO, ElGebaly SA, Waddell TG, Hadgraft RI, Ruffner CG, Weidner I (апрель 1977 г.). «Сесквитерпеновые противоопухолевые средства: ингибиторы клеточного метаболизма». Наука . 196 (4289): 533–6. Bibcode : 1977Sci ... 196..533L . DOI : 10.1126 / science.191909 . PMID 191909 . 
  12. ^ Шредера Н, Lösche Вт, Strobach Н, Левен Вт, Willuhn G, U До, Schrör К (март 1990). «Хеленалин и 11 альфа, 13-дигидрогеленалин, два компонента из Arnica montana L., подавляют функцию тромбоцитов человека через тиол-зависимые пути». Исследование тромбоза . 57 (6): 839–45. DOI : 10.1016 / 0049-3848 (90) 90151-2 . PMID 2116680 . 
  13. ^ Брито, N; Книпшильд, П; Доресте-Алонсо, Дж. (2014). «Систематический обзор эффективности местного применения Arnica montana для лечения боли, отеков и синяков». Журнал скелетно-мышечной боли . 22 (2): 216–223. DOI : 10.3109 / 10582452.2014.883012 . S2CID 76330596 . 
  14. ^ "Национальная медицинская библиотека США" [Интернет]. Доступно: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=arnica+montana&cntry=&state=&city=&dist= . [Доступно 8 марта 2018 г.].
  15. Перейти ↑ Hall IH, Lee KH, Starnes CO, Muraoka O, Sumida Y, Waddell TG (июнь 1980 г.). «Антигиперлипидемическая активность сесквитерпеновых лактонов и родственных соединений». Журнал фармацевтических наук . 69 (6): 694–7. DOI : 10.1002 / jps.2600690622 . PMID 7205585 . 
  16. ^ Витцель DA, Ивьевского W, Dollahite JW (июль 1976). «Токсичность геленалина для млекопитающих, токсический принцип Helenium microcephalum CD (чихающий мелкоголовый)». Американский журнал ветеринарных исследований . 37 (7): 859–61. PMID 937811 . 
  17. ^ Лин Х, Чжан С, Хуанг Р, Вэй Л, Тан С, Лян С, Тянь И, Ву Х, Лу З, Хуанг Q (июнь 2014 г.). «Хеленалин ослабляет вызванный алкоголем фиброз печени, усиливая метаболизм этанола, подавляя окислительный стресс и подавляя активацию HSC». Фитотерапия . 95 : 203–13. DOI : 10.1016 / j.fitote.2014.03.020 . PMID 24704336 . 
  18. ^ BH Rumack, "POISINDEX (R) Информационная система Micromedex, Inc.", ИССА, т. 172, 2017.
  19. ^ AH Hall и BH Rumack, "фолианты (R) Информационная система Micromedex, Inc." ИССА, т. 172, 2017
  20. ^ Powis G, Gallegos A, Abraham RT, Ashendel CL, Zalkow LH, Grindey GB, Bonjouklian R (1994). «Повышенная внутриклеточная передача сигналов Ca2 +, вызванная противоопухолевым агентом хеленалином и его аналогами». Химиотерапия и фармакология рака . 34 (4): 344–50. DOI : 10.1007 / BF00686043 . PMID 8033301 . S2CID 22818483 .  
  21. ^ Лисс G, Кнорре А, Шмидт TJ, Пал HL, Merfort I (декабрь 1998). «Противовоспалительный сесквитерпеновый лактон геленалин ингибирует фактор транскрипции NF-kappaB, напрямую воздействуя на p65» . Журнал биологической химии . 273 (50): 33508–16. DOI : 10.1074 / jbc.273.50.33508 . PMID 9837931 . 
  22. ^ Хименес-Ортис V, Бренджио С.Д., Джордано О, Тонн С., Санчес М., Бургос М.Х., Соса М.А. и др. (Февраль 2005 г.). «Трипаноцидный эффект сесквитерпеновых лактонов геленалина и мексиканина на культивируемых эпимастигот». Журнал паразитологии . 91 (1): 170–4. DOI : 10.1645 / GE-3373 . PMID 15856894 . S2CID 42378778 .  
  23. ^ Шмидт TJ, Brun R, G Willuhn, Халид SA (август 2002). «Анти-трипаносомная активность геленалина и некоторых структурно родственных сесквитерпеновых лактонов». Planta Medica . 68 (8): 750–1. DOI : 10,1055 / с-2002-33799 . PMID 12221603 . 
  24. ^ François G, Passreiter CM (февраль 2004). «Псевдогуаианолидные сесквитерпеновые лактоны с высокой активностью против малярийного паразита человека Plasmodium falciparum». Фитотерапевтические исследования . 18 (2): 184–6. DOI : 10.1002 / ptr.1376 . PMID 15022176 . S2CID 3048612 .  
  25. ^ Boulanger D, Brouillette E, Jaspar F, Malouin F, Mainil J, Bureau F, Lekeux P и др. (Январь 2007 г.). «Helenalin снижает инфекцию Staphylococcus aureus in vitro и in vivo». Ветеринарная микробиология . 119 (2–4): 330–8. DOI : 10.1016 / j.vetmic.2006.08.020 . PMID 17010538 .