Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В области иммунологии , вспомогательное вещество представляет собой вещество , которое увеличивается и / или модулирует иммунный ответ на вакцины . [1] Слово «адъювант» происходит от латинского слова adiuvare , означающего «помогать» или «помогать». «Иммунологический адъювант определяется как любое вещество, которое ускоряет, продлевает или усиливает антиген-специфические иммунные ответы при использовании в сочетании со специфическими антигенами вакцины ». [2]

На заре производства вакцины значительные различия в эффективности разных партий одной и той же вакцины правильно считались вызванными загрязнением реакционных сосудов. Однако вскоре было обнаружено, что более тщательная очистка, по-видимому, фактически снижает эффективность вакцин, а некоторые контаминанты на самом деле усиливают иммунный ответ.

Широко используются многие известные адъюванты, включая соли алюминия, масла и виросомы . [3]

Обзор [ править ]

Адъюванты в области иммунологии часто используются , чтобы изменить или увеличить эффект вакцины, стимулируя иммунную систему , чтобы реагировать на вакцину более энергично, и , таким образом , обеспечивая повышенную устойчивость к конкретной болезни . Адъюванты выполняют эту задачу, имитируя определенные наборы эволюционно консервативных молекул, так называемые патоген-ассоциированные молекулярные паттерны , которые включают липосомы , липополисахариды , молекулярные клетки для антигенов , компоненты стенок бактериальных клеток и эндоцитированные нуклеиновые кислоты, такие как двухцепочечная РНК., двухцепочечная РНК , одноцепочечная ДНК и неметилированная CpG- динуклеотид-содержащая ДНК. [4] Поскольку иммунные системы эволюционировали, чтобы распознавать эти специфические антигенные составляющие , присутствие адъюванта в сочетании с вакциной может значительно усилить врожденный иммунный ответ на антиген, увеличивая активность дендритных клеток , лимфоцитов и макрофагов , имитируя естественная инфекция . [5] [6]

Типы [ править ]

  • Неорганические соединения: квасцы калия , гидроксид алюминия , фосфат алюминия , [7] гидроксид фосфат кальция
  • Масла: парафиновое масло , [7] Адъювант 65 (на основе арахисового масла . [8] Адъювант 65 был протестирован в вакцинах против гриппа в 1970-х годах, но так и не был выпущен в продажу. [9] )
  • Бактериальные продукты: убитые бактерии видов Bordetella pertussis , Mycobacterium bovis , [ необходима цитата ] токсоиды [7]
  • Растительные сапонины из Quillaja (см Квил A ), [7] сои , Polygala Senega
  • Цитокины: ИЛ-1 , ИЛ-2 , ИЛ-12.
  • Комбинации: полный адъювант Фрейнда, неполный адъювант Фрейнда [7]
  • Другие органические вещества: сквален [7]

Неорганические адъюванты [ править ]

Соли алюминия [ править ]

Существует множество адъювантов, некоторые из которых неорганические , которые могут повышать иммуногенность . [10] [11] Квасцы были первой из алюминия соли используется для этой цели, но были почти полностью заменен гидроксидом алюминия и фосфатом алюминия для коммерческих вакцин. [12] Соли алюминия являются наиболее часто используемыми адъювантами в человеческих вакцинах. Их адъювантная активность была описана в 1926 году [13].

Точный механизм солей алюминия остается неясным, но некоторые идеи были получены. Ранее считалось, что они функционируют как системы доставки, создавая депо, которые улавливают антигены в месте инъекции, обеспечивая медленное высвобождение, которое продолжает стимулировать иммунную систему. [14] Однако исследования показали, что хирургическое удаление этих депо не повлияло на величину ответа IgG1 . [15]

Квасцы могут запускать дендритные клетки и другие иммунные клетки к секреции интерлейкина-1β (IL-1β), иммунного сигнала, который способствует выработке антител. Квасцы прикрепляются к плазматической мембране клетки и перестраивают там определенные липиды. Приведенные в действие дендритные клетки улавливают антиген и отправляются в лимфатические узлы, где они плотно прилипают к вспомогательным Т-клеткам.и предположительно вызывают иммунный ответ. Второй механизм зависит от квасцов, убивающих иммунные клетки в месте инъекции, хотя исследователи не уверены, как именно квасцы убивают эти клетки. Было высказано предположение, что умирающие клетки выделяют ДНК, которая служит иммунной сигнализацией. Некоторые исследования показали, что ДНК умирающих клеток заставляет их более плотно прилипать к вспомогательным Т-клеткам, что в конечном итоге приводит к увеличению высвобождения антител В-клетками . Независимо от механизма, квасцы не являются идеальным адъювантом, потому что они не работают со всеми антигенами (например, с малярией и туберкулезом). [16]

Органические адъюванты [ править ]

Полный адъювант Фрейнда представляет собой раствор инактивированной микобактерии туберкулеза в минеральном масле, разработанный в 1930 году. Он недостаточно безопасен для использования человеком. Версия без бактерий, то есть только масло в воде, известна как неполный адъювант Фрейнда. Это помогает вакцинам высвобождать антигены в течение более длительного времени. Несмотря на побочные эффекты, его потенциальная польза привела к нескольким клиническим испытаниям. [13]

Сквален - это встречающееся в природе органическое соединение, которое используется в вакцинах для людей и животных. Сквален - это масло, состоящее из атомов углерода и водорода, вырабатываемое растениями и содержащееся во многих продуктах питания. Сквален также вырабатывается печенью человека и присутствует в кожном сале человека . [17] MF59 представляет собой эмульсию скваленового адъюванта типа масло в воде, используемую в некоторых вакцинах для человека. Было введено более 22 миллионов доз вакцины со скваленом без каких-либо проблем с безопасностью. [18]

Растительный экстракт QS-21 представляет собой липосому из растительных сапонинов из квиллайя мыльного , мыльная кора дерева. [19] Это часть вакцины Shingrix, одобренной в 2017 году. [20]

Монофосфориллипид A (MPL), детоксифицированная версия липополисахарида Salmonella minnesota , взаимодействует с рецептором TLR4 для усиления иммунного ответа. Он также входит в состав вакцины Шингрикс. [20] [13]

Адаптивный иммунный ответ [ править ]

Чтобы понять связь между врожденным иммунным ответом и адаптивным иммунным ответом, чтобы помочь обосновать адъювантную функцию в усилении адаптивного иммунного ответа на специфический антиген вакцины, следует учитывать следующие моменты:

  • Клетки врожденного иммунного ответа, такие как дендритные клетки, поглощают патогены посредством процесса, называемого фагоцитозом .
  • Затем дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы, где Т-клетки (адаптивные иммунные клетки) ждут сигналов, запускающих их активацию. [21]
  • В лимфатических узлах дентритные клетки измельчают поглощенный патоген, а затем экспрессируют его фрагменты в виде антигена на своей клеточной поверхности, связывая их со специальным рецептором, известным как главный комплекс гистосовместимости .
  • Затем Т-клетки могут распознавать эти фрагменты и претерпевать клеточную трансформацию, приводящую к их собственной активации. [22]
  • γδ Т-клетки обладают характеристиками как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа.
  • Макрофаги также могут активировать Т-клетки аналогичным образом (но не делают это естественным образом).

Этот процесс, осуществляемый как дендритными клетками, так и макрофагами, называется презентацией антигена и представляет собой физическую связь между врожденным и адаптивным иммунными ответами.

После активации тучные клетки высвобождают гепарин и гистамин, чтобы эффективно увеличить трафик и изолировать место инфекции, чтобы позволить иммунным клеткам обеих систем очистить зону от патогенов. Кроме того, тучные клетки также выделяют хемокины, которые приводят к положительному хемотаксису других иммунных клеток как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа на инфицированную область. [23] [24]

Из-за разнообразия механизмов и связей между врожденным и адаптивным иммунным ответом усиленный адъювантом врожденный иммунный ответ приводит к усиленному адаптивному иммунному ответу. В частности, адъюванты могут проявлять свой иммуностимулирующий эффект в соответствии с пятью иммунно-функциональными активностями. [25]

  • Во-первых, адъюванты могут помочь в перемещении антигенов в лимфатические узлы, где они могут распознаваться Т-клетками . Это в конечном счете приведет к большей активности Т - клеток , что приводит к повышенному зазору от возбудителя по всему организму .
  • Во-вторых, адъюванты могут обеспечивать физическую защиту антигенов, что обеспечивает длительную доставку антигена. Это означает, что организм будет подвергаться воздействию антигена в течение более длительного времени, что делает иммунную систему более устойчивой, поскольку она использует дополнительное время за счет активации продукции B- и T-клеток, необходимых для большей иммунологической памяти в адаптивном иммунном ответе.
  • В-третьих, адъюванты могут помочь увеличить способность вызывать местные реакции в месте инъекции (во время вакцинации), вызывая большее высвобождение сигналов опасности высвобождающими хемокины клетками, такими как хелперные Т-клетки и тучные клетки .
  • В-четвертых, они могут индуцировать высвобождение воспалительных цитокинов, которые помогают не только рекрутировать В- и Т-клетки в места инфекции, но также увеличивать транскрипционные события, приводящие к чистому увеличению количества иммунных клеток в целом.
  • Наконец, считается, что адъюванты усиливают врожденный иммунный ответ на антиген, взаимодействуя с рецепторами распознавания образов (PRR) на дополнительных клетках или внутри них.

Толл-подобные рецепторы [ править ]

Способность иммунной системы распознавать молекулы , которые широко разделяют патогенами является, в частности, в связи с наличием иммунных рецепторов под названием Toll-подобные рецепторы (TLRs), которые экспрессируются на мембраны из лейкоцитов , включая дендритные клетки , макрофаги , естественно клетки-киллеры , клетки адаптивного иммунитета (Т- и В-лимфоциты) и неиммунные клетки ( эпителиальные и эндотелиальные клетки , фибробласты ). [26]

Связывание лигандов - либо в форме адъюванта, используемого при вакцинации, либо в форме инвазивных компонентов во время естественной инфекции - TLR отмечает ключевые молекулярные события, которые в конечном итоге приводят к врожденным иммунным ответам и развитию антиген-специфического приобретенного иммунитета. [27] [28]

По состоянию на 2016 год несколько лигандов TLR находились в стадии клинической разработки или тестировались на животных моделях в качестве потенциальных адъювантов. [29]

Медицинские осложнения [ править ]

Люди [ править ]

Алюминиевые соли , используемые во многих вакцинах человека считается безопасными продуктами и лекарствами администрацией , [30] , хотя существует многочисленные исследования предполагающих роль алюминия, особенно впрыскиваемой высоко биодоступные антиген-алюминиевые комплексы при использовании в качестве адъюванта, в болезни Альцгеймера развития. [31]

Адъюванты могут сделать вакцины слишком реактогенными , что часто приводит к лихорадке . Это часто является ожидаемым результатом вакцинации и обычно контролируется у младенцев с помощью лекарств, отпускаемых без рецепта, если это необходимо.

Увеличение числа нарколепсии наблюдалось (хроническое расстройство сна) случаев у детей и подростков в Скандинавии и других европейских странах после вакцинации для решения H1N1 «свиной грипп» пандемии в 2009 году . [32]

Нарколепсия ранее была связана с HLA- подтипом DQB1 * 602, что позволило предположить, что это аутоиммунный процесс. После серии эпидемиологических исследований исследователи обнаружили, что более высокая заболеваемость коррелирует с использованием противогриппозной вакцины с адъювантом AS03 ( Pandemrix ). У вакцинированных Pandemrix риск развития болезни почти в 12 раз выше. [ необходима цитата ] Адъювант вакцины содержал витамин Е, который составлял не более дневного рациона. Витамин Е увеличивает гипокретин-специфические фрагменты, которые связываются с DQB1 * 602 в экспериментах на клеточных культурах, что приводит к гипотезе о том, что аутоиммунитет может возникать у генетически предрасположенных лиц [32], но нет клинических данных, подтверждающих эту гипотезу.

Животные [ править ]

Алюминиевые адъюванты вызывают гибель мотонейронов у мышей [33] при инъекции непосредственно на позвоночник в области загривка шеи, а водно-масляные суспензии, как сообщается, повышают риск аутоиммунных заболеваний у мышей. [34] Сквален вызывает ревматоидный артрит у крыс, уже склонных к артриту. [35]

У кошек частота вакцино-ассоциированной саркомы (ВАШ) составляет от 1 до 10 на 10 000 инъекций. В 1993 г. с помощью эпидемиологических методов была установлена причинная связь между ВАШ и введением антирабической вакцины с алюминиевым адъюватом и вакцины против FeLV , а в 1996 г. для решения этой проблемы была сформирована Целевая группа по связанной с вакциной кошачьей саркоме . [36] Однако данные противоречат друг другу в отношении того, были ли вакцины, производители или факторы связаны с саркомой. [37]

Противоречие [ править ]

Сигнализация TLR [ править ]

С 2006 года предположение о том, что передача сигналов TLR действует как ключевой узел в антиген-опосредованных воспалительных реакциях, было под вопросом, поскольку исследователи наблюдали опосредованные антигеном воспалительные реакции в лейкоцитах в отсутствие передачи сигналов TLR. [4] [38] Один исследователь обнаружил, что в отсутствие MyD88 и Trif (важные адаптерные белки в передаче сигналов TLR) они все еще были способны вызывать воспалительные реакции, увеличивать активацию Т-клеток и генерировать большее количество В-клеток с использованием обычных адъювантов ( квасцы, Полный адъювант Фрейнда, неполный адъювант Фрейнда и монофосфорил-липид A / трегалоза дикориномиколат ( адъювант Риби )). [4]

Эти наблюдения предполагают, что, хотя активация TLR может приводить к усилению ответов антител, активация TLR не требуется для индукции усиленных врожденных и адаптивных ответов на антигены.

Исследование на механизмы , лежащие в основе сигналов TLR было значительным в понимании , почему адъюванты , используемые во время прививки так важны в увеличении адаптивные реакции иммунной системы на конкретные антигены . Однако, зная, что активация TLR не требуется для иммуностимулирующих эффектов, вызываемых обычными адъювантами, мы можем сделать вывод, что, по всей вероятности, существуют и другие рецепторы, помимо TLR, которые еще не были охарактеризованы, что открывает дверь для будущих исследований. .

Безопасность [ править ]

Сообщения после первой войны в Персидском заливе связывают адъюванты против сибирской язвы [39] с синдромом войны в Персидском заливе в американских и британских войсках. [40] Министерство обороны США категорически отрицает эти утверждения.

Обсуждая безопасность сквалена в качестве адъюванта в 2006 году, Всемирная организация здравоохранения заявила, что «необходимо будет провести последующее наблюдение для выявления любых побочных эффектов, связанных с вакциной». [41] ВОЗ не публиковала таких последующих действий.

Впоследствии Американский национальный центр биотехнологической информации опубликовал статью, в которой обсуждалась сравнительная безопасность вакцинных адъювантов, в которой говорилось, что «самой большой остающейся проблемой в области адъювантов является расшифровка потенциальной связи между адъювантами и редкими побочными реакциями на вакцины, такими как нарколепсия, макрофагия. миофасциит или болезнь Альцгеймера ». [42]

В 2011 году израильский иммунолог Иегуда Шенфельд предположил, что адъюванты могут вызывать любой из нескольких аутоиммунных / воспалительных симптомов у небольшого меньшинства людей. Утверждение остается недоказанным.

См. Также [ править ]

  • Бета-глюкан
  • Иммуномодулятор
  • Иммуностимулятор
  • Фармацевтический адъювант

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Руководство по адъювантам в вакцинах для человека» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 8 мая 2013 года .
  2. Перейти ↑ Sasaki S, Okuda K (2000). «Использование обычных иммунологических адъювантов в препаратах ДНК-вакцин» . В Lowrie DB, Whalen RG (ред.). ДНК-вакцины: методы и протоколы . Методы молекулярной медицины. 29 . Humana Press. С.  241–250 . DOI : 10.1385 / 1-59259-688-6: 241 . ISBN 978-0-89603-580-5. PMID  21374324 .
  3. ↑ Трэвис К. (январь 2007 г.). «Расшифровка грязного секрета иммунологии» . Ученый .
  4. ^ a b c Гэвин А.Л., Хобе К., Дуонг Б., Ота Т., Мартин С., Бейтлер Б., Немази Д. (декабрь 2006 г.). «Усиленные адъювантом ответы антител в отсутствие передачи сигналов толл-подобного рецептора» . Наука . 314 (5807): 1936–8. Bibcode : 2006Sci ... 314.1936G . DOI : 10.1126 / science.1135299 . PMC 1868398 . PMID 17185603 .  
  5. ^ Majde JA, изд. (1987). Иммунофармакология инфекционных заболеваний: адъюванты вакцин и модуляторы неспецифической резистентности . Прогресс в биологии лейкоцитов. 6 . Алан Р. Лисс. ISBN 978-0-8451-4105-2.
  6. ^ «График иммунизации в Индии 2016» . Superbabyonline . Дата обращения 5 мая 2016 .
  7. ^ a b c d e f Гимарайнш, LE; Бейкер, Б .; Perricone, C .; Шенфельд, Ю. (2015). «Вакцины, адъюванты и аутоиммунитет» . Фармакологические исследования . 100 : 190–209. DOI : 10.1016 / j.phrs.2015.08.003 . PMC 7129276 . PMID 26275795 .  
  8. ^ Джонс, Стейси В. (19 сентября 1964). «Арахисовое масло, используемое в новой вакцине» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 27 августа 2017 года .
  9. Перейти ↑ Smith JW, Fletcher WB, Peters M, Westwood M, Perkins FJ (1975). «Ответ на вакцину против гриппа в адъюванте 65-4» . Дж. Хиг (Лондон) . 74 (2): 251–9. DOI : 10.1017 / s0022172400024323 . PMC 2130368 . PMID 1054729 .  
  10. ^ Clements CJ, Гриффитс E (май 2002). «Глобальное влияние вакцин, содержащих алюминиевые адъюванты». Вакцина . 20 Дополнение 3: S24–33. DOI : 10.1016 / s0264-410x (02) 00168-8 . PMID 12184361 . 
  11. ^ Гленни А, папа С, Н Уоддингтон, Уоллес U (1926). «Антигенная ценность анатоксина, осажденного квасцами калия». J Pathol Bacteriol . 29 : 38–45.
  12. ^ Маррак, Филиппа; Эми С. Макки; Майкл В. Манкс (2009). «К пониманию адъювантного действия алюминия» . Обзоры природы Иммунология . 9 (4): 287–293. DOI : 10.1038 / nri2510 . ISSN 1474-1733 . PMC 3147301 . PMID 19247370 .   
  13. ^ a b c Apostólico Jde, S; Лунарделли, Вирджиния; Койрада, ФК; Боскардин, SB; Роза, Д.С. (2016). «Адъюванты: классификация, методы работы и лицензирование» . Журнал иммунологических исследований . 2016 : 1459394. дои : 10,1155 / 2016/1459394 . PMC 4870346 . PMID 27274998 .  
  14. ^ Лера-Roels G (31 августа 2010). «Неудовлетворенные потребности в адъювантах современной вакцинологии для улучшения иммунного ответа». Вакцина . 28 (S3): C25-3. DOI : 10.1016 / j.vaccine.2010.07.021 . PMID 20713254 . 
  15. Перейти ↑ Hutchison S, Benson RA, Gibson VB, Pollock AH, Garside P, Brewer JM (март 2012 г.). «Антигенное депо не требуется для адъювантности квасцов» . FASEB J . 26 : 1272–1279. DOI : 10.1096 / fj.11-184556 . PMC 3289510 . PMID 22106367 .  
  16. Перейти ↑ Leslie M (июль 2013 г.). «Решение загадки вакцины начинает выкристаллизовываться». Наука . 341 (6141): 26–7. Bibcode : 2013Sci ... 341 ... 26L . DOI : 10.1126 / science.341.6141.26 . PMID 23828925 . 
  17. ^ Подда, Аудино; Раппуоли, Рино; Доннелли, Джон; О'Хаган, Дерек; Палла, Эмануэла; Хенрикссон, Томас; Хора, Maninder; Бугарини, Роберто; Фрагапане, Елена (01.09.2006). «Вакцины с адъювантом MF59 не стимулируют реакцию антител против сквалена» . Клиническая и вакцинная иммунология . 13 (9): 1010–1013. DOI : 10,1128 / CVI.00191-06 . ISSN 1556-679X . PMC 1563566 . PMID 16960112 .   
  18. ^ «ВОЗ | Адъюванты на основе сквалена в вакцинах» . ВОЗ . Проверено 10 января 2019 .
  19. ^ Алвинг, Карл Р .; Бек, Золтан; Матиас, Гэри Р .; Рао, Мангала (июнь 2016 г.). «Липосомальные адъюванты для человеческих вакцин». Экспертное заключение по доставке лекарств . 13 (6): 807–816. DOI : 10.1517 / 17425247.2016.1151871 . ISSN 1744-7593 . PMID 26866300 . S2CID 30639153 .   
  20. ^ a b «Пакет-вкладыш Shingrix» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 7 апреля 2019 .
  21. ^ Bousso P, Роби E (июнь 2003). «Динамика праймирования CD8 + Т-клеток дендритными клетками в интактных лимфатических узлах». Иммунология природы . 4 (6): 579–85. DOI : 10.1038 / ni928 . PMID 12730692 . S2CID 26642061 .  
  22. ^ Mempel TR, Henrickson SE, фон Андриан UH (январь 2004). «Праймирование Т-клеток дендритными клетками в лимфатических узлах происходит в трех различных фазах» . Природа . 427 (6970): 154–9. Bibcode : 2004Natur.427..154M . DOI : 10,1038 / природа02238 . PMID 14712275 . 
  23. ^ Gaboury ДП, Джонстон В, Ню XF, Kubes P (январь 1995). «Механизмы, лежащие в основе острого индуцированного тучными клетками скатывания лейкоцитов и адгезии in vivo». Журнал иммунологии . 154 (2): 804–13. PMID 7814884 . 
  24. ^ Касивакура Дж, Ёкои Н, Н Саито, Окаяма Y (октябрь 2004 г.). «Пролиферация Т-клеток путем прямого перекрестного взаимодействия между лигандом OX40 на тучных клетках человека и OX40 на Т-клетках человека: сравнение профилей экспрессии генов между миндалинами человека и тучными клетками, культивируемыми в легких» . Журнал иммунологии . 173 (8): 5247–57. DOI : 10.4049 / jimmunol.173.8.5247 . PMID 15470070 . 
  25. ^ Schijns VE (август 2000). «Иммунологические концепции адъювантной активности вакцины». Текущее мнение в иммунологии . 12 (4): 456–63. DOI : 10.1016 / S0952-7915 (00) 00120-5 . PMID 10899018 . 
  26. ^ Delneste Y, Beauvillain C, Jeannin P (январь 2007). «[Врожденный иммунитет: структура и функция TLR]» . Médecine / Sciences . 23 (1): 67–73. DOI : 10.1051 / medsci / 200723167 . PMID 17212934 . 
  27. Перейти ↑ Takeda K, Akira S (январь 2005 г.). «Толл-подобные рецепторы при врожденном иммунитете» . Международная иммунология . 17 (1): 1–14. DOI : 10,1093 / intimm / dxh186 . PMID 15585605 . 
  28. ^ Меджиты R, Preston-Hurlburt P, Джейнуэй CA (июль 1997). «Человеческий гомолог белка Toll дрозофилы сигнализирует об активации адаптивного иммунитета» . Природа . 388 (6640): 394–7. Bibcode : 1997Natur.388..394M . DOI : 10.1038 / 41131 . PMID 9237759 . S2CID 4311321 .  
  29. ^ Тусси Д.Н., Massari P (апрель 2014). «Иммунный адъювантный эффект молекулярно определенных лигандов толл-подобных рецепторов» . Вакцины . 2 (2): 323–53. DOI : 10.3390 / Vacines2020323 . PMC 4494261 . PMID 26344622 .  
  30. ^ Baylor NW, W Иган, Richman P (май 2002). «Соли алюминия в вакцинах - перспектива США». Вакцина . 20 Дополнение 3 (Дополнение 3): S18–23. DOI : 10.1016 / S0264-410X (02) 00166-4 . PMID 12184360 . 
  31. ^ https://www.researchgate.net/publication/49682395_Aluminium_and_Alzheimer's_Disease_After_a_Century_of_Controversy_Is_there_a_Plausible_Link
  32. ^ a b Масуди, Санита; Даниэла Плоэн; Катарина Кунц (23 мая 2014 г.). «Адъювантный компонент α-токоферол запускает посредством модуляции Nrf2 экспрессию и обмен гипокретина in vitro и его влияние на развитие нарколепсии». Вакцина . 32 (5): 2980–2988. DOI : 10.1016 / j.vaccine.2014.03.085 . ISSN 1474-1733 . PMID 24721530 .  
  33. Перейти ↑ Petrik MS, Wong MC, Tabata RC, Garry RF, Shaw CA (2007). «Алюминиевый адъювант, связанный с болезнью войны в Персидском заливе, вызывает смерть мотонейронов у мышей». Нейромолекулярная медицина . 9 (1): 83–100. DOI : 10.1385 / NMM: 9: 1: 83 . PMID 17114826 . S2CID 15839936 .  
  34. ^ Сато М, Курода Y, Йошида Х, Бейни К.М., Мизутани А, Акаоги Дж, Насионалес, округ Колумбия, Лоренсон Т.Д., Розенбауэр RJ, Ривз WH (август 2003 г.). «Индукция аутоантител к волчанке адъювантами». Журнал аутоиммунитета . 21 (1): 1–9. DOI : 10.1016 / S0896-8411 (03) 00083-0 . PMID 12892730 . 
  35. Перейти ↑ Carlson BC, Jansson AM, Larsson A, Bucht A, Lorentzen JC (июнь 2000 г.). «Эндогенный адъювант сквален может вызывать у крыс хронический Т-клеточный артрит» . Американский журнал патологии . 156 (6): 2057–65. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 65077-8 . PMC 1850095 . PMID 10854227 . Архивировано из оригинала на 2003-11-21.  
  36. ^ Ричардс Дж. Р., Элстон Т. Х., Форд РБ, Гаскелл Р. М., Хартманн К., Херли К. Ф., Лаппин М. Р., Леви Дж. К., Родан I, Шерк М., Шульц Р. Д., Спаркс А. Х. (ноябрь 2006 г.). "Отчет Консультативной группы по вакцинам для кошек Американской ассоциации практикующих кошек за 2006 г.". Журнал Американской ветеринарной медицинской ассоциации . 229 (9): 1405–41. DOI : 10,2460 / javma.229.9.1405 . PMID 17078805 . 
  37. ^ Kirpensteijn J (октябрь 2006). «Саркома, связанная с местом инъекции кошек: это повод критически оценить нашу политику вакцинации?». Ветеринарная микробиология . 117 (1): 59–65. DOI : 10.1016 / j.vetmic.2006.04.010 . PMID 16769184 . 
  38. ^ Wickelgren I (декабрь 2006). «Иммунология. Исследования на мышах ставят под сомнение важность толл-подобных рецепторов для вакцин». Наука . 314 (5807): 1859–60. DOI : 10.1126 / science.314.5807.1859a . PMID 17185572 . S2CID 31553418 .  
  39. ^ «Допуск к вакцинам против войны в Персидском заливе стимулирует дебаты о медицинских записях» . 6 ноября 1997 г.
  40. ^ "Незаконная связь вакцины с синдромом войны в Персидском заливе" . 30 июля 2001 г.
  41. ↑ Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (21 июля 2006 г.). «Адъюванты на основе сквалена в вакцинах» .
  42. ↑ Николай Петровский (8 октября 2015 г.). «Сравнительная безопасность вакцинных адъювантов: краткое изложение текущих данных и будущих потребностей» . Безопасность лекарств . 38 (11): 1059–1074. DOI : 10.1007 / s40264-015-0350-4 . PMC 4615573 . PMID 26446142 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Адъювантная терапия: сбалансируйте побочные эффекты с пользой
  • Рекомендации по применению и альтернативы полному адъюванту Фрейнда . Университет Айовы
  • Vaxjo: Обширная база данных адъювантов вакцины .