Иммуноконтрацепция - это использование иммунной системы животного для предотвращения оплодотворения потомства. Противозачаточные средства этого типа в настоящее время недоступны для использования людьми.
Обычно иммуноконтрацепция включает введение вакцины, которая вызывает адаптивный иммунный ответ, вызывающий временное бесплодие животного. Противозачаточные вакцины использовались во многих условиях для борьбы с популяциями диких животных. [1] Однако эксперты в этой области считают, что необходимы серьезные инновации, прежде чем иммуноконтрацепция может стать практической формой контрацепции для людей. [2]
До сих пор иммуноконтрацепция была сосредоточена исключительно на млекопитающих . При половом размножении млекопитающих существует несколько мишеней для подавления иммунитета. Их можно разделить на три категории. [3]
- Производство гамет
- Организмы, которые подвергаются половому размножению, должны сначала произвести гаметы , клетки, которые имеют половину типичного числа хромосом этого вида. Часто иммунитет, который предотвращает производство гамет, также подавляет вторичные половые признаки и поэтому имеет эффекты, аналогичные кастрации . [4] [5]
- Функция гамет
- После того, как гаметы произведены при половом размножении, две гаметы должны объединиться во время оплодотворения, чтобы сформировать зиготу , которая снова имеет полное типичное количество хромосом этого вида. Методы, нацеленные на функцию гамет, предотвращают это оплодотворение и являются настоящими противозачаточными средствами.
- Исход гамет
- Вскоре после оплодотворения зигота превращается в многоклеточный эмбрион, который, в свою очередь, превращается в более крупный организм. У плацентарных млекопитающих этот процесс вынашивания происходит внутри репродуктивной системы матери эмбриона. Иммунитет, нацеленный на исход гамет, вызывает аборт эмбриона, находящегося в репродуктивной системе матери. [6] [7]
Медицинское использование
Иммуноконтрацепция в настоящее время недоступна, но изучается. [8]
Препятствия
Вариабельность иммуногенности
Чтобы иммуноконтрацептив был приемлемым для использования человеком, он должен соответствовать или превосходить показатели эффективности популярных в настоящее время форм контрацепции. [9] В настоящее время максимальное снижение фертильности из-за вакцин со спермой в лабораторных экспериментах на мышах составляет ~ 75%. [8] Отсутствие эффективности связано с изменчивостью иммуногенности от одного животного к другому. Даже при воздействии одной и той же вакцины у некоторых животных вырабатываются высокие титры антител к антигену вакцины, в то время как у других титры антител относительно низкие. В испытании Eppin, в котором было достигнуто 100% бесплодие, использовалась небольшая выборка (всего 9 обезьян), и даже из этой небольшой выборки 2 обезьяны были исключены из исследования, потому что они не смогли продуцировать достаточно высокие титры антител. [10]
Эта тенденция - высокая эффективность, когда титры антител выше порогового значения в сочетании с вариабельностью в том, сколько животных достигают такого порога, - прослеживается во всех исследованиях иммуноконтрацепции и контроля над рождаемостью на основе иммунитета. Долгосрочное исследование вакцинации PZP на оленях, которое длилось 6 лет, показало, что бесплодие напрямую связано с титрами антител к PZP. [11] Фаза II клинических испытаний вакцин ХГЧ была довольно успешной среди женщин с титрами антител выше 50 нг / мл, но довольно низкими среди женщин с титрами антител ниже этого порога. [12]
Отсутствие иммунитета слизистых оболочек
Иммунитет слизистых оболочек , который включает иммунную функцию женских половых путей, не так хорошо изучен, как гуморальный иммунитет . Это может быть проблемой для некоторых противозачаточных вакцин. Например, во втором испытании приматов LDH-C 4, которое дало отрицательные результаты, у всех иммунизированных макак развились высокие титры антител против LDH-C 4 в сыворотке , но антитела против LDH-C 4 не были обнаружены во влагалище обезьян. жидкости. [13] Если антитела против ЛДГ-С 4 действительно подавляют оплодотворение, то этот результат подчеркивает, насколько различие в функционировании иммунитета слизистой оболочки от гуморального иммунитета может иметь решающее значение для эффективности противозачаточных вакцин.
Побочные эффекты
Всякий раз, когда возникает иммунный ответ, возникает некоторый риск аутоиммунитета. Таким образом, испытания иммуноконтрацепции обычно проверяют наличие признаков аутоиммунного заболевания . [14] Одна из проблем, связанных с вакцинацией от zona pellucida, в частности, заключается в том, что в некоторых случаях она, по-видимому, коррелирует с патогенезом яичников. [2] Тем не менее, заболевание яичников не наблюдалось во всех испытаниях вакцинации против zona pellucida, и при наблюдении оно не всегда было необратимым. [15]
Производство гамет
Гонадотропин-рилизинг-гормон
Производство гамет индуцируется как у самцов, так и у самок млекопитающих одними и теми же двумя гормонами: фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ). Их производство, в свою очередь, индуцируется единственным рилизинг-гормоном, гонадотропин-рилизинг-гормоном (GnRH), который был в центре внимания большинства исследований иммуноконтрацепции против производства гамет. ГнРГ секретируется гипоталамусом импульсами и перемещается в переднюю долю гипофиза через систему воротной вены . Там он стимулирует выработку ФСГ и ЛГ. ФСГ и ЛГ проходят через общую систему кровообращения и стимулируют работу гонад , включая производство гамет и секрецию половых стероидных гормонов. [16] Иммунитет против гонадолиберина снижает выработку ФСГ и ЛГ, что, в свою очередь, снижает выработку гамет и вторичные половые признаки.
Хотя известно, что иммунитет против гонадолиберин оказывает противозачаточное действие в течение некоторого времени [4], только в 2000-х годах он был использован для разработки нескольких коммерческих вакцин. Equity® Oestrus Control - это вакцина против гонадолиберин, предназначенная для использования у домашних лошадей, не являющихся размножающимися. [17] Repro-Bloc - вакцина против гонадолиберина, предназначенная для использования у домашних животных в целом. [4] Improvac® - вакцина против гонадолиберин, предназначенная для свиней не в качестве противозачаточного средства, а в качестве альтернативы физической кастрации для борьбы с налетом хряков . [5] В отличие от других продуктов, которые продаются для использования у домашних животных, GonaCon ™ представляет собой вакцину против гонадолиберин, разрабатываемую в рамках инициативы Министерства сельского хозяйства США для использования в борьбе с дикой природой, особенно с оленями. [18] GonaCon также использовался на пробной основе для борьбы с кенгуру в Австралии. [19]
Функция гамет
Форма полового размножения, практикуемая большинством плацентарных млекопитающих, является анизогамной , требующей двух разных видов гамет, и аллогамной , так что каждая особь производит только один из двух видов гамет. Меньшая гамета - это сперматозоид , производимый самцами этого вида. Более крупная гамета - это яйцеклетка, производимая самками этого вида. По этой схеме для оплодотворения требуется две гаметы, по одной от особи каждого пола. Иммуноконтрацепция, нацеленная на женскую гамету, сосредоточена на блестящей оболочке . Иммуноконтрацепция, нацеленная на мужскую гамету, задействует множество различных антигенов, связанных с функцией сперматозоидов. [3]
Zona pellucida
Пеллюцидная зона - это гликопротеиновая мембрана, окружающая плазматическую мембрану яйцеклетки. Основная функция блестящей оболочки при воспроизводстве - связывание сперматозоидов. [16] Иммунитет против zonae pellucidae заставляет животное вырабатывать антитела, которые сами связываются zona pellucida. Таким образом, когда сперматозоид встречает яйцеклетку у животного, иммунизированного против zonae pellucidae, сперма не может связываться с яйцеклеткой, потому что ее zona pellucida уже занята антителами. Следовательно, оплодотворение не происходит. [20]
Раннее исследование
Работа, начатая исследователями из Университета Теннесси в 1970-х годах в области иммунитета против zonae pellucidae, привела к его идентификации в качестве антигена-мишени для иммуноконтрацепции. Пригодность zona pellucida обусловлена тем, что она необходима для оплодотворения и содержит по крайней мере один тканеспецифичный, а не видоспецифичный антиген. Тканеспецифичность подразумевает, что иммунитет против zonae pellucidae не будет влиять также на другие ткани в организме иммунизированного животного. Отсутствие видовой специфичности означает, что zonae pellucidae, собранные от животных одного вида, будут вызывать иммунный ответ у животных другого вида, что делает антигены zona pellucida легкодоступными, поскольку zonae pellucidae может быть получен от сельскохозяйственных животных . [21]
Zonagen
В 1987 году фармацевтическая компания под названием Zonagen (позже переименованная в Repros Therapeutics ) была основана с целью разработки вакцин от zona pellucida в качестве альтернативы хирургической стерилизации домашних животных и, в конечном итоге, в качестве противозачаточного средства для использования человеком. Продукты будут основаны на исследованиях делается на Бейлор медицинского колледжа по Бонни С. Данбар , который финансировался Zonagen. Тем не менее, отношения между Zonagen и Бонни Данбар резко оборвались в 1993 году. Несмотря на заявления позже в том же году о неизбежности разработки противозачаточной вакцины и соглашение с Schering AG о финансировании совместной разработки противозачаточной вакцины для использования человеком, вакцины не было. коммерчески доступный, и соглашение с Schering было прекращено после того, как исследования на приматах не оправдали ожиданий. Компания продолжит реализацию других проектов и будет переименована. [22]
Применение к контролю над популяциями диких животных
Также в конце 1980-х годов начались исследования по использованию вакцин на основе zonae pellucidae, собранных у свиней, с целью контроля над дикой природой. Такие вакцины против блестящей оболочки свиней (PZP) были испытаны на содержащихся в неволе и домашних лошадях в 1986 году с обнадеживающими результатами. [23] Это привело к первому успешному полевому испытанию противозачаточных вакцин на диких животных, находящихся в свободном выгуле, в ходе которого были изучены вакцины PZP, использованные на диких лошадях национального побережья острова Ассатиг в 1988 году. [24] Успешные результаты полевых испытаний подтверждались ежегодными бустерные прививки. [25]
После успеха испытаний на лошадях, первоначальные испытания с использованием содержащихся в неволе животных показали многообещающие перспективы использования вакцин PZP с белохвостыми оленями [26] и африканскими слонами . [27] Это привело к успешным полевым испытаниям вакцин PZP на белохвостых оленях в Смитсоновском институте биологии сохранения во Фронт-Рояле, штат Вирджиния, с сентября 1992 по сентябрь 1994 г. [28] и на африканских слонах в национальном парке Крюгера в Южной Африке в 1996 году. . [29]
В результате этих успехов вакцинация PZP стала самой популярной формой иммуноконтракции для диких животных . По состоянию на 2011 год вакцинацией PZP проходят вакцинацию тысячи животных, в том числе 6 различных видов диких животных, находящихся на свободном выгуле, в 52 различных местах и 76 экзотических видов, содержащихся в неволе, в 67 различных зоологических садах. [1]
Био Фарма
В 2012 году исследователи из Университета Бравиджая совместно с фармацевтической компанией Bio Farma получили грант от правительства Индонезии на разработку противозачаточной вакцины zona pellucida для использования человеком. Вместо свиней zonae pellucidae для программы получают от коров . Программа рассчитывает начать массовое производство противозачаточной вакцины в Индонезии не раньше 2013 года. [30]
Вирусные и микробные переносчики
Хотя противозачаточные вакцины можно доставлять дистанционно, они все же требуют введения каждому отдельному животному, которое должно стать бесплодным. Таким образом, противозачаточные вакцины использовались для борьбы только с относительно небольшими популяциями диких животных. Австралия и Новая Зеландия имеют большие популяции европейских инвазивных видов, для которых такой подход неприменим. Поэтому исследования в этих странах были сосредоточены на генетической модификации вирусов или микроорганизмов, которые инфицируют нежелательные инвазивные виды, чтобы они содержали иммуноконтрацептивные антигены. [31]
Такие исследования включают в себя нацеливание на европейского кролика ( Oryctolagus cuniculus ) в Австралии путем преобразования гликопротеинов zona pellucida кролика в рекомбинантный вирус миксомы . Этот подход вызвал незначительное снижение фертильности у лабораторных кроликов с некоторыми гликопротеинами. [32] Прежде чем такой подход будет готов для полевых испытаний, необходимо дальнейшее повышение эффективности. [33] Исследования также были нацелены на домашнюю мышь ( Mus domesticus ) в Австралии путем конструирования антигенов zona pellucida мышей в рекомбинантный вирус эктромелии [34] и рекомбинантный цитомегаловирус . Последний подход вызвал стойкое бесплодие при введении лабораторным мышам. [35] Однако есть некоторое снижение эффективности, когда он действительно передается вирусным путем. [36]
Помимо кроликов и мышей, этот подход был исследован на других животных. Исследователи попытались воспроизвести аналогичные результаты при нацеливании на рыжих лисиц ( Vulpes vulpes ) в Австралии с использованием таких векторов, как Salmonella typhimurium , коровьей оспы и собачьего герпесвируса , но пока не удалось добиться снижения фертильности по ряду причин. [37] Первоначальное исследование контроля над обыкновенным опоссумом щеткой ( Trichosurus vulpecula ) в Новой Зеландии с использованием нематоды Parastrongyloides trichosuri выявило его как возможный иммуноконтрацептивный вектор. [38]
Сперма
У плацентарных млекопитающих оплодотворение обычно происходит внутри самки в яйцеводах . Яйцеводы расположены рядом с яичниками, где образуются яйцеклетки. Следовательно, для оплодотворения яйцеклетке необходимо пройти небольшое расстояние до яйцеводов. Напротив, сперматозоиды должны быть очень подвижными, поскольку они откладываются в женских половых путях во время совокупления и должны проходить через шейку матки (у некоторых видов), а также через матку и яйцевод (у всех видов), чтобы достичь яйцеклетки. [16] Подвижные сперматозоиды - это сперматозоиды .
Сперматозоиды защищены от мужской иммунной системы гемато-яичковым барьером . Однако сперматозоиды откладываются в сперме самки , которая в основном представляет собой секрет семенных пузырьков , предстательной железы и бульбоуретральных желез . Таким образом, антитела, вырабатываемые самцом, откладываются у самки вместе со сперматозоидами. Из-за этого, а также из-за большого количества перемещений по женскому репродуктивному тракту, сперматозоиды чувствительны к антителам против сперматозоидов, вырабатываемым самцом, в дополнение к ожидающим антителам против спермия, генерируемым самкой. [8]
Раннее исследование
В 1899 году открытие существования антител против спермы было независимо сделано как Сержем Мечниковым [39] из Института Пастера, так и лауреатом Нобелевской премии Карлом Ландштейнером . [40]
В 1929 году первая зарегистрированная попытка иммуноконтрацепции была предпринята Моррисом Баскином, клиническим директором Денверского комитета по материнской гигиене. В этом испытании 20 женщинам, у которых было известно, что у них была по крайней мере одна предшествующая беременность, вводили сперму их мужей, и за 1 год наблюдения за этими парами не было зарегистрировано ни одного зачатия. [41] Патент США (номер 2103240) был выдан в 1937 году на этот подход в качестве противозачаточного средства, но ни один продукт для широкого потребления так и не появился на основе этого подхода. [8]
Возобновленный интерес
На протяжении 1990-х годов возобновились исследования в области иммуноконтрацепции, нацеленной на сперматозоиды, в надежде разработать противозачаточную вакцину для использования человеком. В отличие от более ранних исследований, которые изучали противозачаточный эффект иммунных ответов на цельные сперматозоиды, современные исследования сосредоточены на поиске конкретных молекулярных антигенов, которые участвуют в функции сперматозоидов.
Антигены, которые были идентифицированы как потенциальные мишени для иммуноконтрацепции, включают специфические для сперматозоидов пептиды или белки ADAM, [42] LDH-C4, [43] sp10, [44] sp56, [45] P10G, [46] антиген оплодотворения 1 (FA -1), [47] sp17, [48] SOB2, [49] A9D, [50] CD52, [51] YLP12, [52] Eppin, [53] CatSper, [54] [55] Идзумо, [56] связанный со спермой антиген 9 (SPAG9), [57] 80 килодальтонный антиген человеческой спермы (80 кДа HSA), [58] и ядерный аутоантигенный белок спермы (tNASP). [59]
Первые испытания на приматах дали неоднозначные результаты. В одном исследовании изучали специфичный для сперматозоидов изофермент лактатдегидрогеназы человека (LDH-C 4 ) в сочетании с Т-клеточным эпитопом для создания синтетического пептида, который действовал как более мощный химерный антиген . Вакцинация самок павианов этим синтетическим пептидом привела к снижению фертильности в испытании. [60] Однако второе исследование, в котором изучалась вакцинация самок макак тем же синтетическим пептидом, не обнаружило снижения фертильности. [13]
С тех пор исследование, посвященное вакцинации на основе ингибитора эпидидимальной протеазы (Eppin) самцов макак макак, показало, что вакцинация против антигенов сперматозоидов может быть эффективным обратимым противозачаточным средством для самцов приматов. В то время как 4 из 6 контрольных обезьян оплодотворяли самок во время испытания, ни одна из 7 обезьян, включенных в испытание, которые были вакцинированы против самок, оплодотворенных эппином, и 4 из этих 7 вакцинированных обезьян восстановили свою фертильность в течение полутора лет наблюдения после испытания. . [10]
Это показало, что иммуноконтрацепция спермы не только может быть эффективной, но и может иметь несколько преимуществ перед вакцинами от zona pellucida. Например, вакцины против спермы могут использоваться не только женщинами, но и мужчинами. [10]
Кроме того, хотя в пеллюцидной оболочке относительно мало гликопротеинов и, следовательно, относительно мало антигенов-мишеней для вакцин пеллюцида, было идентифицировано более десятка предполагаемых антигенов-мишеней для ингибирования функции сперматозоидов. Такое относительное обилие предполагаемых антигенов-мишеней делает перспективу мультивалентной вакцины лучше для вакцин для сперматозоидов. Исследование, в котором изучалось использование одной такой поливалентной вакцины у самок макак, показало, что обезьяны вырабатывали антитела против всех антигенов, включенных в вакцину, что свидетельствует об эффективности поливалентного подхода. [61]
Наконец, хотя в некоторых исследованиях с использованием вакцин от zona pellucida был выявлен аутоиммунный патогенез яичников , [2] антиспермальные антитела вряд ли будут иметь неблагоприятные последствия для здоровья, поскольку антиспермальные антитела вырабатываются до 70% мужчин, у которых есть перенес вазэктомию , и было проведено много исследований возможных неблагоприятных побочных эффектов для здоровья от процедуры вазэктомии. [62]
Пассивный иммунитет
Вакцина индуцирует активный иммунитет, когда животному вводят антигены, которые заставляют его само вырабатывать желаемые антитела. При пассивном иммунитете желаемые титры антител достигаются путем инъекции антител непосредственно животному. Эффективность такого подхода к иммуноконтрацепции была продемонстрирована еще в 1970-х годах с помощью антител против zonae pellucidae у мышей во время исследования механизма, с помощью которого такие антитела ингибируют фертильность. [63] [64] Поскольку вариабельность индивидуального иммунного ответа является препятствием для вывода на рынок противозачаточных вакцин, было проведено исследование подхода к контрацепции посредством пассивной иммунизации в качестве альтернативы, которая была бы менее продолжительной, но более близкой к рыночной. . [65] Исследования, проведенные с использованием технологии фагового дисплея на лимфоцитах иммунофертильных мужчин, привели к выделению, характеристике и синтезу специфических антител, которые подавляют фертильность, действуя против нескольких известных антигенов сперматозоидов. [66] Это подробное молекулярное знание антиспермальных антител может быть использовано при разработке пассивного иммуноконтрацептивного препарата. [8]
Исход гамет
Хорионический гонадотропин человека
Большинство исследований иммунитета, подавляющего исход гамет, было сосредоточено на хорионическом гонадотропине человека (ХГЧ). ХГЧ не требуется для оплодотворения, но вскоре после этого он секретируется эмбрионами. [67] [68] Таким образом, иммунитет против ХГЧ не препятствует оплодотворению. Однако было обнаружено, что антитела к ХГЧ предотвращают имплантацию эмбрионов мартышек в эндометрий матки их матери. [6]
Основная функция ХГЧ - поддерживать желтое тело яичника во время беременности в период, когда он обычно распадается в рамках регулярного менструального цикла . В течение первых 7–9 недель у людей желтое тело выделяет прогестерон, необходимый для поддержания жизнеспособности эндометрия во время беременности. [69] Следовательно, иммунитет против ХГЧ в течение этого периода времени будет действовать как абортивное средство, что подтверждено экспериментами на бабуинах . [7] В научной литературе для обозначения вакцин ХГЧ используется более широкий термин «противозачаточная вакцина», а не «противозачаточная вакцина». [3]
Клинические испытания
Исследования, начатые в 1970-х годах, привели к клиническим испытаниям на людях противозачаточной вакцины ХГЧ. В ходе клинических испытаний фазы I (безопасность) было обследовано 15 женщин из клиник в Хельсинки, Финляндия , Уппсала, Швеция , Баия, Бразилия и Сантьяго, Чили, с вакциной, полученной путем конъюгирования бета-субъединицы ХГЧ с столбнячным анатоксином . У женщин ранее были перевязки маточных труб . В испытании иммунный ответ был обратимым, и никаких серьезных проблем со здоровьем обнаружено не было. [70]
За этим последовали другой фаза I суда в 1977-1978 следственном ранее стерилизованные женщина в 5 учреждениях в Индии с более мощной вакциной , что в сочетании с бета - субъединицы ХГЧ с альфа - субъединицей овечьего лютеинизирующего гормона с образованием heterospecies димера , конъюгированным с оба столбняком анатоксин и дифтерийный анатоксин. [71] Было использовано несколько носителей, потому что было обнаружено, что небольшой процент женщин приобрел специфическую иммуносупрессию в результате многократных инъекций конъюгатов с одним и тем же носителем. [72]
Эта более мощная версия вакцины использовалась в испытании фазы II (эффективность) в 1991-1993 гг., Проведенном в 3 местах: Всеиндийский институт медицинских наук , больница Сафдарджунг в Нью-Дели и Институт последипломного медицинского образования и исследований. в Чандигархе . Первичная иммунизация состояла из 3 инъекций с 6-недельными интервалами, и 148 женщин, которые, как известно, ранее были фертильными, завершили первичную иммунизацию. Все женщины вырабатывали антитела против ХГЧ, но только у 119 (80%) титры антител явно превышали 50 нг / мл, что было оценочным уровнем эффективности. Образцы крови отбирались дважды в месяц, и бустерные инъекции делались, когда титры антител опускались ниже 50 нг / мл у женщин, которые хотели продолжить использование вакцины. По завершении исследования после 1224 наблюдаемых менструальных циклов только 1 беременность произошла у женщины с уровнем титра антител выше 50 нг / мл, и 26 беременностей произошли у женщин с титрами ниже 50 нг / мл. [12]
Применение в терапии рака
После этих клинических исследований вакцинации ХГЧ в качестве метода контроля рождаемости было обнаружено, что ХГЧ экспрессируется в определенных видах злокачественных новообразований , включая рак груди [73] аденокарциному простаты, [74] прогрессирующую карциному вульвы, [75] карциному мочевого пузыря, [76] аденокарциномы поджелудочной железы, [77] рака шейки матки, [78] рака желудка, [79] плоскоклеточного рака ротовой полости и ротоглотки, [80] рака легкого, [81] и колоректального рака. [82] Таким образом, иммунитет против ХГЧ имеет такие применения, как визуализация раковых клеток, избирательная доставка цитотоксических соединений к опухолевым клеткам и, по крайней мере, в одном случае, прямой терапевтический эффект путем предотвращения образования, подавления роста и вызывая некроз опухолей. . [9] Это вызвало интерес к разработке вакцин ХГЧ специально для лечения рака. [83]
Текущее исследование
Вакцина, испытанная в ходе клинических испытаний фазы II в Индии, не получила дальнейшего развития, поскольку она давала титры антител 50 нг / мл в течение как минимум 3 месяцев только у 60% женщин, участвовавших в испытании. Текущие исследования противозачаточных вакцин ХГЧ направлены на повышение иммуногенности. Вакцина, в которой бета-субъединица ХГЧ слит с субъединицей В термолабильного энтеротоксина Escherichia coli, оказалась эффективной у лабораторных мышей. Он был одобрен Индийским национальным комитетом по генетическим манипуляциям и производится для доклинических токсикологических испытаний. Если установлено, что он безопасен, его планируют для клинических испытаний. [9]
Контроль над дикой природой
Иммуноконтрацепция - одна из немногих альтернатив смертоносным методам прямого контроля над популяциями диких животных. Хотя еще в 1950-х годах проводились исследования по использованию гормональных контрацептивов для борьбы с дикой природой, в результате которых производились фармакологически эффективные продукты, все они оказались неэффективными для борьбы с дикой природой по ряду практических причин. [84] [85] [86] Полевые испытания иммуноконтрацепции у диких животных, с другой стороны, показали, что противозачаточные вакцины можно доставлять дистанционно с помощью пистолета-захвата , они безопасны для беременных животных, обратимы и вызывают длительное бесплодие. , преодолевая эти практические ограничения. [1]
Одна из проблем, связанных с использованием гормональных контрацептивов в целом, но особенно в дикой природе, заключается в том, что используемые половые стероидные гормоны легко передаются, часто через пищевую цепочку , от животного к животному. Это может привести к непредвиденным экологическим последствиям. Например, было обнаружено, что у рыб, подвергшихся воздействию очищенных сточных вод человека, концентрации синтетического гормона левоноргестрела в плазме крови выше, чем у людей, принимающих гормональные контрацептивы. [87] Поскольку антигены, используемые в противозачаточных вакцинах, являются белками, а не стероидами, они нелегко передаются от животного к животному без потери функции. [24]
Рекомендации
- ^ a b c Киркпатрик, JF; РО Лида; К.М. Франк (2011). «Противозачаточные вакцины для диких животных: обзор» . Am J Reprod Immunol . 66 (1): 40–50. DOI : 10.1111 / j.1600-0897.2011.01003.x . PMID 21501279 . S2CID 3890080 .
- ^ а б в Маклафлин, EA; Р. Дж. Эйткен (2011). «Есть ли роль иммуноконтрацепции?». Mol Cell Endocrinol . 335 (1): 78–88. DOI : 10.1016 / j.mce.2010.04.004 . PMID 20412833 . S2CID 30055375 .
- ^ а б в Наз, РК (2011). «Противозачаточные вакцины: успех, статус и перспективы на будущее» . Am J Reprod Immunol . 66 (1): 2–4. DOI : 10.1111 / j.1600-0897.2011.00999.x . PMID 21645164 .
- ^ а б в «Технология вакцин Репро-Блок» . Ампликон Вакцина, ООО. Архивировано из оригинала на 2012-10-18 . Проверено 2 июня 2012 года .
- ^ а б «Improvac® Лучший путь вперед» . Pfizer Animal Health. Архивировано из оригинального 29 апреля 2012 года . Проверено 2 июня 2012 года .
- ^ а б Хирн Дж. П., Гидли-Бэрд А. А., Ходжес Дж. К., Саммерс П. М., Уэбли Г. Е. (1988). «Эмбриональные сигналы в период периимплантации у приматов». J. Reprod. Fertil. Дополн . 36 : 49–58. PMID 3142993 .
- ^ а б Тандон, А; C Das; Б.Л. Джайхани; Г. П. Талвар (1981). «Эффективность антител, генерируемых PR-b-hCG-TT, для прерывания беременности у бабуинов: обратимость и спасение с помощью ацетата медроксипрогестерона». Контрацепция . 24 : 83–95. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (81) 90071-8 . PMID 6456132 .
- ^ а б в г д Наз, РК (2011). «Антиспермальные противозачаточные вакцины: где мы находимся и куда идем?» . Американский журнал репродуктивной иммунологии . 66 (1): 5–12. DOI : 10.1111 / j.1600-0897.2011.01000.x . PMC 3110624 . PMID 21481057 .
- ^ а б в Talwar, GP; JC Gupta; Н. В. Шанкар (2011). «Иммунологические подходы против хорионического гонадотропина человека для контроля фертильности и терапии рака на поздних стадиях, экспрессирующих субъединицы ХГЧ» . Am J Reprod Immunol . 66 (1): 26–39. DOI : 10.1111 / j.1600-0897.2011.01002.x . PMID 21501278 . S2CID 45802473 .
- ^ а б в О'Рэнд, MG; EE Widgren; П Сивашанмугам; Р. Т. Ричардсон; SH Hall; FS французский; CA Vande Voort; С.Г. Рамачандра; V Рамеш; Джаганнадха Роа (2004). «Обратимая иммуноконтрацепция у самцов обезьян, иммунизированных Eppin» (PDF) . Наука . 306 (5699): 1189–90. DOI : 10.1126 / science.1099743 . PMID 15539605 . S2CID 34816491 .
- ^ Миллер, Луизиана; BE Johns; Дж. Дж. Киллиан (1999). «Долгосрочные эффекты иммунизации PZP на воспроизводство белохвостых оленей» . Вакцина . 18 (5–6): 568–574. DOI : 10.1016 / s0264-410x (99) 00165-6 . PMID 10519948 .
- ^ а б Talwar, GP; ОМ Сингх; R Pal; Н. Чаттерджи; П. Сахай; К. Дхалл; Дж. Каур; SK Das; S Suri; К. Бакши; L Saraya; Б. Н. Саксена (1994). «Вакцина, предотвращающая беременность у женщин» . Proc Natl Acad Sci USA . 91 (18): 8532–8536. DOI : 10.1073 / pnas.91.18.8532 . PMC 44640 . PMID 8078917 .
- ^ а б Толлнер, TL; JW Overstreet; D ranciforte; П. Д. Примаков (2002). «Иммунизация самок макак яванского макака синтетическим эпитопом сперматоспецифической лактатдегирогеназы приводит к высоким титрам антител, но не снижает фертильность». Mol Reprod Dev . 62 (2): 257–264. DOI : 10.1002 / mrd.10063 . PMID 11984836 .
- ^ Джонс, GR; AG Sacco; М.Г. Субраманиан; М. Крюгер; S Zhang; EC Yurewicz; К.С. Могисси (1992). «Гистология яичников кроликов-самок, иммунизированных дегликозилированными макромолекулами блестящей оболочки свиней» . J Reprod Fertil . 95 (2): 512–525. DOI : 10,1530 / jrf.0.0950513 . PMID 1518006 .
- ^ Sacco, AG; Д.Л. Пирс; М.Г. Субраманиан; EC Yurewicz; WR Dukelow (1987). «Яичники остаются функциональными у беличьих обезьян ( Saimiri sciureus ), иммунизированных макромолекулой zona pellucida 55000 свиньи» . Биол Репрод . 36 (2): 481–490. DOI : 10.1095 / biolreprod36.2.481 . PMID 3580465 .
- ^ а б в Сенгер, П.Л. (2012). Пути к беременности и родам . Редмонд: современные концепции. ISBN 978-0-9657648-3-4.
- ^ «Вакцина против эструса Equity®» . Pfizer Animal Health. Архивировано из оригинального 20 марта 2012 года . Проверено 2 июня 2012 года .
- ^ «Разработка технологий инъекционных и оральных контрацептивов и их оценка для популяций дикой природы и управления болезнями» . Национальный центр исследования дикой природы. Архивировано из оригинального 3 -го июля 2012 года . Проверено 2 июня 2012 года .
- ^ Лонг, Клаудия (8 февраля 2017 г.). «Испытания противозачаточных средств Roo продолжаются» . Канберра Таймс . Проверено 1 июля 2017 года .
- ^ Sacco, AG; М.Г. Субраманиан; EC Yurewicz (1984). «Ассоциация активности рецепторов сперматозоидов с очищенным зонантигеном свиньи (PPZA)». J Reprod Immunol . 6 (2): 89–103. DOI : 10.1016 / 0165-0378 (84) 90003-2 . PMID 6708012 .
- ^ Sacco AG (1981). «Иммуноконтрацепция: рассмотрение блестящей оболочки в качестве целевого антигена». Obstet Gynecol Annu . 10 : 1–26. PMID 6168990 .
- ^ Уоллстин, Брайан (20 августа 1998 г.). «Биологическая катастрофа» . Хьюстон Пресс . Проверено 11 апреля 2012 года .
- ^ Лю, ИКМ; М. Фельдман; М. Берноко (1989). «Контрацепция у кобыл, гетероиммунизированных свиньей zonae pellucidae» . J Reprod Fertil . 85 (1): 19–29. DOI : 10,1530 / jrf.0.0850019 . PMID 2915353 .
- ^ а б Киркпатрик, JF; ИКМ Лю; Дж. В. Тернер (1990). «Дистанционно поставленная иммуноконтрацепция у диких лошадей». Wildl Soc Bull . 18 : 326–330.
- ^ Киркпатрик, JF; ИКМ Лю; Дж. У. Тернер; М. Берноко (1991). «Распознавание антигена у кобыл, ранее иммунизированных zona pellucida свиней». J Reprod Fertil . 44 : 321–325.
- ^ Тернер, JW; ИКМ Лю; Дж. Ф. Киркпатрик (1992). «Дистанционная иммуноконтрацепция белохвостых оленей в неволе». J Wildl Manage . 56 (1): 154–157. DOI : 10.2307 / 3808803 . JSTOR 3808803 .
- ^ Файер-Хоскен, РА; HJ Bertschinger; Дж. Ф. Киркпатрик; Д. Гроблер; Н. Ламберски; G Honneyman; Т. Ульрих (1999). «Противозачаточный потенциал вакцины против зоны пеллюцида свиньи у африканского слона ( Loxodonta africana )». Териогенология . 52 (5): 835–846. DOI : 10.1016 / s0093-691x (99) 00176-4 . PMID 10735124 .
- ^ McShea, WJ; SL Monfort; S Hakim; Дж. Ф. Киркпатрик; ИКМ Лю; Дж. У. Тернер; L Chassy; Л. Мансон (1997). «Влияние иммуноконтрацепции на поведение и размножение белохвостых оленей». J Wildl Manage . 61 (2): 560–569. DOI : 10.2307 / 3802615 . JSTOR 3802615 .
- ^ Файрер-Хоскен, РА; Д. Гроблер; JJ van Altena; Дж. Ф. Киркпатрик; HJ Bertschinger (2000). «Иммуноконтрацепция свободно бродящих африканских слонов» . Природа . 407 : 149. DOI : 10.1038 / 35025136 . PMID 11001042 . S2CID 2561700 .
- ^ Аминудин, Мухаммад. "Пенелити Унибрау Чиптакан Контрасепси Бербахан Баку Ваксин" . detikSurabaya . Архивировано из оригинального 27 января 2012 года . Проверено 11 апреля 2012 года .
- ^ Симарк, РФ (2001). «Биотехнологические перспективы борьбы с интродуцированными млекопитающими в Австралии». Reprod Fertil Dev . 13 (8): 705–711. DOI : 10.1071 / rd01073 . PMID 11999324 .
- ^ Маккензи С.М., Маклафлин Е.А., Перкинс HD, Френч Н., Сазерленд Т., Джексон Р.Дж., Инглис Б., Мюллер В.Дж., ван Лиувен Б.Х., Робинсон А.Дж., Керр П.Дж. (март 2006 г.). «Иммуноконтрацептивные эффекты на самок кроликов, инфицированных рекомбинантным вирусом миксомы, экспрессирующим ZP2 или ZP3 кролика» . Биол. Репродукция . 74 (3): 511–21. DOI : 10.1095 / biolreprod.105.046268 . PMID 16306421 .
- ^ Van Leeuwen, BH; П. Дж. Керр (2007). «Перспективы контроля фертильности у европейского кролика ( Oryctalagus cuniculus ) с использованием иммуноконтрацепции с вектором миксомы». Wildl Res . 34 (7): 511–522. DOI : 10,1071 / wr06167 .
- ^ Джексон, Р.Дж.; DJ Maguire; Л. А. Хайндс; И.А. Рамшоу (1998). «Бесплодие у мышей, индуцированное рекомбинантным вирусом эктромелии, экспрессирующим гликопротеин 3 zona pellucida мыши» . Биол Репрод . 58 (1): 152–159. DOI : 10.1095 / biolreprod58.1.152 . PMID 9472936 .
- ^ О'Лири С., Ллойд М.Л., Шеллэм Г.Р., Робертсон С.А. (ноябрь 2008 г.). «Иммунизация рекомбинантным мышиным цитомегаловирусом, экспрессирующим zona pellucida 3 мыши, вызывает постоянное бесплодие у мышей BALB / c из-за истощения фолликулов и нарушения овуляции» . Биол. Репродукция . 79 (5): 849–60. DOI : 10.1095 / biolreprod.108.067884 . PMID 18667753 .
- ^ Редвуд, Эй-Джей; Л. М. Смит; ML Lloyd; Л. А. Хайндс; CM Hardy; Г. Р. Шеллэм (2007). «Перспективы иммуноконтрацепции с вирусным вектором в борьбе с дикими домашними мышами ( Mus domesticus )». Wildl Res . 34 (7): 530–539. DOI : 10,1071 / wr07041 .
- ^ Стремиться, Т; CM Hardy; Г. Х. Рубель (2007). «Перспективы иммуноконтрацепции у песца обыкновенного ( Vulpes vulpes )». Wildl Res . 34 (7): 523–529. DOI : 10,1071 / wr07007 .
- ^ Коуэн, ЧП; WN Grant; М. Ральстон (2008). «Оценка пригодности паразитической нематоды Parastrongyloides trichosuri в качестве переносчика инфекционной фертильности опоссумов в Новой Зеландии - экологические и нормативные соображения». Wildl Res . 35 (6): 573–577. DOI : 10,1071 / wr07174 .
- ^ Мечников, E (1899). "Etudes sur la resorption de cellule". Annales de l'Institut Pasteur . 13 : 737–779.
- ^ Ландштейнер, К. (1899). "Zur Kenntis der spezifisch auf blutkörperchen wirkenden sera". Zentralblatt für Bakteriologie . 25 : 546–549.
- ^ Баскин, MJ (1932). «Временная стерилизация путем инъекции сперматозоидов человека: предварительный отчет». Американский журнал акушерства и гинекологии . 24 (6): 892–897. DOI : 10.1016 / s0002-9378 (32) 91129-6 .
- ^ Примаков, П; H Hyatt; Дж. Тредик-Клайн (1987). «Идентификация и очистка поверхностного белка сперматозоидов с потенциальной ролью в слиянии сперматозоидов и яйцеклеток» . J Cell Biol . 104 (1): 141–149. DOI : 10,1083 / jcb.104.1.141 . PMC 2117034 . PMID 3793758 .
- ^ Гольдберг Э (1990). «Развитие экспрессии изоферментов лактатдегидрогеназы во время сперматогенеза». Прог. Clin. Биол. Res . 344 : 49–52. PMID 2203052 .
- ^ Herr, JC; РМ Райт; E John; Дж. Фостер; Т. Кейс; CJ Flickinger (1990). «Идентификация акросомного антигена человека SP-10 у приматов и свиней» . Биол Репрод . 42 (2): 377–382. DOI : 10.1095 / biolreprod42.2.377 . PMID 2337631 .
- ^ Блейл Д.Д., Вассарман П.М. (июль 1990 г.). «Идентификация ZP3-связывающего белка на акросомно-интактных сперматозоидах мышей путем фотоаффинного сшивания» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 87 (14): 5563–7. DOI : 10.1073 / pnas.87.14.5563 . PMC 54365 . PMID 2371290 .
- ^ О'Рэнд, MG; J Beavers; E Widgren; К Тунг (1993). «Ингибирование фертильности у самок мышей путем иммунизации B-клеточным эпитопом, синтетическим пептидом сперматозоидов, P10G». J Reprod Immunol . 25 (2): 89–102. DOI : 10.1016 / 0165-0378 (93) 90051-I . PMID 7513024 .
- ^ Наз, РК; Д. П. Вольф (1994). «Антитела к сперматозоиду FA-1 человека ингибируют оплодотворение in vitro у макак-резусов: разработка обезьяньей модели для тестирования противозачаточной вакцины против FA-1». J Reprod Immunol . 27 (2): 111–121. DOI : 10.1016 / 0165-0378 (94) 90027-2 . PMID 7884740 .
- ^ Lea, IA; П. Адойо; MG O'Rand (1997). «Аутоиммуногенность белка спермы человека Sp17 у вазэктомированных мужчин и идентификация линейных эпитопов В-клеток». Fertil Steril . 67 (2): 355–361. DOI : 10.1016 / s0015-0282 (97) 81923-1 . PMID 9022615 .
- ^ Лефевр, А; C Мартин Руис; С. Чокомян; C Duquenne; К. Финц (1997). «Характеристика и выделение SOB2, белка спермы человека с потенциальной ролью в связывании мембраны ооцита» . Мол Хум Репрод . 3 (6): 507–516. DOI : 10.1093 / molehr / 3.6.507 . PMID 9239740 .
- ^ Lea, JA; MJC van Lierop; EE Widgren; Grootenhuic; Y Wen; М. ван Дуин; MG O'Rand (1998). «Химерный пептид спермы индуцировал антитела и штамм-специфическое обратимое бесплодие у мышей» . Биол Репрод . 59 (3): 527–536. DOI : 10.1095 / biolreprod59.3.527 . PMID 9716550 .
- ^ Diekman, AB; EJ Norton; KL Klotz; В.А. Вестбрук; H Shibahara; С. Нааби-Хансен; CJ Flickinger; JC Herr (1999). «N-связанный гликан гликоформы CD52 сперматозоидов, связанный с бесплодием человека». FASEB J . 13 (11): 1303–1313. DOI : 10.1096 / fasebj.13.11.1303 . PMID 10428755 .
- ^ Наз, РК; X Zhu; А.Л. Кадам (2000). «Идентификация пептидной последовательности человеческого сперматозоида, участвующей в связывании яйца для иммуноконтрацепции» . Биол Репрод . 62 (2): 318–324. DOI : 10.1095 / biolreprod62.2.318 . PMID 10642568 .
- ^ Ричардсон, RT; П Сивашанмугам; SH Hall; KG Hail; П.А. Мур; С.М. Рубен; FS французский; М О'Рэнд (2001). «Клонирование и секвенирование человеческого эппина: новое семейство ингибиторов протеазы, экспрессируемых в придатке яичка и яичках». Джин . 270 (1-2): 93-102. DOI : 10.1016 / s0378-1119 (01) 00462-0 . PMID 11404006 .
- ^ Карлсон, AE; TA Quill; RE Westenbrock; С.М. Шу; B Hille; Д.Ф. Бэбкок (2005). «Идентичные фенотипы нулевых сперматозоидов CatSper1 и CatSper2» . J Biol Chem . 280 (37): 32238–32244. DOI : 10,1074 / jbc.m501430200 . PMID 16036917 .
- ^ Джин Дж, Джин Н, Чжэн Х, Ро С., Тафолла Д., Сандерс К.М., Ян В. (июль 2007 г.). «Catsper3 и Catsper4 необходимы для гиперактивированной подвижности сперматозоидов и мужской фертильности у мышей» . Биол. Репродукция . 77 (1): 37–44. DOI : 10.1095 / biolreprod.107.060186 . PMID 17344468 .
- ^ Иноуэ Н., Икава М., Исотани А., Окабе М. (март 2005 г.). «Белок суперсемейства иммуноглобулинов Izumo необходим для слияния сперматозоидов с яйцеклетками». Природа . 434 (7030): 234–8. DOI : 10,1038 / природа03362 . PMID 15759005 . S2CID 4402928 .
- ^ Джагадиш, N; Р Рана; Д Мишра; M Garg; R Selvi; Сури (2006). «Характеристика иммунного ответа мышей на плазмидную ДНК, кодирующую антиген 9, связанный со спермой человека (SPAG9)». Вакцина . 24 (17): 3695–3703. DOI : 10.1016 / j.vaccine.2005.07.007 . PMID 16061308 .
- ^ Khobarekar, BG; В Вернекар; V Рагхаван; М. Камада; М. Маэгава; А. Х. Бандивдекар (2008). «Оценка потенциала синтетических пептидов антигена сперматозоидов человека 80 кДа (80 кДа HSA) для разработки противозачаточной вакцины для мужчин». Вакцина . 26 (29–30): 3711–3718. DOI : 10.1016 / j.vaccine.2008.04.060 . PMID 18514978 .
- ^ Ван, М; JL Shi; GY Cheng; YQ Hu; Ц Сюй (2009). «Антитело против ядерного аутоантигенного белка сперматозоидов может привести к репродуктивной недостаточности» . Азиатский Дж. Андрол . 11 (2): 183–192. DOI : 10.1038 / aja.2008.59 . PMC 3735017 . PMID 19219058 .
- ^ О'Херн П.А., Лян З.Г., Бамбра С.С., Голдберг Э. (ноябрь 1997 г.). «Колинеарный синтез антиген-специфического В-клеточного эпитопа с« беспорядочным »Т-клеточным эпитопом столбнячного токсина: синтетический пептид, иммуноконтрацептивный». Вакцина . 15 (16): 1761–6. DOI : 10.1016 / s0264-410x (97) 00105-9 . PMID 9364680 .
- ^ Курт Б.Э, Дигилио Л., Сноу П., Буш Л.А., Волкович М., Шетти Дж., Мандал А., Хао З., Редди П.П., Фликингер С.Дж., герр Дж.С. (апрель 2008 г.). «Иммуногенность многокомпонентной рекомбинантной вакцины акросомального белка человека у самок Macaca fascicularis» . J. Reprod. Иммунол . 77 (2): 126–41. DOI : 10.1016 / j.jri.2007.06.001 . PMC 2481230 . PMID 17643494 .
- ^ Лискин, Л; JM Pile; У. Ф. Куиллан (1983). «Вазэктомия просто и безопасно». Popul Rep . 4 : 61–100.
- ^ Джилек, Ф; Павлок (1975). «Антитела против яичников мыши и их влияние на оплодотворение in vitro и in vivo у мышей» . J Reprod Fertil . 42 (2): 377–380. DOI : 10,1530 / jrf.0.0420377 . PMID 1172943 .
- ^ Sacco AG (июль 1979 г.). «Подавление фертильности мышей путем пассивной иммунизации антителами к изолированным zonae pellucidae» . J. Reprod. Fertil . 56 (2): 533–7. DOI : 10,1530 / jrf.0.0560533 . PMID 90147 .
- ^ Наз, РК; Р. Чанганамкандатх (2004). «Пассивная иммунизация для иммуноконтрацепции: уроки, извлеченные из инфекционных заболеваний». Передние биоски . 9 (1–3): 2457–2465. DOI : 10,2741 / 1407 . PMID 15353298 .
- ^ Samuel, AS; РК Наз (2008). «Выделение человеческих одноцепочечных антител вариабельного фрагмента против специфических антигенов сперматозоидов для иммуноконтрацептивного развития» . Репродукция человека . 23 (6): 1324–1337. DOI : 10.1093 / humrep / den088 . PMC 2902835 . PMID 18372255 .
- ^ Браунштейн GD, Rasor J, Danzer H, Adler D, Wade ME (ноябрь 1976 г.). «Уровни хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови на протяжении нормальной беременности». Являюсь. J. Obstet. Гинеколь . 126 (6): 678–81. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (76) 90518-4 . PMID 984142 .
- ^ Fishel, SB; Р. Г. Эдвардс; CJ Evans (1984). «Хорионический гонадотропин человека, секретируемый доимплантационными эмбрионами, культивируемыми in vitro». Наука . 223 (4638): 816–818. DOI : 10.1126 / science.6546453 . PMID 6546453 .
- ^ Csapo AI, Pulkkinen MO, Ruttner B, Sauvage JP, Wiest WG (апрель 1972 г.). «Значение желтого тела человека в поддержании беременности. I. Предварительные исследования». Являюсь. J. Obstet. Гинеколь . 112 (8): 1061–7. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (72) 90181-0 . PMID 5017636 .
- ^ Нэш, Н; ЭД Йоханссон; Г. П. Талвар; Дж. Васкес; S Segal; Э. Коутиньо; Т. Лууккайнен; К. Сундарам (1980). «Наблюдения за антигенностью и клиническими эффектами кандидатной вакцины против беременности: бета-субъединица хорионического гонадотропина человека, связанная с столбнячным анатоксином». Fertil Steril . 34 (4): 328–35. DOI : 10.1016 / s0015-0282 (16) 45019-3 . PMID 7418885 .
- ^ Talwar, GP; V Hingorani; S Kumar; С Рой; Банерджи; С.М. Шахани; У Кришна; К. Дхалл; Х. Сони; NC Sharma (1990). «Фаза I клинических испытаний трех составов вакцины против ХГЧ». Контрацепция . 41 (3): 301–316. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (90) 90071-3 . PMID 2182290 .
- ^ Гаур, А; К. Арунан; О Сингх; Г. П. Талвар (1990). «Обход альтернативного« носителя »приобретенной невосприимчивости к ХГЧ при повторной иммунизации вакциной, конъюгированной против столбняка». Int Immunol . 2 (2): 151–155. DOI : 10.1093 / intimm / 2.2.151 . PMID 1708276 .
- ^ Агнантис, штат Нью-Джерси, Патра Ф, Халди Л., Филис С. (1992). «Иммуногистохимическая экспрессия субъединицы бета ХГЧ при раке груди». Евро. J. Gynaecol. Онкол . 13 (6): 461–6. PMID 1282101 .
- ^ Sheaff MT, Martin JE, Badenoch DF, Baithun SI (апрель 1996). «бета-ХГЧ как прогностический маркер аденокарциномы простаты» . J. Clin. Патол . 49 (4): 329–32. DOI : 10.1136 / jcp.49.4.329 . PMC 500461 . PMID 8655711 .
- ^ de Bruijn, HW; К.А. тен Хор; М Кранс; А.Г. ван дер Зее (1997). «Повышение сывороточных значений b-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) у пациентов с прогрессирующей карциномой вульвы» . Br J Рак . 75 (8): 1217–1218. DOI : 10.1038 / bjc.1997.208 . PMC 2222794 . PMID 9099973 .
- ^ Dirnhofer S, Koessler P, Ensinger C, Feichtinger H, Madersbacher S, Berger P (апрель 1998 г.). «Производство трофобластических гормонов переходно-клеточной карциномой мочевого пузыря: ассоциация со стадией и степенью опухоли». Гм. Патол . 29 (4): 377–82. DOI : 10.1016 / s0046-8177 (98) 90119-8 . PMID 9563788 .
- ^ Сиригос К.Н., Фиссас I, Констандулакис М.М., Харрингтон К.Дж., Пападопулос С., Милингос Н., Певеретос П., Голематис BC (январь 1998 г.). «Бета-концентрации хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы» . Кишечник . 42 (1): 88–91. DOI : 10.1136 / gut.42.1.88 . PMC 1726967 . PMID 9505891 .
- ^ Кроуфорд Р.А., Айлс Р.К., Картер П.Г., Колдуэлл С.Дж., Шеперд Дж. Х., Чард Т. (сентябрь 1998 г.). «Прогностическое значение бета-хорионического гонадотропина человека и его метаболитов у женщин с раком шейки матки» . J. Clin. Патол . 51 (9): 685–8. DOI : 10.1136 / jcp.51.9.685 . PMC 500907 . PMID 9930074 .
- ^ Чжан В., Ян Х, Хан С. (сентябрь 1998 г.). «[Влияние эктопического ХГЧ на плотность микрососудов при карциноме желудка]». Чжунхуа Чжун Лю За Чжи (на китайском языке). 20 (5): 351–3. PMID 10921029 .
- ^ Хедстрем, Дж; Р. Гренман; Х. Рэмси; П. Финн; Дж. Лундин; C Haglund; H Alfthan; У. Х. Стенман (1999). «Концентрация свободной субъединицы ХГБ в сыворотке как прогностический маркер плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки» . Int J Cancer . 84 (5): 525–528. DOI : 10.1002 / (sici) 1097-0215 (19991022) 84: 5 <525 :: aid-ijc14> 3.0.co; 2-кв . PMID 10502732 .
- ^ Дирнхофер, S; М. Фройнд; H Rogatsch; С. Крабихлер; П. Бергер (2000). «Избирательная экспрессия трофобластических гормонов карциномой легкого: нейроэндокринные опухоли производят исключительно a-субъединицу хорионического гонадотропина человека (hCGa)». Hum Pathol . 31 (8): 966–972. DOI : 10.1053 / hupa.2000.9831 . PMID 10987258 .
- ^ Лоухимо, Дж; M Carpelan-Holmstrom; H Alfthan; У. Х. Стенман; HJ Jarvinen; Ч. Хаглунд (2002). «Сывороточный ХГЧ b, CA 72-4 и CEA являются независимыми прогностическими факторами колоректального рака» . Int J Cancer . 101 (6): 545–548. DOI : 10.1002 / ijc.90009 . PMID 12237895 .
- ^ Он, ЛЗ; V Рамакришна; Дж. Э. Коннолли; XT Wang; П.А. Смит; CL Jones; М. Валкова-Волчанова; Арунакумари; JF Treml; Дж. Гольдштейн; П.К. Уоллес; Т. Келер; MJ Эндрес (2004). «Новая вакцина против рака человека вызывает клеточные ответы на ассоциированный с опухолью антиген, хорионический гонадотропин b человека» . Clin Cancer Res . 10 (6): 1920–1927. DOI : 10.1158 / 1078-0432.ccr-03-0264 . PMID 15041707 .
- ^ Киркпатрик, JF; Дж. В. Тернер (1985). «Химический контроль плодородия и управление дикой природой». Биология . 35 (8): 485–491. DOI : 10.2307 / 1309816 . JSTOR 1309816 .
- ^ Киркпатрик, JF; Дж. В. Тернер (1991). «Обратимый контроль фертильности у домашних животных». J Zoo Wildl Med . 22 : 392–408.
- ^ Печать, США (1991). «Контроль фертильности как инструмент регулирования содержащихся в неволе и находящихся на свободе популяций диких животных». J Zoo Wildl Med . 22 : 1–5.
- ^ Фик, Дж; Р. Х. Линдберг; Я. Паркконен; Б. Арвидссон; М Тысклинд; Д. Дж. Ларссон (2010). «Терапевтические уровни левоноргестрела, обнаруженные в плазме крови рыб: результаты скрининга радужной форели, подвергающейся воздействию очищенных сточных вод». Environ Sci Technol . 44 (7): 2661–2666. DOI : 10.1021 / es903440m . PMID 20222725 .