Грипп

Грипп
Другие имена	Грипп, грипп, грипп
Вирус гриппа, увеличенный примерно в 100000 раз
Специальность	Инфекционное заболевание
Симптомы	Лихорадка , насморк , боль в горле , мышечные и суставные боли , головная боль , кашель , чувство усталости [1]
Обычное начало	От одного до четырех дней после заражения [1]
Продолжительность	~ 1 неделя [1]
Причины	Вирусы гриппа [2]
Профилактика	Мытье рук , вакцина против гриппа , хирургические маски [1] [3]
Медикамент	Ингибиторы нейраминидазы, такие как осельтамивир [1]
Частота	3-5 миллионов тяжелых случаев в год [1]
Летальные исходы	До 650 000 случаев смерти от респираторных заболеваний в год [1] [4]

Грипп , широко известный как « грипп », представляет собой инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гриппа . ^[1] Симптомы могут варьироваться от легких до тяжелых и обычно включают: высокую температуру , насморк , боль в горле , боли в мышцах и суставах , головную боль , кашель и чувство усталости . ^[5] Эти симптомы обычно появляются через два дня после контакта с вирусом и в большинстве случаев длятся менее недели, хотя кашель может длиться более двух недель. ^{[1] [6]} У детей может быть диарея.и рвота , но они не характерны для взрослых. ^[7] Диарея и рвота чаще возникают при гастроэнтерите , несвязанном заболевании, которое иногда называют «желудочным гриппом» или «24-часовым гриппом». ^[7] Осложнения гриппа могут включать вирусную пневмонию , вторичную бактериальную пневмонию , инфекции носовых пазух и ухудшение предыдущих проблем со здоровьем, таких как астма или сердечная недостаточность . ^{[2] [5]}

Три из четырех типов вирусов гриппа поражают людей: тип A, тип B и тип C. ^{[2] [8]} Не известно, что тип D может инфицировать людей, но считается, что он может инфицировать людей. ^{[8] [9]} Обычно вирус распространяется через воздух при кашле или чихании. ^[1] Считается, что это происходит в основном на относительно небольших расстояниях. ^[10] Он также может передаваться при прикосновении к поверхностям, зараженным вирусом, а затем при прикосновении к глазам, носу или рту. ^{[5] [10] [11]} Человек может заразить других как до, так и во время появления симптомов. ^[5] Инфекция может быть подтверждена тестированием горла,мокрота или нос для вируса. ^[2] Доступен ряд экспресс-тестов ; тем не менее, люди все еще могут иметь инфекцию, даже если результаты отрицательные. ^[2] Тип полимеразной цепной реакции, который обнаруживает РНК вируса, является более точным. ^[2]

Частое мытье рук снижает риск распространения вируса, как и ношение хирургической маски . ^{[3] [ необходимо обновить ]} Ежегодная вакцинация против гриппа рекомендована Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для лиц из группы высокого риска ^[1] и Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) для лиц в возрасте шести месяцев и старше . ^[12] Вакцина обычно эффективна против трех или четырех типов гриппа и обычно хорошо переносится. ^[1] Вакцина, сделанная на один год, может оказаться бесполезной в следующем году, поскольку вирус быстро развивается. ^[1] Противовирусные препараты, такие как ингибитор нейраминидазы осельтамивир , среди прочих, использовались для лечения гриппа. ^[1] Польза от противовирусных препаратов для тех, кто в остальном здорова, не превышает их риска. ^[13] Не было обнаружено никаких преимуществ у людей с другими проблемами со здоровьем. ^{[13] [14]}

Грипп распространяется по всему миру ежегодными вспышками , вызывая от трех до пяти миллионов случаев тяжелых заболеваний и от 290 000 до 650 000 смертей. ^{[1] [4]} Согласно исследованию 2018 года, около 20% невакцинированных детей и 10% невакцинированных взрослых заражаются ежегодно. ^[15] В северной и южной частях мира вспышки болезни происходят в основном зимой, в то время как вокруг экватора вспышки могут возникать в любое время года. ^[1] Смерть происходит в основном среди групп высокого риска - молодых, пожилых и людей с другими проблемами со здоровьем. ^[1] Более крупные вспышки, известные как пандемии, случаются реже. ^[2]В 20 веке произошло четыре основных пандемии гриппа : испанский грипп в 1918 году (17–100  миллионов смертей), азиатский грипп в 1957 году (1–4 миллиона смертей), гонконгский грипп в 1968 году (1–4 миллиона смертей). и русский грипп в 1977 году (700 000 смертей). ^{[16] [17] [18] [19] [20]} Всемирная организация здравоохранения заявила о вспышке нового типа гриппа A / H1N1 , чтобы быть пандемией в июне 2009 года . ^[21] Грипп может поражать и других животных, включая свиней, лошадей и птиц. ^[22]

Признаки и симптомы

Период времени между воздействием вируса и развитием симптомов, называемый инкубационным периодом , составляет 1–4 дня, чаще всего 1-2 дня. Однако многие инфекции протекают бессимптомно. ^[26] Симптомы появляются внезапно, и первоначальные симптомы преимущественно неспецифические, включая лихорадку, озноб, головные боли, мышечные боли или боли , чувство дискомфорта , потерю аппетита , недостаток энергии / усталость и замешательство. Эти симптомы обычно сопровождаются респираторными симптомами, такими как сухой кашель, боль или сухость в горле, хриплый голос, заложенный или насморк. Кашель - самый частый симптом. ^[27] Также могут возникать желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею,^[28] и гастроэнтерит ^[29], особенно у детей. Стандартные симптомы гриппа обычно длятся 2–8 дней. ^[30]

Симптоматические инфекции обычно легкие и ограничиваются верхними дыхательными путями, но прогрессирование до пневмонии является относительно частым. Пневмония может быть вызвана первичной вирусной инфекцией или вторичной бактериальной инфекцией. Первичная пневмония характеризуется быстрым прогрессированием лихорадки, кашля, затрудненным дыханием и низким уровнем кислорода, вызывающим посинение кожи. Это особенно распространено среди тех, кто страдает сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ревматический порок сердца. Вторичная пневмония обычно имеет период улучшения симптомов в течение 1–3 недель ^[31], за которым следует периодическая лихорадка, выделение мокроты и скопление жидкости в легких ^[27], но также может возникать через несколько дней после появления симптомов гриппа. ^[31]Примерно треть случаев первичной пневмонии сменяется вторичной пневмонией, которая чаще всего вызывается бактериями Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus . ^{[26] [27]}

Вирусология

Типы вирусов

Вирусы гриппа включают четыре разных вида. Каждый из четырех видов является единственным представителем своего собственного рода, и четыре рода гриппа составляют четыре из семи родов семейства Orthomyxoviridae . Это: ^{[27] [32]}

• Вирус гриппа A (IAV), род Alphainfluenzavirus
• Вирус гриппа B (IBV), род Betainfluenzavirus
• Вирус гриппа C (ICV), род Gammainfluenzavirus
• Вирус гриппа D (IDV), род Deltainfluenzavirus

IAV ответственен за большинство случаев тяжелых заболеваний, а также за сезонные эпидемии и случайные пандемии. Он поражает людей всех возрастов, но чаще всего вызывает тяжелые заболевания у пожилых, очень молодых и тех, кто имеет хронические проблемы со здоровьем. Птицы являются основным резервуаром ВГА, особенно водные птицы, такие как утки, гуси, кулики и чайки, ^{[33] [34],} но вирус также циркулирует среди млекопитающих, включая свиней, лошадей и морских млекопитающих. IAV подразделяется на подтипы на основе вирусных белков гемагглютинина (H) и нейраминидазы (N). ^[35]По состоянию на 2019 год выявлено 18 подтипов H и 11 подтипов N. О большинстве потенциальных комбинаций сообщалось у птиц, но H17-18 и N10-11 были обнаружены только у летучих мышей. Только подтипы H H1-3 и подтипы N1-2 N, как известно, циркулировали у людей ^[35], текущие циркулирующие подтипы IAV - это H1N1 и H3N2. ^[36] IAV можно классифицировать более конкретно, включая естественные виды хозяев, географическое происхождение, год изоляции и номер штамма, такие как H1N1 / A / duck / Alberta / 35/76. ^{[27] [28]}

IBV в основном поражает людей, но был обнаружен у тюленей, лошадей, собак и свиней. ^[35] IBV не имеет подтипов, подобных IAV, но имеет две антигенно разные линии, называемые линиями B / Victoria / 2/1987-like и B / Yamagata / 16/1988-like, ^[27] или просто (B /) Victoria (-подобный) и (Б /) Ямагата (-подобный). ^{[35] [36]} Обе линии циркулируют у людей, ^[27] непропорционально затрагивая детей. ^[28] IBV вносят вклад в сезонные эпидемии наряду с IAV, но никогда не были связаны с пандемией. ^[35]

ICV, как и IBV, в первую очередь обнаруживается у людей, хотя он также был обнаружен у свиней, одичавших собак, верблюдов-дромадеров, крупного рогатого скота и собак. ^{[29] [35]} Инфекция ICV в первую очередь поражает детей и обычно протекает бессимптомно ^{[27] [28]} или имеет легкие симптомы простуды, хотя могут возникать более серьезные симптомы, такие как гастроэнтерит и пневмония. ^[29] В отличие от IAV и IBV, ICV не была основным направлением исследований, касающихся противовирусных препаратов, вакцин и других мер против гриппа. ^[35] ICV подразделяется на шесть генетических / антигенных линий. ^{[29] [37]}

IDV был изолирован от свиней и крупного рогатого скота, который является естественным резервуаром. Инфекция также наблюдалась у людей, лошадей, верблюдов-верблюдов и мелких жвачных животных, таких как козы и овцы. ^{[35] [37]} IDV отдаленно связан с ICV. Хотя у работников крупного рогатого скота иногда давали положительный результат на предшествующую инфекцию IDV, известно, что она не вызывает заболевания у людей. ^{[27] [28] [29]} ICV и IDV демонстрируют более медленную скорость антигенной эволюции, чем IAV и IBV. Из-за этой антигенной стабильности появляется относительно немного новых линий. ^[37]

Геном и структура

Вирусы гриппа имеют негативный одноцепочечный геном РНК, который сегментирован. Отрицательный смысл генома означает, что его можно использовать в качестве шаблона для синтеза информационной РНК (мРНК). ^[26] IAV и IBV имеют восемь сегментов генома, которые кодируют 10 основных белков. ICV и IDV имеют семь сегментов генома, которые кодируют девять основных белков. ^[29] Три сегмента кодируют три субъединицы комплекса РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp): PB1, транскриптазу, PB2, которая распознает 5'-кэп, и PA (P3 для ICV и IDV), эндонуклеазу. ^[38] Матричный белок (M1) и мембранный белок (M2) имеют общий сегмент, как и неструктуральный белок (NS1) и ядерный экспортный белок (NEP).^[27] Для IAV и IBV гемагглютинин (HA) и нейраминидаза (NA) кодируются на одном сегменте каждый, тогда как ICV и IDV кодируют слитый белок гемагглютинин-эстераза (HEF) на одном сегменте, который объединяет функции HA и NA. Последний сегмент генома кодирует вирусный нуклеопротеин (NP). ^[38] Вирусы гриппа также кодируют различные вспомогательные белки, такие как PB1-N40, PB1-F2 и PA-X, которые экспрессируются через альтернативные открытые рамки считывания ^{[27] [39]} и которые важны для подавления защиты хозяина, вирулентности и т.д. и патогенность. ^[40]

Частица вируса, называемая вирионом, имеет сферическую, нитевидную или плеоморфную форму и диаметр 80–120 нанометров (нм). ^[38] Вирион состоит из каждого сегмента генома, связанного с нуклеопротеинами в отдельных комплексах рибонуклеопротеидов (РНП) для каждого сегмента, каждый из которых окружен двухслойной липидной мембраной, называемой вирусной оболочкой . Есть копия RdRp, включая все субъединицы, привязанную к каждому RNP. Оболочка структурно усилена матриксными белками внутри, которые окружают RNPs ^[41], а оболочка содержит белки HA и NA (или HEF ^[37] ), выходящие наружу от внешней поверхности оболочки. HA и HEF ^[37]белки имеют четкую структуру «головы» и «стебля». Белки M2 образуют протонно-ионные каналы через вирусную оболочку, которые необходимы для входа и выхода вируса. IBV содержат поверхностный белок, названный NB, который закреплен в оболочке, но его функция неизвестна. ^[27] NS1, NEP, PB1-F2, PA-X и PB1-N40 экспрессируются только в клетках-хозяевах и не обнаруживаются в вирионе. ^[39]

Жизненный цикл

Жизненный цикл вируса начинается со связывания с клеткой-мишенью. Связывание опосредуется вирусными белками НА на поверхности оболочки, которые связываются с клетками, которые содержат рецепторы сиаловой кислоты на поверхности клеточной мембраны. ^{[27] [33] [41]} Для подтипов N1 с мутацией «G147R» и подтипов N2 белок NA может инициировать проникновение. Перед связыванием белки NA способствуют доступу к клеткам-мишеням за счет разрушения слизистой, что помогает удалить внеклеточные рецепторы-ловушки, затрудняющие доступ к клеткам-мишеням. ^[41] После связывания вирус проникает в клетку эндосомой , содержащей вирион внутри нее. Эндосома подкисляется клеточной вАТФазой ^[39]иметь более низкий pH, который запускает конформационные изменения в HA, что позволяет слияние вирусной оболочки с эндосомальной мембраной. ^[40] В то же время ионы водорода диффундируют в вирион через ионные каналы M2, нарушая внутренние межбелковые взаимодействия и высвобождая РНП в цитозоль клетки-хозяина . Оболочка белка M1, окружающая RNP, разрушается, полностью не покрывая RNP в цитозоле. ^{[39] [41]}

Затем RNP импортируются в ядро ​​с помощью сигналов вирусной локализации. Там вирусная РНК-полимераза транскрибирует мРНК, используя геномную отрицательно-смысловую цепь в качестве матрицы. Полимераза отрывает 5'-концевые части вирусной мРНК от клеточной РНК для первичного синтеза мРНК, а 3'-конец мРНК полиаденилируется в конце транскрипции. ^[38] После того, как вирусная мРНК транскрибируется, она экспортируется из ядра и транслируется рибосомами хозяина кэп-зависимым образом для синтеза вирусных белков. ^[39]RdRp также синтезирует комплементарные положительно-смысловые цепи вирусного генома в комплементарный комплекс RNP, которые затем используются вирусными полимеразами в качестве матриц для синтеза копий отрицательно-смыслового генома. ^{[27] [41]} Во время этих процессов RdRps вирусов птичьего гриппа (AIV) оптимально функционируют при более высокой температуре, чем вирусы гриппа млекопитающих. ^[30]

Недавно синтезированные субъединицы вирусной полимеразы и белки NP импортируются в ядро ​​для дальнейшего увеличения скорости репликации вируса и образования RNP. ^[38] Белки HA, NA и M2 транспортируются с помощью белков M1 и NEP ^[40] к клеточной мембране через аппарат Гольджи ^[38] и вставляются в клеточную мембрану. Вирусные неструктурные белки, включая NS1, PB1-F2 и PA-X, регулируют клеточные процессы хозяина, чтобы отключить противовирусные ответы. ^{[27] [40] [41]} PB1-F2 aso взаимодействует с PB1, чтобы дольше удерживать полимеразы в ядре. ^[34]Белки M1 и NEP локализуются в ядре на более поздних стадиях инфекции, связываются с вирусными RNP и опосредуют их экспорт в цитоплазму, где они мигрируют на клеточную мембрану с помощью рециклированных эндосом и связываются в сегменты генома. ^{[27] [41]}

Прогенные вирусы покидают клетку, отпочковываясь от клеточной мембраны, что инициируется накоплением белков M1 на цитоплазматической стороне мембраны. Вирусный геном встроен в вирусную оболочку, полученную из частей клеточной мембраны, которые содержат белки HA, NA и M2. В конце бутонизации белки НА остаются прикрепленными к сиаловой кислоте клетки до тех пор, пока они не расщепляются за счет сиалидазной активности белков NA. Затем вирион высвобождается из клетки. Сиалидазная активность NA также отщепляет любые остатки сиаловой кислоты на вирусной поверхности, что помогает предотвратить агрегацию вновь собранных вирусов вблизи поверхности клетки и улучшает инфекционность. ^{[27] [41]} Подобно другим аспектам репликации гриппа, оптимальная активность NA зависит от температуры и pH.^[30] В конечном итоге присутствие большого количества вирусной РНК в клетке запускает апоптоз, то есть запрограммированную смерть клетки, которая инициируется клеточными факторами, ограничивающими репликацию вируса. ^[39]

Антигенный дрейф и сдвиг

Два ключевых процесса, через которые развиваются вирусы гриппа, - это антигенный дрейф и антигенный сдвиг . Антигенный дрейф - это изменение антигенов вируса гриппа из-за постепенного накопления мутаций в гене антигена (HA или NA). ^[33] Это может происходить в ответ на эволюционное давление, оказываемое иммунным ответом хозяина. Антигенный дрейф особенно характерен для белка НА, в котором всего несколько аминокислотных изменений в области головы могут составлять антигенный дрейф. ^{[36] [37]} Результатом является производство новых штаммов, которые могут уклоняться от ранее существовавшего опосредованного антителами иммунитета. ^{[27] [28]}Антигенный дрейф происходит у всех видов гриппа, но медленнее у B, чем у A, и медленнее у C и D. ^[37] Антигенный дрейф является основной причиной сезонного гриппа ^[42] и требует ежегодного обновления вакцин против гриппа. ГК является основным компонентом инактивированных вакцин, поэтому наблюдение отслеживает дрейф антигена этого антигена среди циркулирующих штаммов. Антигенная эволюция вирусов гриппа у людей происходит быстрее, чем у вирусов гриппа у свиней и лошадей. У диких птиц антигенная изменчивость внутри подтипа, по-видимому, ограничена, но наблюдалась у домашней птицы. ^{[27] [28]}

Антигенный сдвиг - это внезапное резкое изменение антигена вируса гриппа, обычно HA. Во время антигенного сдвига антигенно разные штаммы, которые инфицируют одну и ту же клетку, могут переассортировать сегменты генома друг с другом, давая гибридное потомство. Поскольку все вирусы гриппа имеют сегментированные геномы, все они способны к перегруппировке. ^{[29] [37]} Антигенный сдвиг, однако, происходит только среди вирусов гриппа одного и того же рода ^[38] и чаще всего встречается среди IAV. В частности, повторная сортировка очень распространена у AIV, создавая большое разнообразие вирусов гриппа у птиц, но нечасто у людей, лошадей и собак. ^[43]Свиньи, летучие мыши и перепела имеют рецепторы для IAV как млекопитающих, так и птиц, поэтому они являются потенциальными «сосудами для смешивания» для повторной сортировки. ^[35] Если штамм животного воссоздается со штаммом человека, ^[36] тогда может появиться новый штамм, способный передаваться от человека к человеку. Это вызвало пандемии, но их было немного, поэтому трудно предсказать, когда произойдет следующая. ^{[27] [28]}

Механизм

Передача инфекции

Когда инфицированный человек чихает или кашляет, более полумиллиона вирусных частиц могут быть переданы тем, кто находится поблизости. ^[44] У здоровых взрослых людей выделение вируса гриппа (время, в течение которого человек может быть заразным для другого человека) резко увеличивается от половины до одного дня после заражения, достигает пика на 2-й день и сохраняется в среднем в течение 5 дней. - но может сохраняться до 9 дней. ^{[6] [45]} У тех, у кого симптомы развиваются в результате экспериментальной инфекции (только 67% здоровых экспериментально инфицированных людей), симптомы и выделение вируса демонстрируют аналогичную картину, но выделение вируса предшествует заболеванию на один день. ^[45]Дети гораздо более заразны, чем взрослые, и выделяют вирус непосредственно перед появлением симптомов до двух недель после заражения. ^[46] У людей с ослабленным иммунитетом распространение вируса может продолжаться более двух недель. ^[47]

Грипп может передаваться тремя основными путями: прямым путем (когда инфицированный человек чихает слизью прямо в глаза, нос или рот другого человека); воздушно-капельным путем (когда кто-либо вдыхает аэрозоли, производимые инфицированным человеком при кашле, чихании или сплевывании), а также через передачу из рук в глаза, из рук в нос или из рук в рот, либо с загрязненных поверхностей, либо напрямую от человека. контакт, например, рукопожатие. ^{[48] [49]} Относительная важность этих трех способов передачи неясна, и все они могут способствовать распространению вируса. ^[10] При полетах по воздуху капли, которые достаточно малы, чтобы люди могли их вдохнуть, имеют размер от 0,5 до 5 мкм. в диаметре, и вдыхания одной капли может быть достаточно, чтобы вызвать инфекцию. ^[48] Хотя при одном чихании выделяется до 40 000 капель, ^[50] большинство из этих капель довольно большие и быстро выпадают из воздуха. ^{[48] ​​На то,} как долго грипп выживает в воздушно-капельной среде, по-видимому, влияют уровни влажности и УФ-излучения , при низкой влажности и недостатке солнечного света зимой, способствующих его выживанию; ^[48] идеальные условия могут позволить ему жить в атмосфере в течение часа. ^[51]

Поскольку вирус гриппа может сохраняться вне тела, он также может передаваться через загрязненные поверхности, такие как банкноты , ^[52] дверные ручки, выключатели света и другие предметы домашнего обихода. ^[53] Продолжительность существования вируса на поверхности варьируется: вирус выживает от одного до двух дней на твердых, непористых поверхностях, таких как пластик или металл, около пятнадцати минут на сухих бумажных салфетках и только пять. минут на коже. ^[54] Однако, если вирус присутствует в слизи, это может защитить его в течение более длительных периодов времени (до 17  дней на банкнотах). ^{[48] [52]} Вирусы птичьего гриппа в замороженном состоянии могут выживать бесконечно. ^[55] Они инактивируются нагреванием до 56 ° C (133  ° F) не менее 60 минут, а также кислотами (при pH <2). ^[55]

Патофизиология

Механизмы, с помощью которых инфекция гриппа вызывает симптомы у людей, интенсивно изучаются. Считается, что одним из механизмов является ингибирование адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению уровня кортизола . ^[56] Знание того, какие гены переносятся конкретным штаммом, может помочь предсказать, насколько хорошо он заразит людей и насколько серьезной будет эта инфекция (то есть предсказать патофизиологию штамма ). ^{[57] [58]}

Например, частью процесса, который позволяет вирусам гриппа проникать в клетки, является расщепление вирусного белка гемагглютинина любой из нескольких протеаз человека . ^[59] В легких и авирулентных вирусах структура гемагглютинина означает, что он может расщепляться только протеазами, обнаруженными в горле и легких, поэтому эти вирусы не могут инфицировать другие ткани. Однако у высоковирулентных штаммов, таких как H5N1, гемагглютинин может расщепляться широким спектром протеаз, позволяя вирусу распространяться по организму. ^[58]

Белок вирусного гемагглютинина отвечает за определение того, какие виды может инфицировать штамм, и где в дыхательных путях человека будет связываться штамм гриппа. ^[60] Штаммы, которые легко передаются от человека к человеку, содержат белки гемагглютинина, которые связываются с рецепторами в верхней части дыхательных путей, таких как нос, горло и рот. Напротив, высоколетальный штамм H5N1 связывается с рецепторами, которые в основном находятся глубоко в легких. ^[61] Это различие в локализации инфекции может быть частью причины, по которой штамм H5N1 вызывает тяжелую вирусную пневмонию в легких, но не передается легко при кашле и чихании. ^{[62] [63]}

Общие симптомы гриппа, такие как лихорадка, головные боли и усталость, являются результатом огромного количества провоспалительных цитокинов и хемокинов (таких как интерферон или фактор некроза опухоли ), продуцируемых инфицированными гриппом клетками. ^{[64] [65]} В отличие от риновируса , вызывающего простуду , грипп действительно вызывает повреждение тканей, поэтому симптомы не полностью связаны с воспалительной реакцией . ^[66] Этот массивный иммунный ответ может вызвать опасный для жизни цитокиновый шторм.. Было высказано предположение, что этот эффект является причиной необычной летальности как птичьего гриппа H5N1 ^{[67], так} и пандемического штамма 1918 года. ^{[68] [69]} Однако другая возможность состоит в том, что такое большое количество цитокинов является просто результатом огромных уровней вирусной репликации, производимой этими штаммами, и иммунный ответ сам по себе не способствует развитию болезни. ^[70] Грипп вызывает запрограммированную гибель клеток (апоптоз). ^[71]

Профилактика

Вакцинация

Ежегодная вакцинация - это основной и наиболее эффективный способ предотвращения гриппа и связанных с ним осложнений, особенно для групп высокого риска. ^{[26] [27] [72]} Вакцины против гриппа бывают трехвалентными или четырехвалентными, обеспечивая защиту от штамма H1N1, штамма H3N2 и одного или двух штаммов IBV, соответствующих двум линиям IBV. ^{[26] [36]} Используются два типа вакцин: инактивированные вакцины, содержащие «убитые» (т.е. инактивированные) вирусы, и живые аттенуированные вакцины против гриппа (LAIV), содержащие ослабленные вирусы. ^[27] Существует три типа инактивированных вакцин: цельный вирус, сплит-вирус, в котором вирус разрушается детергентом, и субъединица, которая содержит только вирусные антигены HA и NA.^[73] Большинство вакцин против гриппа инактивированы и вводятся внутримышечно. LAIV распыляются в носовую полость. ^[27]

Рекомендации по вакцинации варьируются от страны к стране. В некоторых странах рекомендуется вакцинировать всех людей старше определенного возраста, например 6 месяцев ^[72] , тогда как в других рекомендуется вакцинировать людей, принадлежащих к группам риска, таких как беременные женщины, маленькие дети ( исключая новорожденных), пожилых людей, людей с хроническими заболеваниями, медицинских работников ^[27], людей, которые вступают в контакт с людьми из группы высокого риска, и людей, которые легко передают вирус. ^[28] Младенцы младшего возраста не могут получать вакцины от гриппа по соображениям безопасности, но они могут унаследовать пассивный иммунитет от своей матери, если инактивированные вакцины вводятся матери во время беременности. ^[74]Вакцинация против гриппа также помогает снизить вероятность повторного заражения. ^[30]

Эффективность вакцин против сезонного гриппа значительно различается: по оценкам, средняя эффективность составляет 50–60% ^{[36], в} зависимости от штамма вакцины, возраста, предшествующего иммунитета и иммунной функции, поэтому вакцинированные люди все еще могут заразиться гриппом. ^[72] Эффективность вакцин против гриппа считается неоптимальной, особенно среди пожилых людей ^[27], но вакцинация по-прежнему полезна для снижения уровня смертности и госпитализации из-за гриппа, а также продолжительности госпитализации. ^{[72] [75]} Доказано, что вакцинация детей школьного возраста обеспечивает косвенную защиту.для других возрастных групп. Вакцины LAIV рекомендуются для детей на основании более высокой эффективности, особенно для детей до 6 лет, и более высокого иммунитета против невакцинных штаммов по сравнению с инактивированными вакцинами. ^{[28] [74]}

Общие побочные эффекты вакцинации включают местные реакции в месте инъекции и симптомы простуды . Реже наблюдаются лихорадка, недомогание и миалгия. Вакцины против гриппа противопоказаны людям, которые испытали тяжелую аллергическую реакцию в ответ на вакцину против гриппа или любой компонент вакцины. LAIV не назначают детям и подросткам с тяжелым иммунодефицитом или тем, кто принимает лечение салицилатами, из-за риска развития синдрома Рея . ^[28] LAIV также не рекомендуются детям в возрасте до 2 лет, ^[74] беременным женщинам и взрослым с иммуносупрессией. Инактивированные вакцины против гриппа не могут вызвать грипп и считаются безопасными во время беременности. ^[28]

В целом вакцины против гриппа эффективны только в том случае, если существует антигенное соответствие между штаммами вакцины и циркулирующими штаммами. ^{[26] [36]} Кроме того, большинство имеющихся в продаже вакцин против гриппа производятся путем размножения вирусов гриппа в куриных яйцах с эмбрионами в течение 6–8 месяцев. ^[36] Сезоны гриппа различаются в северном и южном полушарии, поэтому ВОЗ собирается два раза в год, по одному в каждом полушарии, чтобы обсудить, какие штаммы должны быть включены в вакцины против гриппа на основе наблюдений с помощью анализов ингибирования HA. ^{[26] [41]} Другие методы производства включают инактивированную вакцину на основе культуры клеток MDCK и рекомбинантную субъединичную вакцину, изготовленную из бакуловируса.сверхэкспрессия в клетках насекомых. ^{[36] [76]}

Противовирусная химиопрофилактика

Грипп можно предотвратить или уменьшить его тяжесть с помощью постконтактной профилактики с помощью противовирусных препаратов осельтамивира, которые могут принимать перорально люди в возрасте не менее трех месяцев, и занамивира, который можно вдыхать лицам старше семи лет. Химиопрофилактика наиболее полезна для людей с высоким риском развития осложнений и для тех, кто не может получить вакцину против гриппа из-за противопоказаний или недостаточной эффективности. ^[26] Постконтактная химиопрофилактика рекомендуется только в том случае, если осельтамивир принимается в течение 48 часов после контакта с подтвержденным или подозреваемым случаем гриппа, а занмивир - в течение 36 часов. ^{[26] [28]}Рекомендуется предлагать ее людям, которые еще не получили вакцину от текущего сезона гриппа, которые были вакцинированы менее чем через две недели после контакта, если существует значительное несоответствие между вакциной и циркулирующими штаммами, или во время вспышки гриппа в США. закрытый режим вне зависимости от прививочного анамнеза. ^[28]

Инфекционный контроль

Гигиена рук важна для снижения распространения гриппа. Это включает в себя такие меры, как частое мытье рук с мылом и водой, использование дезинфицирующих средств для рук на спиртовой основе и недопущение касания руками глаз, носа и рта. Очень важно прикрывать нос и рот при кашле или чихании. ^[77] Другие методы ограничения передачи гриппа включают в себя пребывание дома во время болезни ^[27], избегание контактов с другими людьми до одного дня после исчезновения симптомов ^[28] и дезинфекцию поверхностей, которые могут быть заражены вирусом, например дверных ручек. ^[27] Медико-санитарное просвещение через средства массовой информации и плакаты часто используется для напоминания людям о вышеупомянутом этикете и гигиене. ^[26]

Существует неопределенность в отношении использования масок, поскольку исследования до сих пор не показали значительного снижения сезонного гриппа при использовании масок. Точно так же эффективность проверки в пунктах въезда в страны недостаточно изучена. ^[77] Меры социального дистанцирования, такие как закрытие школ, избежание контактов с инфицированными людьми посредством изоляции или карантина и ограничение массовых собраний, могут снизить передачу, ^{[27] [77],} но эти меры часто дороги, непопулярны и трудны для реализации. Следовательно, обычно рекомендуемые методы инфекционного контроля - это респираторный этикет, гигиена рук и ношение масок, которые недороги и просты в исполнении. Фармацевтические меры эффективны, но могут быть недоступны на ранних стадиях вспышки.^[78]

В медицинских учреждениях инфицированные люди могут быть объединены или распределены по отдельным комнатам. Защитная одежда, такая как маски, перчатки и халаты, рекомендуется при контакте с инфицированными людьми, если существует риск контакта с инфицированными биологическими жидкостями. Может помочь содержание пациентов в комнатах с отрицательным давлением и избегание деятельности, связанной с образованием аэрозолей, ^[26], но специальные системы вентиляции не считаются необходимыми для предотвращения распространения гриппа в воздухе. ^[79] В жилых домах, возможно, придется закрыть новые приемные отделения до тех пор, пока распространение гриппа не будет остановлено. При выписке пациентов в дома престарелых важно проявлять осторожность, если есть известная вспышка гриппа. ^[28]

Поскольку вирусы гриппа циркулируют среди животных, таких как птицы и свиньи, профилактика передачи от этих животных очень важна. Основными используемыми мерами являются очистка воды, домашнее выращивание животных, карантин больных животных, вакцинация и биозащита. Размещение птичников и свинарников на возвышенности вдали от густонаселенных ферм, подсобных хозяйств, рынков живой птицы и водоемов помогает свести к минимуму контакт с дикими птицами. ^[27] Закрытие рынков живой птицы представляется наиболее эффективной мерой ^[33] и доказало свою эффективность в борьбе с распространением H5N1, H7N9 и H9N2. ^[34]Другие меры биобезопасности включают в себя очистку и дезинфекцию помещений и транспортных средств, запрет посещения птицефабрик, запрет на возвращение на фермы птиц, предназначенных для убоя ^[80], смену одежды, дезинфекцию ножных ванн и обработку продуктов питания и воды. ^[27]

Если рынки живой птицы не закрываются, то для сокращения распространения вирусов гриппа можно использовать «чистые дни», когда непроданная домашняя птица удаляется, а помещения дезинфицируются, а политика «запрета переноса» для уничтожения инфекционного материала до прибытия новой домашней птицы. Если новый вирус гриппа нарушил вышеупомянутые меры биобезопасности, то может потребоваться быстрое обнаружение, чтобы искоренить его с помощью карантина, дезактивации и выбраковки, чтобы предотвратить распространение вируса. ^[27] Существуют вакцины от птичьих подтипов H5, H7 и H9, которые используются в некоторых странах. ^[33] В Китае, например, вакцинация домашних птиц против H7N9 успешно ограничила его распространение, что указывает на то, что вакцинация может быть эффективной стратегией ^[43]если используется в сочетании с другими мерами по ограничению передачи. ^[27] У свиней и лошадей борьба с гриппом зависит от вакцинации с применением биозащиты. ^[27]

Диагностика

Диагноз, основанный на симптомах, является довольно точным у здоровых людей во время сезонных эпидемий, и его следует подозревать в случаях пневмонии, ОРДС, сепсиса или при возникновении энцефалита, миокардита и рабдомиолиза. ^[31] Поскольку грипп похож на другие вирусные респираторные заболевания, лабораторный диагноз необходим для подтверждения. Обычные способы сбора образцов для анализа включают мазки из носа и горла. ^[27] Образцы могут быть взяты из нижних дыхательных путей, если инфекция очистила верхние, но не нижние дыхательные пути. Тестирование на грипп рекомендуется всем, кто госпитализирован с симптомами, напоминающими грипп, во время сезона гриппа или кто связан с заболевшим гриппом. В тяжелых случаях более ранняя диагностика улучшает исход пациента. ^[72]Диагностические методы, которые могут идентифицировать грипп, включают вирусные культуры, тесты на антитела и антиген, а также тесты на основе нуклеиновых кислот. ^[81]

Вирусы можно выращивать в культуре клеток млекопитающих или яиц с зародышами в течение 3–10 дней для контроля цитопатического эффекта. Окончательное подтверждение может быть выполнено окрашиванием антител, гемадсорбцией с использованием эритроцитов или иммунофлуоресцентной микроскопией. Культуры во флаконах из скорлупы, которые могут идентифицировать инфекцию с помощью иммуноокрашивания до появления цитопатического эффекта, более чувствительны, чем традиционные культуры, с результатами через 1–3 дня. ^{[27] [72] [81]} Культуры можно использовать для характеристики новых вирусов, наблюдения за чувствительностью к противовирусным препаратам и отслеживания антигенного дрейфа, но они относительно медленные и требуют специальных навыков и оборудования. ^[27]

Серологические анализы могут использоваться для выявления ответа антител на грипп после естественной инфекции или вакцинации. Обычные серологические анализы включают анализы ингибирования гемагглютинации, которые обнаруживают HA-специфические антитела, анализы нейтрализации вируса, которые проверяют, нейтрализовали ли антитела вирус, и иммуноферментные анализы. Эти методы обычно относительно недорогие и быстрые, но менее надежны, чем тесты на основе нуклеиновых кислот. ^{[27] [81]}

Прямые флуоресцентные или иммунофлуоресцентные тесты на антитела (DFA / IFA) включают окрашивание респираторных эпителиальных клеток в образцах флуоресцентно-меченными антителами к гриппу с последующим исследованием под флуоресцентным микроскопом. Они могут различать ВГА и ИБК, но не могут различать подтип A. ^[81] Экспресс-тесты для диагностики гриппа (RIDT) - это простой способ получения результатов анализов, они не требуют больших затрат и дают результаты быстро, менее чем за 30 минут, поэтому они широко используются, но они не могут различать IAV и IBV или подтипы IAV и не так чувствительны, как тесты на основе нуклеиновых кислот. ^{[27] [81]}

Тесты на основе нуклеиновых кислот (NAT) усиливают и обнаруживают вирусную нуклеиновую кислоту. Большинство этих тестов занимают несколько часов ^[81], но быстрые молекулярные тесты так же быстры, как RIDT. ^[72] Среди NAT, полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией является наиболее традиционной и считается золотым стандартом для диагностики гриппа ^[81], поскольку она быстра и может подтипировать IAV, но она относительно дорога и более подвержена ложноположительным результатам, чем культуры. ^[27]Другие использованные NAT включают петлевой анализ на основе изотермической амплификации, простой анализ на основе амплификации и амплификацию на основе последовательностей нуклеиновых кислот. Способы секвенирования нуклеиновых кислот позволяют идентифицировать инфекцию путем получения последовательности нуклеиновой кислоты вирусных образцов для идентификации вируса и устойчивости к противовирусным препаратам. Традиционным методом является секвенирование по Сэнгеру , но он в значительной степени заменен методами следующего поколения, которые обладают большей скоростью и производительностью секвенирования. ^[81]

Уход

Лечение гриппа в случаях легкой или умеренной болезни благоприятствуют и включает жаропонижающие препараты , такие как ацетаминофен и ибупрофен , ^[82] адекватное потребление жидкости , чтобы избежать обезвоживания, и дома отдыха. ^[28] Капли от кашля и спреи для горла могут быть полезны при боли в горле. При гриппе рекомендуется избегать употребления алкоголя и табака. ^[82] Аспирин не следует использовать для лечения гриппа у детей из-за повышенного риска развития синдрома Рея. ^[83] Кортикостероиды также не рекомендуются, за исключением лечения септического шока или других заболеваний, таких какхроническая обструктивная болезнь легких или обострение астмы, поскольку они связаны с повышенной смертностью. ^[72] Если возникает вторичная бактериальная инфекция, может потребоваться лечение антибиотиками. ^[28]

Противовирусные препараты

Противовирусные препараты в основном используются для лечения тяжелых пациентов, особенно с ослабленной иммунной системой. Противовирусные препараты наиболее эффективны, если их начать в первые 48 часов после появления симптомов. Более позднее введение может быть полезным для тех, у кого есть основные иммунные дефекты, у людей с более серьезными симптомами или у тех, у кого повышен риск развития осложнений, если эти люди все еще выделяют вирус. Противовирусное лечение также рекомендуется, если человек госпитализирован с подозрением на грипп вместо того, чтобы ждать результатов анализов и при ухудшении симптомов. ^{[27] [72]} Большинство противовирусных препаратов против гриппа делятся на две категории: ингибиторы нейраминидазы (NA) и ингибиторы M2. ^[30]Заметным исключением является балоксавир марбоксил, который нацелен на эндонуклеазную активность вирусной РНК-полимеразы и может использоваться в качестве альтернативы ингибиторам NA и M2 для IAV и IBV. ^{[26] [33] [79]}

Ингибиторы NA нацелены на ферментативную активность рецепторов NA, имитируя связывание сиаловой кислоты в активном центре NA на вирионах IAV и IBV ^[27], так что высвобождение вируса из инфицированных клеток и скорость репликации вируса ухудшаются. ^[28] Ингибиторы NA включают осельтамивир, который принимается перорально в форме пролекарства и превращается в свою активную форму в печени, и занамивир, который представляет собой порошок, который вводится через нос. Осельтамивир и занамивир эффективны для профилактики и постконтактной профилактики, и исследования в целом показывают, что ингибиторы NA эффективны для снижения частоты осложнений, госпитализации и смертности ^[27], а также продолжительности заболевания. ^{[30] [72] [79]}Кроме того, чем раньше вводятся ингибиторы NA, тем лучше результат ^[79], хотя позднее введение все же может быть полезным в тяжелых случаях. ^{[27] [72]} Другие ингибиторы NA включают ланинамивир ^[27] и перамивир, последний из которых может использоваться в качестве альтернативы осельтамивиру для людей, которые не переносят или не усваивают его. ^[72]

В адамантанах амантадин и ремантадин вводит перорально препараты , которые блокируют ионный канал М2 Вируса гриппа в, ^[27] профилактика вирусной декапсидации. ^[79] Эти препараты действуют только против IAV ^[72], но больше не рекомендуются для использования из-за широко распространенной резистентности к ним среди IAV. ^[79] Устойчивость к адамантану впервые появилась у H3N2 в 2003 году и стала всемирной к 2008 году. Устойчивость к осельтамивиру больше не является широко распространенной, потому что пандемический штамм H1N1 2009 года (H1N1 pdm09), устойчивый к адамантанам, по-видимому, заменил устойчивые штаммы в обращении. После пандемии 2009 г. резистентность к осельтамивиру в основном наблюдалась у пациентов, проходящих терапию.^[27] особенно дети с ослабленным иммунитетом и маленькие дети. ^[79] Устойчивость к осельтамивиру обычно встречается у H1N1, но реже у H3N2 и IBV. ^[27] По этой причине осельтамивир рекомендуется в качестве препарата первого выбора для иммунокомпетентных людей, тогда как для людей с ослабленным иммунитетом осельтамивир рекомендуется против H3N2 и IBV, а занамивир - против H1N1 pdm09. Реже наблюдается устойчивость к занамивиру, возможна устойчивость к перамивиру и балоксавиру марбоксилу. ^[79]

Прогноз

У здоровых людей инфекция гриппа обычно проходит самостоятельно и редко приводит к летальному исходу. ^{[26] [28]} Симптомы обычно длятся 2–8 дней. ^[30] Грипп может привести к тому, что люди пропускают работу или учебу, и это связано со снижением производительности труда, а у пожилых людей - с уменьшением самостоятельности. Усталость и недомогание могут длиться несколько недель после выздоровления, а у здоровых взрослых могут наблюдаться легочные аномалии, на устранение которых может потребоваться несколько недель. Осложнения и смертность в основном возникают у групп высокого риска и у тех, кто госпитализирован. Тяжелое заболевание и смертность обычно связаны с пневмонией от первичной вирусной инфекции или вторичной бактериальной инфекции ^{[27] [28].}который может прогрессировать до синдрома острого респираторного расстройства (ОРДС). ^[30]

Другие респираторные осложнения, которые могут возникнуть, включают синусит , бронхит , бронхиолит , избыточное накопление жидкости в легких и обострение хронического бронхита и астмы. Могут возникнуть инфекция среднего уха и круп , чаще всего у детей. ^{[26] [27]} Вторичная инфекция S. aureus наблюдалась, в первую очередь у детей, как вызывающая синдром токсического шока после гриппа с гипотонией, лихорадкой, покраснением и шелушением кожи. ^[27] Осложнения, поражающие сердечно-сосудистую систему, встречаются редко и включают перикардит, фульминантный миокардит сбыстрое, медленное или нерегулярное сердцебиение , а также обострение ранее существовавшего сердечно-сосудистого заболевания. ^{[26] [28]} Воспаление или отек мышц, сопровождающееся разрушением мышечной ткани, возникает редко, обычно у детей, что проявляется в крайней нежности и мышечной боли в ногах и нежелании ходить в течение 2–3 дней. ^{[27] [28] [31]}

Грипп может повлиять на беременность, в том числе уменьшить размер новорожденного, повысить риск преждевременных родов и повысить риск детской смерти незадолго до или после родов. ^[28] Неврологические осложнения были связаны с гриппом в редких случаях, включая асептический менингит, энцефалит, диссеминированный энцефаломиелит, поперечный миелит и синдром Гийена-Барре . ^[31] Кроме того, могут возникать фебрильные судороги и синдром Рея, чаще всего у детей. ^{[27] [28]} Энцефалопатия, связанная с гриппом, может возникать непосредственно в результате инфекции центральной нервной системы из- за наличия вируса в крови.и проявляется как внезапное начало лихорадки с судорогами с последующим быстрым переходом в кому. ^[26] Атипичная форма энцефалита, называемая летаргическим энцефалитом, характеризующаяся головной болью, сонливостью и комой, редко может возникнуть через некоторое время после заражения. ^[27] У лиц, переживших грипп-ассоциированную энцефалопатию, могут возникать неврологические дефекты. ^[26] В тяжелых случаях иммунная система, в первую очередь, у детей, в редких случаях может резко чрезмерно продуцировать лейкоциты , выделяющие цитокины, вызывая тяжелое воспаление. ^[26]

Люди в возрасте не менее 65 лет ^[28] из-за ослабленной иммунной системы в результате старения или хронического заболевания относятся к группе высокого риска развития осложнений, как и дети в возрасте до одного года и дети, у которых нет ранее неоднократно подвергались воздействию вирусов гриппа. Беременные женщины подвергаются повышенному риску, который увеличивается к триместру ^[27] и сохраняется до двух недель после родов. ^{[28] [72]} Ожирение, в частности индекс массы телабольше чем 35–40, связано с большим количеством вирусной репликации, увеличением тяжести вторичной бактериальной инфекции и снижением эффективности вакцинации. В группу риска также входят люди с сопутствующими заболеваниями, включая тех, у кого есть врожденные или хронические проблемы с сердцем или легкими (например, астма), почек, печени, крови, неврологическими или метаболическими (например, диабетом ) расстройствами ^{[26] [27 ]. ] [28],} как и люди с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, асплении , длительного лечения стероидами, дисфункции селезенки или ВИЧ- инфекции. ^[28] Употребление табака в настоящее время или в прошлом также подвергает человека риску. ^[72]Роль генетики в гриппе недостаточно изучена ^[27], но она может быть фактором смертности от гриппа. ^[30]

Эпидемиология

Грипп обычно характеризуется сезонными эпидемиями и спорадическими пандемиями. Большая часть бремени гриппа является результатом сезонов гриппа, вызванных IAV и IBV. Среди подтипов IAV, H1N1 и H3N2 в настоящее время циркулируют среди людей и ответственны за сезонный грипп. Случаи непропорционально чаще встречаются у детей, но наиболее серьезные причины возникают у пожилых людей, очень молодых ^[27] и людей с ослабленным иммунитетом. ^[79] В типичный год вирусы гриппа инфицируют 5–15% населения мира ^{[41] [81],} вызывая 3-5 миллионов случаев тяжелых заболеваний ежегодно ^{[27] [36]} и вызывая 250 000–650 000 смертей каждый год. год. ^{[41] [79] [примечание 1]}Ежегодно гриппом заражаются 5–10% взрослых и 20–30% детей. ^[35] Сообщаемое количество случаев гриппа обычно намного ниже, чем фактическое количество случаев. ^{[27] [74]}

По оценкам, во время сезонных эпидемий около 80% в остальном здоровых людей, страдающих кашлем или болью в горле, болеют гриппом. ^[27] Приблизительно у 30-40% людей, госпитализированных по поводу гриппа, развивается пневмония, и около 5% всех случаев тяжелой пневмонии в больницах вызваны гриппом, который также является наиболее частой причиной ОРДС у взрослых. У детей грипп - одна из двух наиболее частых причин ОРДС, другой - респираторно-синцитиальный вирус . ^[31] Около 3-5% детей ежегодно заболевают средним отитом из-за гриппа. ^[26] Взрослые, у которых в результате гриппа развивается органная недостаточность, и дети с баллами PIM и острой почечной недостаточностью имеют более высокий уровень смертности. ^[31]Во время сезонного гриппа смертность сосредоточена среди очень молодых и пожилых людей, тогда как во время пандемий гриппа молодые люди часто поражаются очень быстро. ^[30]

В регионах с умеренным климатом количество случаев заболевания гриппом варьируется от сезона к сезону. Низкая влажность, низкая температура и незначительные изменения вирусных белков, вызванные дрейфом антигенов, приводят к ежегодным эпидемиям, пик которых приходится на зимний сезон. В северном полушарии это с октября по май (более узко, с декабря по апрель ^[30] ), а в южном полушарии - с мая по октябрь (более узко, с июня по сентябрь ^[30] ). Таким образом, в регионах с умеренным климатом ежегодно отмечается два различных сезона гриппа: один в северном полушарии и один в южном полушарии. ^{[27] [28] [36]} В тропических и субтропических регионах сезонность более сложна и, по-видимому, зависит от различных климатических факторов, таких как минимальная температура, солнечные часы, максимальное количество осадков и высокая влажность. ^{[27] [86]} Таким образом, грипп может возникать в этих регионах круглый год. ^[30] Эпидемии гриппа в наше время имеют тенденцию начинаться в восточном или южном полушарии ^[86], при этом Азия является ключевым резервуаром вирусов гриппа. ^[30]

IAV и IBV циркулируют совместно, поэтому у них одинаковые схемы передачи. ^[27] Сезонность ICV, однако, плохо изучена. Инфекция ICV чаще всего встречается у детей в возрасте до 2 лет, и к зрелому возрасту большинство людей ей подвержены. Госпитализация, связанная с ICV, чаще всего происходит у детей в возрасте до 3 лет и часто сопровождается коинфекцией другим вирусом или бактерией, что может увеличить тяжесть заболевания. При рассмотрении всех случаев госпитализации детей раннего возраста по поводу респираторных заболеваний, ICV составляет лишь небольшой процент таких случаев. Могут произойти крупные вспышки ICV-инфекции, поэтому заболеваемость значительно варьируется. ^[29]

Вспышки гриппа, вызванные новыми вирусами гриппа, являются обычным явлением. ^[38] В зависимости от уровня ранее существовавшего иммунитета у населения новые вирусы гриппа могут быстро распространяться и вызывать пандемии с миллионами смертей. Эти пандемии, в отличие от сезонного гриппа, вызваны антигенными сдвигами с участием вирусов гриппа животных. На сегодняшний день все известные пандемии гриппа вызваны IAV, и они следуют той же схеме распространения из точки происхождения в остальной мир в течение нескольких волн в год. ^{[27] [28] [72]} Пандемические штаммы, как правило, связаны с более высокими показателями пневмонии у здоровых людей. ^[31]Обычно после каждой пандемии гриппа пандемический штамм продолжает циркулировать в качестве причины сезонного гриппа, заменяя предыдущие штаммы. ^[27] С 1700 по 1889 год пандемии гриппа происходили примерно раз в 50–60 лет. С тех пор пандемии случаются примерно раз в 10–50 лет, поэтому со временем они могут участиться. ^[86]

История

Невозможно узнать, когда вирус гриппа впервые заразил людей или когда произошла первая пандемия гриппа. ^[88] Возможно, первая эпидемия гриппа произошла около 6000 г. до н.э. в Китае, ^[89] и возможные описания гриппа существуют в греческих письменах с 5-го века до нашей эры. ^{[86] [90]} Грипп мог циркулировать как эпидемическое заболевание, по крайней мере, с 9 века нашей эры. Карла Великого поразило респираторное заболевание, известное как febris Italica (итальянская лихорадка).Русская армия двигалась по Европе в 876–877 гг. И в 1173–1174 гг., И в 1387 г. по всей Европе происходили эпидемии, получившие название «грипп». Неясно, были ли эти и другие эпидемии вызваны гриппом, поскольку в то время не существовало последовательной схемы наименования эпидемических респираторных заболеваний, а «грипп» не стал полностью ассоциироваться с респираторными заболеваниями до столетий спустя. ^[91] Грипп, возможно, был занесен в Америку еще в 1493 году, когда эпидемическая болезнь, напоминающая грипп, убила большую часть населения Антильских островов . ^{[92] [93]}

Первое убедительное свидетельство пандемии гриппа было зарегистрировано в 1510 году , которая началась в Восточной Азии, а затем распространилась на Северную Африку, а затем и Европу. ^[88] После пандемии произошел сезонный грипп с последующими пандемиями в 1557 и 1580 годах. ^[91] Пандемия гриппа в 1557 году была потенциально первым случаем, когда грипп был связан с выкидышем и смертью беременных женщин. ^[94] Пандемия гриппа 1580 года возникла летом в Азии, распространилась на Африку, затем Европу и, наконец, Америку. ^[86] К концу 16 века грипп, вероятно, начал понимать как специфическое, узнаваемое заболевание с эпидемическими и эндемическими формами. ^[91]В 1648 году было обнаружено, что лошади также болеют гриппом, что свидетельствует о том, что болезнь также встречается у животных. ^[88]

Данные о гриппе после 17:00 более информативны, поэтому после этого момента легче идентифицировать пандемии гриппа, каждая из которых постепенно увеличивает понимание гриппа. ^[95] Первая пандемия гриппа 18 века началась в 1729 году в России весной, и в течение трех лет распространилась по всему миру отчетливыми волнами, более поздние из которых были более смертоносными. Вторая пандемия гриппа 18 века пришлась на 1781–1782 годы и началась осенью в Китае. ^[86] С этой пандемией грипп стал ассоциироваться с внезапными вспышками лихорадочного заболевания. ^[95] Следующая пандемия гриппа была с 1830 по 1833 год и началась в Китае зимой. У этой пандемии был высокий уровень заболеваемости, но уровень смертности был низким. ^{[42] [86]}

Незначительная пандемия гриппа произошла с 1847 по 1851 год одновременно с третьей пандемией холеры и была первой пандемией гриппа, которая произошла, при регистрации естественного движения населения, поэтому смертность от гриппа была четко зафиксирована впервые. ^[95] Высокопатогенный птичий грипп был признан в 1878 г. ^[95] и вскоре был связан с передачей человеку. ^[88] Ко времени пандемии 1889 года , которая могла быть вызвана штаммом H2N2, ^[96] грипп стал легко узнаваемым заболеванием. ^[88]

Первоначально микробный агент, ответственный за грипп, был идентифицирован в 1892 году RFJ Pfeiffer как вид бактерий Haemophilus influenzae , который сохраняет в своем названии слово «грипп». ^{[88] [95]} В последующие годы область вирусологии начала формироваться, поскольку вирусы были идентифицированы как причина многих заболеваний. С 1901 по 1903 год итальянские и австрийские исследователи смогли показать, что птичий грипп, тогда называемый «птичьей чумой» ^[43], был вызван микроскопическим агентом меньшего размера, чем бактерии, с помощью фильтров с порами, слишком маленькими для проникновения бактерий. Однако фундаментальные различия между вирусами и бактериями еще не были полностью поняты. ^[95]

С 1918 по 1920 год пандемия испанского гриппа стала самой разрушительной пандемией гриппа и одной из самых смертоносных пандемий в истории. Пандемия, вероятно, вызванная H1N1, вероятно, началась в США, а затем распространилась по всему миру солдатами во время и после Первой мировой войны . Первоначальная волна в первой половине 1918 года была относительно незначительной и напоминала прошлые пандемии гриппа, но вторая волна позже в том же году имела гораздо более высокий уровень смертности ^{[86], на которую} приходилось большинство смертей. Третья волна с более низкой смертностью произошла во многих местах через несколько месяцев после второй. ^[42] По оценкам, к концу 1920 года около трети ^[30]до половины всех людей в мире были инфицированы, с десятками миллионов смертей, причем непропорционально больше молодых людей. ^[86] Во время пандемии 1918 года респираторный путь передачи был четко идентифицирован ^[42], и было показано, что грипп вызывается «прохожим через фильтр», а не бактерией, но в течение следующего десятилетия не было единого мнения о причине гриппа. а исследования по гриппу сократились. ^[95] После пандемии H1N1 циркулировал среди людей в сезонной форме ^[27] вплоть до следующей пандемии в 1956 году. ^[95]

В 1931 году Ричард Шоп опубликовал три статьи, в которых вирус был идентифицирован как причина свиного гриппа, тогда еще недавно признанного заболевания среди свиней, которое впервые было охарактеризовано во время второй волны пандемии 1918 года. ^{[94] [95]} Исследования Шопе оживили исследования человеческого гриппа, и с тех пор исследования гриппа привели к многим достижениям в вирусологии, серологии, иммунологии, экспериментальных моделях на животных, вакцинологии и иммунотерапии. ^[95] Всего через два года после открытия вирусов гриппа, в 1933 году, IAV был идентифицирован как агент, ответственный за грипп человека. ^{[94] [98]} Подтипы IAV были обнаружены в течение 1930-х годов, ^[95] и IBV были обнаружены в 1940 году. ^[35]

Во время Второй мировой войны правительство США работало над разработкой инактивированных вакцин против гриппа, в результате чего первая вакцина против гриппа была лицензирована в 1945 году в Соединенных Штатах. ^[27] ICV был открыт два года спустя, в 1947 году. ^[35] В 1955 году было подтверждено, что птичий грипп вызывается IAV. ^[43] После Второй мировой войны произошло четыре пандемии гриппа, каждая из которых менее серьезна, чем пандемия 1918 года. Первым из них был азиатский грипп с 1957 по 1958 год, вызванный штаммом H2N2 ^{[27] [78]} и начавшийся в китайской провинции Юньнань . Число умерших, вероятно, превысило один миллион, в основном среди очень молодых и очень старых. ^[86]Примечательно, что пандемия 1957 года была первой пандемией гриппа, произошедшей при наличии глобальной системы эпиднадзора и лабораторий, способных изучать новый вирус гриппа. ^[42] После пандемии H2N2 был подтипом IAV, ответственным за сезонный грипп. ^[27] Первый противовирусный препарат против гриппа, амантадин, был одобрен для использования в 1966 году, а с 1990-х годов стали применяться дополнительные противовирусные препараты. ^[79]

В 1968 году H3N2 был введен людям в результате реассортации между птичьим штаммом H3N2 и штаммом H2N2, который циркулировал среди людей. Новый штамм H3N2 впервые появился в Гонконге и распространился по всему миру, вызвав пандемию гонконгского гриппа , унесшую 500 000–2 000 000 смертей. Это была первая пандемия, которая значительно распространилась воздушным путем. ^{[41] [42]} H2N2 и H3N2 циркулировали вместе после пандемии до 1971 года, когда распространенность H2N2 уменьшилась и была полностью заменена H3N2. ^[41] В 1977 году H1N1 вновь появился у людей, возможно, после того, как он был выпущен из морозильной камеры в результате лабораторной аварии, и вызвал псевдопандемию . ^{[42] [95]}Вопрос о том, заслуживает ли «пандемия» 1977 года включения в естественную историю пандемий гриппа, является спорным. ^[86] Этот штамм H1N1 был антигенно подобен штамму H1N1, который циркулировал до 1957 года. С 1977 года и H1N1, и H3N2 циркулировали среди людей как часть сезонного гриппа. ^[27] В 1980 году была введена текущая система классификации, используемая для подтипов вирусов гриппа. ^[99]

В какой-то момент IBV разделился на две линии, названные линиями B / Victoria-like и B / Yamagata-like, обе из которых циркулируют у людей с 1983 года. ^[35] В 1996 году HPAI H5N1 был обнаружен в Гуандуне , Китай. ^[43], а через год он появился среди домашней птицы в Гонконге, постепенно распространившись оттуда по всему миру. Тогда произошла небольшая вспышка гриппа H5N1 среди людей в Гонконге ^[59], а с 1997 года наблюдаются спорадические случаи заболевания людей, что приводит к высокому уровню летальности. ^{[33] [81]} Самой последней пандемией была пандемия свиного гриппа 2009 года , которая возникла в Мексике и привела к гибели сотен тысяч человек. ^[42]Это было вызвано новым штаммом H1N1, который представлял собой перегруппировку вирусов гриппа человека, свиней и птиц. ^{[34] [79]} Пандемия 2009 г. вызвала замену ранее циркулирующих штаммов H1N1 новым штаммом, но не другими вирусами гриппа. Следовательно, H1N1, H3N2 и обе линии IBV циркулируют в сезонной форме. ^{[27] [43] [42]}

В 2011 году IDV был обнаружен у свиней в Оклахоме, США, а крупный рогатый скот позже был идентифицирован как основной резервуар IDV. ^{[29] [35]} В том же году ^[81] птичий H7N9 был обнаружен в Китае и начал вызывать инфицирование людей в 2013 году, начиная с Шанхая и Аньхоя и оставаясь в основном в Китае. HPAI H7N9 появился где-то в 2016 году и иногда случайно заражал людей. Другие ВПГ менее часто заражают людей с 1990-х годов, в том числе H5N6, H6N1, H7N2-4, H7N7 и H10N7-8, ^[33] и начали распространяться подтипы H HPAI, такие как H5N-3, H5N5-6 и H5N8. во многих странах мира с 2010-х годов. Будущие пандемии гриппа, которые могут быть вызваны вирусом гриппа птичьего происхождения,^[43] рассматриваются как почти неизбежные, а усиление глобализации облегчило распространение новых вирусов ^[42], поэтому предпринимаются постоянные усилия по подготовке к будущим пандемиям ^[94] и улучшению профилактики и лечения гриппа. ^[27]

Этимология

Слово « грипп» происходит от итальянского слова « грипп» , от средневекового латинского « influentia» , что первоначально означало «посещение» или «влияние» звезд. Это относилось к причине болезни, которую в то время некоторые приписывали неблагоприятным астрологическим условиям. Его использование в смысле болезни впервые засвидетельствовано в 1504 году, когда оно означало «посещение» или «вспышку» какой-либо болезни, поражающей сразу несколько людей в одном месте. Во время вспышки гриппа в 1743 году, которая началась в Италии и распространилась по всей Европе, это слово дошло до английского языка и было переведено на английский язык в произношении.^{[100] [101]} Другие названия, которые использовались для обозначения гриппа, включаютэпидемический катар , la grippe по- французски , потливость и, особенно когда речь идет о пандемическом штамме 1918 года, испанская лихорадка . ^[102]

Исследование

Исследования гриппа включают исследования молекулярной вирусологии , того, как вирус вызывает заболевание ( патогенез ), иммунные ответы хозяина , вирусную геномику и то, как вирус распространяется ( эпидемиология ). Эти исследования помогают в разработке мер противодействия гриппу; например, лучшее понимание реакции иммунной системы организма помогает в разработке вакцины , а подробная картина того, как грипп проникает в клетки, помогает в разработке противовирусных препаратов. Одной из важных базовых исследовательских программ является проект по секвенированию генома гриппа., который был инициирован в 2004 году с целью создания библиотеки последовательностей вируса гриппа и помощи в выяснении того, какие факторы делают один штамм более смертоносным, чем другой, какие гены больше всего влияют на иммуногенность и как вирус развивается с течением времени. ^[103]

Секвенирование генома гриппа и технология рекомбинантной ДНК могут ускорить создание новых вакцинных штаммов, позволяя ученым заменять новые антигены на ранее разработанный вакцинный штамм. ^[104] Выращивание вирусов в культуре клеток также обещает более высокие урожаи, меньшие затраты, лучшее качество и повышенную производительность. ^[105] Исследование по универсальным гриппу А вакцины, направленных против внешнего домена трансмембранного вирусного белка М2 (Мого), делаются в Университете Гента по Вальтеру Фирсу , Хавьер Саеленс и их команда ^{[106] [107] [ 108]}и теперь успешно завершила I фазу клинических испытаний. Были достигнуты определенные успехи в исследованиях «универсальной вакцины против гриппа», которая вырабатывает антитела против белков на вирусной оболочке, которые мутируют менее быстро, и, таким образом, однократная вакцинация потенциально может обеспечить более длительную защиту. ^{[109] [110] [111]}

Ряд биопрепаратов , терапевтических вакцин и иммунобиологических препаратов также исследуется для лечения инфекции, вызванной вирусами. Терапевтические биопрепараты предназначены для активации иммунного ответа на вирус или антигены. Обычно биопрепараты не нацелены на метаболические пути, такие как противовирусные препараты, но стимулируют иммунные клетки, такие как лимфоциты , макрофаги и / или антигенпрезентирующие клетки , в попытке вызвать иммунный ответ на цитотоксический эффект против вируса. Модели гриппа, такие как мышиный грипп, являются удобными моделями для тестирования эффектов профилактических и терапевтических биопрепаратов. Например, иммуномодулятор Т-лимфоцитов.подавляет рост вируса на мышиной модели гриппа. ^[112]

У животных

Птицы

Водные птицы, такие как утки, гуси, кулики и чайки, являются основным резервуаром IAV. ^{[33] [34]} У птиц AIV могут быть либо низкопатогенными вирусами птичьего гриппа (LPAI), которые практически не вызывают симптомов, либо высокопатогенными вирусами птичьего гриппа (HPAI), вызывающими тяжелое заболевание. Симптомы инфекции HPAI включают отсутствие энергии и аппетита, снижение яйценоскости, яйца с мягкой скорлупой или неправильной формы, отек головы, гребня, бороздок и скакательных суставов, пурпурное изменение цвета бородок, гребней и ног, выделения из носа, кашель, чихание. , нарушение координации движений и диарея. Птицы, инфицированные вирусом HPAI, также могут внезапно умереть без каких-либо признаков инфекции. ^[80]

Различие между LPAI и HPAI обычно проводится на основании того, насколько смертоносен AIV для цыплят. На генетическом уровне AIV обычно можно идентифицировать как вирус HPAI, если он имеет многоосновный сайт расщепления в белке HA, который содержит дополнительные остатки в гене HA. ^{[34] [43]} Большинство AIV являются LPAI. Известные вирусы HPAI включают HPAI H5N1 и HPAI H7N9. Вирусы HPAI стали основным бременем болезней в 21 веке, приведя к гибели большого числа птиц. В случае H7N9 некоторые циркулирующие штаммы изначально были LPAI, но превратились в HPAI в результате приобретения многоосновного сайта расщепления HA. Птичий H9N2 также вызывает беспокойство, потому что, хотя это LPAI, он является общим донором генов H5N1 и H7N9 во время реассортации. ^[27]

Перелетные птицы могут переносить грипп на большие расстояния. Примером этого является случай, когда штамм H5N1 в 2005 г. заразил птиц на озере Цинхай , Китай, которое является местом остановки и размножения многих перелетных птиц, впоследствии распространив вирус более чем в 20 стран Азии, Европы и Ближнего Востока. ^{[33] [43]} AIV могут передаваться от диких птиц домашним уткам, живущим на свободном выгуле, и, в свою очередь, домашней птице через загрязненную воду, аэрозоли и фомиты. ^[27] Таким образом, утки выступают в качестве ключевых промежуточных звеньев между дикими и домашними птицами. ^[43]Передача инфекции домашней птице обычно происходит на приусадебных участках и на рынках живых животных, где несколько видов взаимодействуют друг с другом. Оттуда AIVs могут распространяться на птицефабрики при отсутствии адекватной биобезопасности. У домашней птицы передача HPAI происходит через аэрозоли и зараженные фекалии ^[27], клетки, корм и мертвых животных. ^[33] Произошла обратная передача вирусов HPAI от домашних птиц диким птицам, что привело к массовой гибели людей и межконтинентальному распространению. ^[34]

AIVs иногда заражали людей через аэрозоли, фомиты и загрязненную воду. ^[27] Направленная передача от диких птиц редка. ^[43] Вместо этого, в большинстве случаев передача происходит от домашней птицы, в основном кур, уток и гусей, а также от множества других птиц, таких как цесарки, куропатки, фазаны и перепела. ^[34] Основным фактором риска заражения AIV является контакт с птицами на фермах и на рынках живой птицы. ^[33] Обычно инкубационный период инфекции AIV составляет 3-5 дней, но может длиться до 9 дней. H5N1 и H7N9 вызывают тяжелое заболевание нижних дыхательных путей, тогда как другие AIV, такие как H9N2, вызывают более легкое заболевание верхних дыхательных путей, обычно с конъюнктивитом. ^[27]Имеется ограниченная передача птичьих подтипов H2, H5-7, H9 и H10 от одного человека к другому через респираторные капли, аэрозоли и фомиты ^{[27] [36],} но устойчивой передачи вирусов AIV от человека к человеку не произошло. . До 2013 года H5N1 был наиболее распространенным AIV для заражения людей. С тех пор H7N9 стал причиной большинства случаев заболевания людей. ^[33]

Свиньи

Грипп свиней - это респираторное заболевание, сходное с гриппом людей, и встречается во всем мире. Бессимптомные инфекции встречаются часто. Симптомы обычно появляются через 1-3 дня после заражения и включают лихорадку, вялость, анорексию, потерю веса, затрудненное дыхание, кашель, чихание и выделения из носа. У свиноматок беременность может быть прервана. Осложнения включают вторичные инфекции и потенциально смертельную бронхопневмонию. Свиньи заразны в течение дня после заражения и обычно распространяют вирус в течение 7–10 дней, который может быстро распространяться в стаде. Свиньи обычно выздоравливают от инфекции в течение 3–7 дней после появления симптомов. Меры профилактики и контроля включают инактивированные вакцины и уничтожение инфицированных стад. Вирусы гриппа, обычно вызывающие свиной грипп, - это подтипы IAV H1N1, H1N2 и H3N2. ^[113]

Некоторые ВГА могут передаваться через аэрозоли от свиней человеку и наоборот. ^[27] Кроме того, свиньи, наряду с летучими мышами и перепелами ^[35], считаются сосудом для смешивания вирусов гриппа, потому что в их дыхательных путях есть рецепторы сиаловой кислоты α-2,3 и α-2,6. Из-за этого вирусы гриппа птиц и млекопитающих могут инфицировать свиней. Если происходит коинфекция, возможна повторная сортировка. ^[34] Ярким примером этого является пересортировка вирусов гриппа свиней, птиц и человека в 2009 году, в результате чего появился новый штамм H1N1, вызвавший пандемию гриппа 2009 года. ^{[34] [79] Однако} случаи вторичного распространения от человека к свиньям, по-видимому, более распространены, чем от свиней к человеку. ^[34]

Другие животные

Вирусы гриппа были обнаружены у многих других животных, включая крупный рогатый скот, лошадей, собак, кошек и морских млекопитающих. Почти все IAV, по-видимому, произошли от предковых вирусов птиц. Исключение составляют вирусы, похожие на грипп летучих мышей, происхождение которых не установлено. Эти вирусы летучих мышей имеют подтипы HA и NA H17, H18, N10 и N11. H17N10 и H18N11 неспособны реассортироваться с другими IAV, но они все еще способны реплицироваться у других млекопитающих. ^[27] AIVs иногда переходят в млекопитающих. Например, в конце 2016 - начале 2017 года было обнаружено, что штамм птичьего H7N2 заражает кошек в Нью-Йорке. ^[27]

ВГА лошадей включают H7N7 и две линии ^[27] H3N8. Однако H7N7 не обнаруживался у лошадей с конца 1970-х ^[38], поэтому у лошадей он, возможно, исчез. ^[34] H3N8 у лошадей распространяется через аэрозоли и вызывает респираторные заболевания. ^[27]Конский H3N8 преимущественно связывается с α-2,3 сиаловой кислотой, поэтому лошади обычно считаются тупиковыми хозяевами, но передача собакам и верблюдам произошла, что вызывает опасения, что лошади могут смешивать сосуды для повторной сортировки. У собак в обращении находятся только вирусы H3N8, полученные из лошадей, и H3N2, полученные из птиц. Повторная сортировка собачьего H3N8 с другими подтипами не наблюдалась. H3N2 имеет гораздо более широкий диапазон хозяев и может повторно сортироваться с H1N1 и H5N1. Был обнаружен единичный случай заражения H6N1, скорее всего, от курицы, у собаки, поэтому у собак могут появиться другие AIV. ^[34]

Другие млекопитающие, которые могут быть инфицированы IAV, включают H7N7 и H4N5 у тюленей, H1N3 у китов и H10N4 и H3N2 у норок. ^[38] Были идентифицированы различные мутации, связанные с адаптацией AIV к млекопитающим. Поскольку белки НА различаются в зависимости от того, с какими сиаловыми кислотами они связываются, мутации в сайте связывания рецептора НА могут позволить AIV инфицировать млекопитающих. Другие мутации включают мутации, влияющие на расщепление белков NA сиаловых кислот, и мутацию в субъединице полимеразы PB2, которая улучшает переносимость более низких температур в дыхательных путях млекопитающих и усиливает сборку RNP за счет стабилизации связывания NP и PB2. ^[34]

IBV в основном обнаруживается у людей, но также обнаруживается у свиней, собак, лошадей и тюленей. ^[35] Аналогичным образом, ICV в первую очередь инфицирует людей, но наблюдалась у свиней, собак, крупного рогатого скота и верблюдов-верблюдов. ^{[29] [35]} IDV вызывает заболевание, похожее на грипп, у свиней, но его влияние на его естественный резервуар, крупный рогатый скот, относительно неизвестно. Он может вызывать респираторное заболевание, напоминающее человеческий грипп, сам по себе, или он может быть частью комплекса респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) с другими патогенами во время коинфекции. BRD вызывает беспокойство у животноводческой отрасли, поэтому возможное участие IDV в BRD привело к исследованиям вакцин для крупного рогатого скота, которые могут обеспечить защиту от IDV. ^{[35] [37]}В обращении находятся две антигенные линии: D / swine / Oklahoma / 1334/2011 (D / OK) и D / bovine / Oklahoma / 660/2013 (D / 660). ^[35]

Примечания

Рекомендации

внешняя ссылка