Наследственный ангионевротический отек ( НАО ) - это заболевание, которое приводит к повторяющимся приступам сильного отека . [3] Чаще всего отек поражает руки, ноги, лицо, кишечник и дыхательные пути. [3] При поражении кишечного тракта могут возникнуть боли в животе и рвота . [1] Отек дыхательных путей может привести к их закупорке и затрудненному дыханию. [1] Без профилактического лечения приступы обычно возникают каждые две недели и длятся несколько дней. [3]
Наследственный ангионевротический отек | |
---|---|
Другие названия | Наследственный ангионевротический отек (HANE), [1] семейный ангионевротический отек [2] |
Опухшая правая рука во время приступа наследственного отека Квинке. | |
Специальность | Гематология |
Симптомы | Рецидивирующие приступы сильного отека [3] |
Обычное начало | Детство [3] |
Продолжительность | Атаки длятся несколько дней [3] |
Типы | Тип I, II, III [3] |
Причины | Генетическое заболевание ( аутосомно-доминантное ) [3] |
Диагностический метод | Измерение уровней ингибиторов C4 и C1 . [2] |
Дифференциальная диагностика | Кишечная непроходимость , другие виды ангионевротического отека [2] |
Профилактика | Ингибитор С1 [1] |
Уход | Поддерживающая терапия , лекарства [1] |
Медикамент | C1 ингибитор , ecallantide , икатибант [1] |
Прогноз | 25% риск смерти при поражении дыхательных путей (без лечения) [2] |
Частота | ~ 1 из 50 000 [3] |
Существует три основных типа HAE. [3] Типы I и II вызваны мутацией в гене SERPING1 , который делает белок-ингибитор C1, в то время как тип III часто возникает из-за мутации в гене F12 (фактор XII). [3] В результате повышается уровень брадикинина , который способствует отеку. [3] Заболевание может быть унаследовано от родителей по аутосомно-доминантному типу или возникать как новая мутация. [3] Триггеры приступа могут включать незначительную травму или стресс, но атаки часто происходят без очевидного предшествующего события. [3] Диагностика типов I и II основана на измерении уровней ингибиторов C4 и C1. [2]
Лечение НАО включает в себя меры по предотвращению приступов и лечение приступов, если они возникают. [1] Во время приступа может потребоваться поддерживающая терапия, такая как внутривенное введение жидкости и поддержка дыхательных путей. [1] C1 лекарство ингибитора может быть использовано для профилактики и лечения, в то время как ecallantide и икатибант могут быть использованы для лечения острых приступов. [1]
HAE поражает примерно 1 из 50 000 человек. [3] Заболевание обычно впервые замечается в детстве. [3] Типы I и II одинаково поражают женщин и мужчин [4], в то время как тип III поражает женщин чаще, чем мужчин. [2] При поражении дыхательных путей без лечения риск смерти составляет около 25%. [2] Результаты лечения обычно хорошие. [2] Заболевание было впервые описано в 1888 году канадским врачом Уильямом Ослером . [5]
Признаки и симптомы
У людей с диагнозом «Наследственный ангионевротический отек» периодически возникают отеки конечностей, гениталий , лица , губ , гортани или желудочно-кишечного тракта . Некоторые пациенты описывают ощущение полноты, но не боли или зуда в пораженной области, за исключением пациентов с вздутием живота, которые часто испытывают острую боль в животе. Другие испытывают сильную боль, которая исходит от кости наружу вместе с сильным зудом под кожей и сильным жаром, независимо от целевой области.
Припухлость вокруг горла или гортани может вызвать затруднение дыхания, если отек закупоривает дыхательные пути. Известно, что это приводит к большому количеству смертельных случаев у людей, страдающих этим расстройством. Эпизоды, поражающие желудочно-кишечный тракт, могут вызвать ряд осложнений, включая обезвоживание из-за неспособности что-либо подавить (что, в зависимости от продолжительности эпизода, может оказаться фатальным). Симптомы отека желудочно-кишечного тракта, включая сильную рвоту, сильную боль в средней части тела, обезвоживание и сильное истощение.
Некоторые люди, страдающие НАО, испытывают приступы «блуждания». Эти атаки будут сосредоточены вокруг конечности. Например: если рука больного опухает, она проходит через нормальный цикл отека, прежде чем «переместиться» либо на соединительную конечность (в данном случае запястье на предплечье), либо на противоположную руку. Пациенты с этим симптомом могут обнаружить, что их эпизоды длятся дольше, и им будет труднее отслеживать их триггеры.
Наследование
Поскольку HAE является аутосомно-доминантным заболеванием, разницы в передаче между полами нет, и оба пола с равной вероятностью получат мутировавший ген от своих родителей. Например, отец (индивидуум A) с мутированным геном HAE болеет, а его жена (индивидуум B) с 2 немутантными копиями гена ингибитора C1 и не болеет. Возможность скрещивания между ними дает следующие возможности: двое из их потомков будут болеть (HAE), а другие нет. [6] [7]
Пораженный отец, у которого есть HAE, имеет мутацию в одном из его генов (C1-INH). У каждого из его детей, независимо от пола, будет 50% шанс унаследовать от него мутировавший ген C1-INH. HAE обычно называют «доминантным» состоянием, потому что требуется только мутация в одном из двух генов C1-INH носителя, чтобы вызвать заболевание. [8] [9]
Распространенность НАО относительно низка - от 1 на 10 000 до 1 на каждые 50 000 человек. Большинство людей с HAE приобретают мутацию ингибитора C1-эстеразы (C1-INH) от одного из своих родителей. Родитель с HAE обычно имеет 50% вероятность передачи этого состояния одному из своих детей любого пола, как показано на рисунке (HEA Inheritance). Люди без предшествующей истории болезни могут приобрести HAE в результате спонтанных изменений в сперматозоидах или яйцеклетках. В обзоре пациентов, у которых в семье не было HAE в анамнезе, но у которых был относительно низкий уровень мутировавшего C1-INH со стойким ангионевротическим отеком, у 25% новых пациентов с HAE были изменения C1-INH, которые не проявляли признаков наследства.
Диагностика
C4 ( С ) | FB ( А ) | C3 | CH50 | Условия |
---|---|---|---|---|
· | ↓ | ↓ | ↓ | ПСЖ , C3 NeF AA |
↓ | · | ↓ | · | HAE , C4D |
· | · | · | ↓ | TCPD |
↓ | · / ↓ | ↓ | ↓ | СКВ |
↑ | ↑ | ↑ | ↑ | воспаление |
Распознать HAE часто бывает сложно из-за большой вариабельности выраженности заболевания. Течение болезни разнообразно и непредсказуемо даже у одного пациента в течение его жизни. Это заболевание может быть похоже на другие формы ангионевротического отека, вызванного аллергией или другими заболеваниями, но оно значительно отличается по причине и лечению. Когда HAE ошибочно диагностируется как аллергия, его чаще всего лечат стероидами и адреналином, препаратами, которые обычно неэффективны при лечении эпизода HAE. Другие неправильные диагнозы привели к ненужной исследовательской операции для пациентов с вздутием живота, а другие пациенты с НАО сообщают, что их боль в животе была ошибочно признана психосоматической.
HAE составляет лишь небольшую часть всех случаев отека Квинке. Чтобы избежать потенциально фатальных последствий, таких как обструкция верхних дыхательных путей и ненужные операции на брюшной полости, важность правильного диагноза невозможно переоценить. [10]
НАО следует рассматривать, если у пациента:
- Рецидивирующий ангионевротический отек (без крапивницы)
- Рецидивирующие эпизоды боли в животе и рвоты
- Отек гортани
- Положительный семейный анамнез ангионевротического отека [11] [12]
Анализ крови, который лучше всего сдавать во время приступа, может использоваться для диагностики состояния. Измерение: сывороточный фактор комплемента 4 (C4), антигенный белок ингибитора C1 (C1-INH), функциональный уровень ингибитора C1 (C1-INH), если таковой имеется. Анализ уровней ингибитора комплемента C1 может играть роль в диагностике. C4 и C2 - дополнительные компоненты.
Типы
Существует три типа дефицита ингибитора C1: [13]
НАО I типа в первую очередь вызвано дефицитом белков крови ( ингибиторов С1-эстеразы ), которые обычно подавляют активацию системы комплемента . Возникающая в результате чрезмерная стимуляция этой системы приводит к выработке воспалительных анафилатоксинов , которые влияют на поток жидкостей организма между сосудистой системой и тканями тела. Этот недостаток является причиной примерно 80–85% случаев.
НАО II типа является менее частой формой этого заболевания и составляет 15–20% случаев. При этом типе продуцируются атипичные белки-ингибиторы C1, которые менее способны подавлять активацию системы комплемента. Как и НАО I типа, это приводит к чрезмерной стимуляции этой системы.
НАО III типа встречается редко и только недавно было зарегистрировано. В отличие от типов I и II, эта форма не связана с дефицитом С1-ингибитора. Этот тип в основном поражает женщин и, по-видимому, зависит от контакта с эстрогенами, а также от заместительной гормональной терапии (например, оральных контрацептивов). Его патогенез приписывают повышенной активности фермента кининогеназы, что приводит к повышению уровня брадикинина . У других пациентов с HAE типа III есть изменения в гене F12, который кодирует белок, участвующий в свертывании крови . [14] У некоторых пациентов с HAE типа III есть мутация в гене F12, который продуцирует белок, участвующий в свертывании крови. [15] На основании результатов генетического теста в 4 затронутых немецких семьях считается, что этот тип состояния вызван вызывающим заболевание геном в хромосоме 5q.35.2-q35.3. [16]
Профилактика
При этом состоянии противопоказано лечение ингибиторами АПФ , поскольку эти препараты могут привести к накоплению брадикинина, что может спровоцировать приступы заболевания. [17] [18]
Долгосрочное
Людям, у которых эпизоды возникают не реже одного раза в месяц или которые подвержены высокому риску развития отека гортани, требуется долгосрочная профилактика. Существует несколько клинических испытаний фазы III, посвященных профилактике и лечению НАО. Это привело к лицензированию pdC1INH во многих частях мира; антагонисты рецепторов брадикинина ( икатибант ) в Европе; калликреина ингибиторы ( ecallantide и lanadelumab ) в Соединенных Штатах; и заместительная терапия рекомбинантным C1-INH (rhC1INH; conestat alfa) в Европе. Было показано, что транексамовая кислота является относительно неэффективной терапией. Профилактика даназолом остается вариантом, но терапевтические агенты в настоящее время все чаще используются для профилактики из-за побочных эффектов даназола. [19] Для людей, нуждающихся в долгосрочной профилактике, домашняя терапия, позволяющая принимать препарат самостоятельно, считается неотъемлемой частью обеспечения нормального качества жизни пациентов.
В 2018 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило ланаделумаб , инъекционное моноклональное антитело , для предотвращения приступов НАО типов I и II у пациентов старше 12 лет. Ланаделумаб ингибирует плазменный фермент калликреин , который освобождает кинины брадикинин и каллидин из их предшественников кининогена и вырабатывается в избытке у лиц с HAE I и II типов. [20] [21]
Беротралстат был одобрен в США в декабре 2020 года для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека у людей старше двенадцати лет. [22] [23]
Временный
Краткосрочная профилактика обычно проводится перед операцией или стоматологическим лечением. В Германии для этого используется концентрат C1-INH, который вводят за 1–1,5 часа до процедуры. В странах, где концентрат С1-ингибитора недоступен или доступен только в экстренных случаях (отек гортани), лечение высокими дозами андрогенов проводится в течение 5–7 дней.
Управление
Целью неотложного лечения является как можно быстрее остановить прогрессирование отека , что может спасти жизнь, особенно если опухоль находится в гортани . В Германии наиболее неотложное лечение заключается в применении концентрата ингибитора С1 из донорской крови, который необходимо вводить внутривенно; однако в большинстве европейских стран концентрат ингибитора С1 доступен только пациентам, участвующим в специальных программах. В экстренных ситуациях, когда концентрат ингибитора С1 недоступен, в качестве альтернативы можно использовать свежезамороженную плазму (СЗП), так как она также содержит ингибитор С1.
Другие методы лечения могут стимулировать синтез ингибитора C1 или снизить потребление ингибитора C1. Очищенный ингибитор C1, полученный из крови человека, используется в Европе с 1979 года. В настоящее время в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США доступно несколько препаратов с ингибитором C1, а в Канаде доступны два препарата с ингибитором C1. Berinert P (CSL Behring), пастеризованный, был одобрен FDA в 2009 году для лечения острых приступов. Cinryze (ViroPharma), который является нанофильтрованным, был одобрен FDA в 2008 году для профилактики. Ruconest (Pharming) - это рекомбинантный ингибитор C1, одобренный в США и Европе, который не несет риска передачи инфекционных заболеваний, вызванных патогенами, передающимися через кровь человека. [24]
Лекарство экаллантид подавляет калликреин плазмы и было одобрено FDA (но не в Европе) для лечения острых приступов в 2009 году. Икатибант ингибирует рецептор брадикинина B2 и был одобрен в Европе и США. [24] [25] При НАО в будущем, возможно, придется избегать специфических стимулов, которые ранее приводили к приступам. Он не реагирует на антигистаминные препараты , кортикостероиды или адреналин .
Прогноз
Около 25% пострадавших умирают в первые два десятилетия жизни, в основном из-за отсутствия лечения. [26]
Эпидемиология
Данные относительно эпидемиологии ангионевротического отека ограничены. Заболеваемость НАО составляет 1 из 10 000–50 000 человек в США и Канаде. Смертность оценивается в 15–33% в результате отека гортани и удушья. HAE приводит к 15 000–30 000 обращений в отделения неотложной помощи в год. [27] [28]
Общество и культура
В ряде стран мира существуют национальные ассоциации пациентов с НАО и их семей. Эти национальные ассоциации являются членами глобальной организации HAEi - Международной организации пациентов с дефицитом ингибитора C1. HAEi посвящен повышению осведомленности о недостатках ингибитора C1 во всем мире. Это некоммерческая международная сеть, созданная для содействия сотрудничеству, координации и обмену информацией между специалистами по HAE и национальными ассоциациями пациентов с HAE, чтобы облегчить доступность эффективной диагностики и лечения дефицита ингибитора C1 во всем мире. [29]
Assistance Fund Inc. - это американская некоммерческая организация, которая предлагает помощь с доплатой за лекарства, которые лечат HAE, и открыта для всех американских граждан или иммигрантов, имеющих страховку.
Лиза Сандерс однажды описала в своей колонке в New York Times случай загадочного наследственного ангионевротического отека, вызванного противозачаточными таблетками [30]
Исследовать
В настоящее время продолжается клиническая разработка нескольких новых активных веществ, которые по-разному вмешиваются в процесс заболевания.
24 июня 2010 года компания Pharming Group NV объявила, что Европейское агентство по лекарственным средствам приняло положительное заключение о conestat alfa (торговое название Ruconest), ингибиторе C1 для лечения приступов острого ангионевротического отека. [31]
Экаллантид , пептидный ингибитор калликреина , получил статус сиротства в отношении HAE и показал положительные результаты в исследованиях III фазы. [32]
Икатибант (продается как Firazyr) - это селективный антагонист рецепторов брадикинина , который был одобрен в Европе и одобрен в США FDA в августе 2011 года. [33] После первоначальных пограничных результатов эффективность этого препарата была показана в исследованиях III фазы. . [34] Cinryze был одобрен FDA в октябре 2008 года. [35]
Рекомендации
- ^ a b c d e f g h i «Наследственный ангионевротический отек» . ГАРД . 2017. Архивировано 4 июля 2017 года . Проверено 10 июля 2017 года .
- ^ Б с д е е г ч «Орфанет: наследственный ангионевротический отек» . www.orpha.net . Август 2011. Архивировано 9 октября 2015 года . Проверено 10 июля 2017 года .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р Справка, Genetics Home (5 июля 2017 г.). «наследственный ангионевротический отек» . Домашний справочник по генетике . Архивировано 10 июля 2017 года . Проверено 10 июля 2017 года .
- ^ «Наследственный ангионевротический отек - NORD (Национальная организация редких заболеваний)» . NORD (Национальная организация по редким заболеваниям) . 2008. Архивировано 14 июля 2017 года . Проверено 10 июля 2017 года .
- ^ Левин, Алексей В .; Энзенауэр, Роберт В. (2017). Глаз в педиатрических системных заболеваниях . Springer. п. 71. ISBN 9783319183893. Архивировано 10 сентября 2017 года.
- ^ Ферраро, MF; Морено, А.С.; Кастелли, ЕС; Донади, Э.А.; Пальма, штат Миссисипи; Аркури, штат Гавайи; Lange, AP; Борк, К .; Sarti, W .; Арруда, Л.К. Аллергия. Октябрь 2011 г. 66 Выпуск 10, с. 1384-1390. 7п. 2 диаграммы, 1 диаграмма. DOI: 10.1111 / j.1398-9995.2011.02658.x.
- ^ Bafunno, Валерий; Бова, Мария; Лоффредо, Стефания; Дивелла, Кьяра; Петрароли, Анжелика; Мароне, Джанни; Монтинаро, Винченцо; Маргальоне, Маурицио; Тригиани, Массимо. Анналы генетики человека . Март 2014 г. 78 Выпуск 2, с. 73-82. 10шт. DOI: 10.1111 / ahg.12052.
- ^ [Показания и интерпретация генетических тестов у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком. Вейлер ЧР, ван Деллен Р.Г. Mayo Clin Proc. Июль 2006; 81 (7): 958-72. Рассмотрение.]
- ^ «Архивная копия» . Архивировано из оригинала на 2014-05-06 . Проверено 5 мая 2014 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
- ^ «Архивная копия» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) на 2014-11-03 . Проверено 3 ноября 2014 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
- ^ Zingale LC, Beltrami L, Zanichelli A и др. (Октябрь 2006 г.). «Ангионевротический отек без крапивницы: большое клиническое обследование» . CMAJ . 175 (9): 1065–70. DOI : 10,1503 / cmaj.060535 . PMC 1609157 . PMID 17060655 .
- ^ «Диагностический алгоритм» . HAE Canada. Архивировано из оригинала 2014-11-03 . Проверено 3 ноября 2014 .
- ^ Гомпельс М.М., Лок Р.Дж., Абинун М., Бетюн, Калифорния, Дэвис Дж., Граттан С., Фэй А.С., Лонгхерст Х.Дж., Моррисон Л., Прайс А, Прайс М, Уоттерс Д. (март 2005 г.). «Дефицит ингибитора C1: согласованный документ» (PDF) . Клиническая и экспериментальная иммунология . 139 (3): 379–94. DOI : 10.1111 / j.1365-2249.2005.02726.x . PMC 1809312 . PMID 15730382 . Архивировано из оригинального (PDF) 20 апреля 2009 года.
- ^ «Дополнительная информация» . HAE UK. Архивировано из оригинала на 2014-04-22.
- ^ [Наследственный ангионевротический отек III типа: определен, но не изучен. Kaplan A. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012 сентябрь; 109 (3): 153-4. DOI: 10.1016 / j.anai.2012.07.007. Рефератов нет.]
- ^ «Запись в OMIM - № 610618 - АНГИОЕДЕМА, НАСЛЕДИЕ, ТИП III; HAE3» . www.omim.org . Проверено 21 декабря 2018 .
- ^ Дендорфер А., Вольфрам С., Вагеманн М., Кадри Ф., Доминиак П. (май 2001 г.). «Пути деградации брадикинина в крови и плазме нормотензивных и гипертензивных крыс». Являюсь. J. Physiol. Heart Circ. Physiol . 280 (5): H2182–8. DOI : 10.1152 / ajpheart.2001.280.5.H2182 . PMID 11299220 .
- ^ Куоппала А., Линдстедт К.А., Сааринен Дж., Кованен П.Т., Кокконен Дж.О. (апрель 2000 г.). «Инактивация брадикинина ангиотензин-превращающим ферментом и карбоксипептидазой N в плазме человека». Являюсь. J. Physiol. Heart Circ. Physiol . 278 (4): H1069–74. DOI : 10.1152 / ajpheart.2000.278.4.H1069 . PMID 10749699 .
- ^ Наследственный ангионевротический отек: за пределами международного консенсуса - около декабря 2010 г. - Канадское общество аллергии и клинической иммунологии, лекция доктора Дэвида МакКурти.
- ^ https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-takhzyro-lanadelumab-flyo-hereditary-angioedema-4809.html
- ^ https://www.medscape.com/viewarticle/901177?nlid=124645_3901&src=wnl_newsalrt_180824_MSCPEDIT&uac=23521PV&impID=1721425&faf=1
- ^ "Снимок испытаний лекарств: Орладейо" . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 3 декабря 2020 . Проверено 25 декабря 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
- ^ «Орладейо: лекарства, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 25 декабря 2020 года .
- ^ а б Морган
- ^ Фиразыр [вкладыш в упаковке]. Лексингтон, Массачусетс: Shire Orphan Therapies, Inc; 2011 г.
- ^ Варга, Лилиан; Фаркас, Генриетта (01.11.2008). «Лечение наследственного ангионевротического отека I и II типа с помощью Rhucin®, рекомбинантного человеческого ингибитора C1». Обзор клинической иммунологии . 4 (6): 653–661. DOI : 10.1586 / 1744666X.4.6.653 . ISSN 1744-666X . PMID 20477114 . S2CID 11656834 .
- ↑ Из: Pinnacle Health System, Harrisburg Hospital, Department of Internal Medicine, 111 South Front Street, Harrisburg, PA 17101, Обновленная информация о лечении для нее
- ^ «Обновленная информация о лечении наследственного ангионевротического отека» Буянцева, Лариса, Сардана, Нити и Крейг, Тимоти
- ^ "Сайт HAEi" . Архивировано из оригинала на 2012-10-22 . Проверено 10 сентября 2017 .
- ^ "Журнал" Нью-Йорк Таймс " . Проверено 29 декабря 2020 .
- ^ Pharming: Pharming получает положительное заключение Европейского агентства по лекарственным средствам о названии продукта Rhucin в Европе, измененном на Ruconest
- ^ Леманн А (август 2008 г.). «Экаллантид (DX-88), плазменный ингибитор калликреина для лечения наследственного ангионевротического отека и предотвращения кровопотери при кардиоторакальной хирургии с помпой». Экспертное мнение Biol Ther . 8 (8): 1187–99. DOI : 10.1517 / 14712598.8.8.1187 . PMID 18613770 . S2CID 72623604 .
- ^ Jerini AG (15 июля 2008 г.). «Джерини получает одобрение Европейской комиссии на использование фиразыра (икатибанта) для лечения HAE - пресс-релиз» . Архивировано из оригинала на 2018-09-29 . Проверено 28 июля 2008 .
- ^ Бернштейн JA (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: обзор современного состояния, VIII: текущее состояние новых методов лечения». Аня. Allergy Asthma Immunol . 100 (1 приложение 2): S41–6. DOI : 10.1016 / S1081-1206 (10) 60585-6 . PMID 18220151 .
- ^ Reuters: ОБНОВЛЕНИЕ 1-США очищает препарат Lev Pharma от редкого опухолевого заболевания. Архивировано 9 сентября 2009 г. в Wayback Machine.
дальнейшее чтение
- Буссе П.Дж., Кристиансен СК (март 2020 г.). «Наследственный ангионевротический отек». N. Engl. J. Med . 382 (12): 1136–48. DOI : 10.1056 / NEJMra1808012 . PMID 32187470 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|
- Наследственный ангионевротический отек у Керли