Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Аналог инсулина представляет собой измененная форму инсулина , отличаются от любого встречающихся в природе, но по- прежнему доступна для человеческого тела для выполнения того же действия , как инсулин человека с точкой зрения контроля уровня глюкозы в крови при диабете . Благодаря генной инженерии подстилающей ДНК , то аминокислотная последовательность инсулина может быть изменена , чтобы изменить его ADME (всасывание, распределение, метаболизм и экскреция) характеристику. Официально Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) называет их « лигандами инсулинового рецептора », хотя их чаще называют аналогами инсулина.

Эти модификации были использованы для создания двух типов аналогов инсулина: тех, которые легче всасываются из места инъекции и поэтому действуют быстрее, чем естественный инсулин, вводимый подкожно , предназначенный для обеспечения болюсного уровня инсулина, необходимого во время еды (прандиальный инсулин); и те, которые высвобождаются медленно в течение периода от 8 до 24 часов и предназначены для обеспечения базального уровня инсулина в течение дня и особенно в ночное время (базальный инсулин). Первый аналог инсулина (рДНК инсулина Lispro) был одобрен для лечения людей в 1996 году и был произведен компанией Eli Lilly and Company .

Несколько метаисследований поставили под сомнение преимущества аналогов инсулина перед синтетическим человеческим инсулином при лечении диабета. [ необходима цитата ]

Быстрое действие [ править ]

Lispro [ править ]

Основная статья: инсулин лиспро

Компания Eli Lilly and Company разработала и выпустила на рынок первый аналог инсулина быстрого действия (рДНК лизпро инсулина) Humalog. Он был сконструирован с помощью технологии рекомбинантной ДНК, так что предпоследние остатки лизина и пролина на C-конце B-цепи были обращены. Эта модификация не изменяет связывание рецептора инсулина, но блокирует образование димеров и гексамеров инсулина . Это позволило увеличить количество активного мономерного инсулина для постпрандиальных (после еды) инъекций. [1]

Аспарт [ править ]

Основная статья: инсулин аспарт

Ново Нордиск создала аспарт и продавала его как NovoLog / NovoRapid (UK-CAN) как аналог инсулина быстрого действия. Он был создан с помощью технологии рекомбинантной ДНК, так что аминокислота B28, которая обычно представляет собой пролин , была заменена остатком аспарагиновой кислоты . Последовательность вставляли в геном дрожжей , и дрожжи экспрессировали аналог инсулина, который затем собирали из биореактора . Этот аналог также предотвращает образование гексамеров для создания инсулина более быстрого действия. Он одобрен для использования в насосах CSII и устройствах доставки Flexpen, Novopen для подкожных инъекций. [2]

Глулизин [ править ]

Основная статья: инсулин глулизин

Глулизин - аналог инсулина быстрого действия от Санофи-Авентис , одобренный для использования с обычным шприцем в инсулиновой помпе . Возможна также доставка стандартным шприцем. Он продается под названием Apidra. На этикетке, одобренной FDA, указано, что он отличается от обычного человеческого инсулина своим быстрым началом и меньшей продолжительностью действия . [3]

Длительное действие [ править ]

Детемир инсулин [ править ]

Основная статья: инсулин детемир

Ново Нордиск создала инсулин детемир и продает его под торговым названием Левемир как аналог инсулина длительного действия для поддержания базального уровня инсулина. [1] [4] Базальный уровень инсулина может поддерживаться до 20 часов, но на время влияет размер введенной дозы. Этот инсулин имеет высокое сродство к сывороточному альбумину, что увеличивает продолжительность его действия.

Инсулин Degludec [ править ]

Основная статья: инсулин деглудек

Это аналог инсулина сверхдлительного действия, разработанный компанией Novo Nordisk , которая продает его под торговой маркой Tresiba. Он вводится один раз в день и имеет продолжительность действия до 40 часов (по сравнению с 18-26 часами, обеспечиваемыми другими продаваемыми инсулинами длительного действия, такими как инсулин гларгин и инсулин детемир). [5] [6]

Инсулин Гларгин [ править ]

Основная статья: инсулин гларгин

Sanofi - Aventis разработала гларгин в качестве более прочного аналога инсулина и продвигает под торговой маркой Лантус. Он был создан путем модификации трех аминокислот. Две положительно заряженные молекулы аргинина были добавлены к C-концу B-цепи, и они сдвинули изоэлектрическую точку с 5,4 на 6,7, что сделало гларгин более растворимым при слабокислом pH и менее растворимым при физиологическом pH. Замена кислотоочувствительного аспарагина в положении 21 А-цепи глициномЭто необходимо для предотвращения дезаминирования и димеризации остатка аргинина. Эти три структурных изменения и рецептура с цинком приводят к более длительному действию по сравнению с биосинтетическим человеческим инсулином. Когда вводится раствор с pH 4,0, большая часть материала выпадает в осадок и не является биодоступной. Небольшое количество сразу доступно для использования, а остальное поглощается подкожной клетчаткой. При использовании гларгина небольшие количества выпавшего в осадок материала будут переходить в раствор в кровотоке, и базальный уровень инсулина будет поддерживаться до 24 часов. Начало действия подкожного инсулина гларгина несколько медленнее, чем у человеческого инсулина НПХ. Это ясное решение, поскольку в формуле нет цинка. [7]

Сравнение с другими инсулинами [ править ]

НПХ [ править ]

Основная статья: инсулин НПХ

Инсулин НПХ (нейтральный протамин Хагедорна) - это инсулин промежуточного действия с отсроченным всасыванием после подкожной инъекции, используемый для поддержки базального инсулина при диабете 1 и 2 типа. Инсулины НПХ представляют собой суспензии, которые требуют встряхивания для восстановления перед инъекцией. Многие люди сообщали о проблемах при переходе на инсулины средней продолжительности действия в 1980-х годах при использовании рецептур свиного / бычьего инсулина NPH . Впоследствии были разработаны и внедрены в клиническую практику аналоги базального инсулина для достижения более предсказуемых профилей абсорбции и клинической эффективности. [8] [9] [10]

Инсулин животного происхождения [ править ]

Лента диаграмма , из свиного гексамером инсулина. Инсулин свиньи отличается от инсулина человека только одной аминокислотой.

Аминокислотная последовательность инсулинов животных у различных млекопитающих может быть подобна человеческому инсулину (инсулин человеческое МНН), однако существует значительная жизнеспособность у видов позвоночных. [11] Свиной инсулин имеет только одну аминокислотную вариацию по сравнению с человеческим инсулином , а бычий инсулин отличается тремя аминокислотами. Оба активны в отношении человеческого рецептора.примерно с такой же силой. Бычий инсулин и свиной инсулин можно рассматривать как первые клинически используемые аналоги инсулина (встречающиеся в природе, полученные экстракцией из поджелудочной железы животных) в то время, когда биосинтетический человеческий инсулин (инсулин человеческая рДНК) был недоступен. Имеются обширные обзоры взаимосвязи между структурой встречающихся в природе инсулинов (филогенетическая взаимосвязь у животных) и структурных модификаций. [12] До появления биосинтетического человеческого инсулина в Японии широко использовался инсулин, полученный из акул. Инсулин некоторых видов рыб также может быть эффективен для человека. Инсулины нечеловеческого происхождения вызвали аллергическуюреакции у некоторых пациентов, связанные со степенью очистки, образование ненейтрализующих антител редко наблюдается с рекомбинантным человеческим инсулином (инсулиновая человеческая рДНК), но у некоторых пациентов может возникнуть аллергия. Это может быть усилено консервантами, используемыми в препаратах инсулина, или возникать как реакция на консервант. Биосинтетический инсулин (рДНК инсулина человека) в значительной степени заменил животный инсулин.

Модификации [ править ]

До того, как стали доступны биосинтетические рекомбинантные аналоги человека , свиной инсулин был химически превращен в человеческий инсулин. Химические модификации боковых цепей аминокислот на N-конце и / или C-конце были сделаны для того, чтобы изменить характеристики ADME аналога. Полусинтетические инсулины клинически использовались в течение некоторого времени на основе химической модификации инсулинов животных, например, Ново Нордиск ферментативно преобразовал свиной инсулин в полусинтетический `` человеческий '' инсулин путем удаления единственной аминокислоты, которая отличается от человеческой разновидности, и химического добавления человеческой аминокислоты. .

Нормальный немодифицированный инсулин растворим при физиологическом pH. Были созданы аналоги, которые имеют смещенную изоэлектрическую точку, так что они существуют в равновесии растворимости, при котором большая часть выпадает в осадок, но медленно растворяется в кровотоке и в конечном итоге выводится почками. Эти аналоги инсулина используются для замены базального уровня инсулина и могут быть эффективными в течение периода до 24 часов. Однако некоторые аналоги инсулина, такие как инсулин детемир, связываются с альбумином, а не с жиром, как более ранние разновидности инсулина, и результаты длительного применения (например, более 10 лет) в настоящее время недоступны, но требуются для оценки клинической пользы.

Немодифицированные инсулины человека и свиньи имеют тенденцию к образованию комплексов с цинком в крови, образуя гексамеры . Инсулин в форме гексамера не будет связываться со своими рецепторами, поэтому гексамер должен медленно уравновешиваться обратно в свои мономеры, чтобы быть биологически полезным. Гексамерный инсулин, вводимый подкожно, не всегда доступен для организма, когда инсулин требуется в больших дозах, например, после еды (хотя это больше зависит от подкожно вводимого инсулина, поскольку введенный внутривенно инсулин быстро распределяется по рецепторам клеток и, следовательно, , позволяет избежать этой проблемы). Комбинации цинка с инсулином используются для медленного высвобождения базального инсулина. В течение дня требуется поддержка базального инсулина, что составляет около 50% суточной потребности в инсулине.[13] количество инсулина, необходимое во время еды, составляет оставшиеся 50%. Негексамерные инсулины (мономерные инсулины) были разработаны, чтобы иметь более быстрое действие и заменить инъекции нормального немодифицированного инсулина перед едой. Существуют филогенетические примеры таких мономерных инсулинов у животных. [14]

Канцерогенность [ править ]

Все аналоги инсулина должны быть проверены на канцерогенность , поскольку инсулин участвует в перекрестном взаимодействии с путями IGF , что может вызвать аномальный рост клеток и туморогенез. Модификации инсулина всегда несут в себе риск непреднамеренного усиления передачи сигналов IGF в дополнение к желаемым фармакологическим свойствам. [15] Были опасения по поводу митогенной активности и потенциала канцерогенности гларгина. [16] Для решения этих проблем было проведено несколько эпидемиологических исследований. Опубликованы недавние результаты 6.5-летнего исследования происхождения гларгина. [17] [18]

Критика / исследования [ править ]

Мета-анализ завершен в 2007 году и обновлен в 2020 году многочисленных рандомизированных контролируемых испытаний по международным Cochrane Collaboration обнаружили , что воздействие на уровень глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c) были сопоставимы, лечение гларгин и детемир привела к уменьшению числа случаев гипогликемии когда это по сравнению с инсулином НПХ . [19] Лечение детримиром также снизило частоту серьезных гипогликемий. [19] В этом обзоре были отмечены ограничения, такие как низкий уровень глюкозы и целевые уровни HbA1c, которые могут ограничить применимость этих результатов в повседневной клинической практике.[19]

В 2007 году Немецкий институт качества и рентабельности в секторе здравоохранения (IQWiG) сообщилпришли к выводу, что в настоящее время «нет доказательств» превосходства аналогов инсулина быстрого действия над синтетическими человеческими инсулинами при лечении взрослых пациентов с диабетом 1 типа. Многие исследования, рассмотренные IQWiG, были либо слишком малы, чтобы считаться статистически надежными, и, что, пожалуй, наиболее важно, ни одно из исследований, включенных в их обширный обзор, не было слепым методом, являющимся золотым стандартом для проведения клинических исследований. Однако в техническом задании IQWiG явно игнорируются любые вопросы, которые нельзя проверить в двойных слепых исследованиях, например, сравнение радикально разных режимов лечения. Некоторые врачи в Германии относятся к IQWiG скептически, поскольку рассматривают его просто как механизм снижения затрат. Но отсутствие слепоты исследования действительно увеличивает риск систематической ошибки в этих исследованиях.Причина, по которой это важно, заключается в том, что пациенты, если они знают, что используют другой тип инсулина, могут вести себя по-другому (например, чаще проверять уровень глюкозы в крови), что приводит к смещению результатов исследования, что приводит к искажению результатов. неприменимо для людей с диабетом в целом. Многочисленные исследования пришли к выводу, что любое повышение уровня глюкозы в крови, вероятно, приведет к улучшению гликемического контроля, что вызывает вопросы относительно того, были ли какие-либо улучшения, наблюдаемые в клинических испытаниях аналогов инсулина, результатом более частого тестирования или из-за препарата. проходят испытания.что приводит к смещению результатов исследования, делая результаты неприменимыми к диабетической популяции в целом. Многочисленные исследования пришли к выводу, что любое повышение уровня глюкозы в крови, вероятно, приведет к улучшению гликемического контроля, что вызывает вопросы относительно того, были ли какие-либо улучшения, наблюдаемые в клинических испытаниях аналогов инсулина, результатом более частого тестирования или из-за препарата. проходят испытания.что приводит к смещению результатов исследования, делая результаты неприменимыми к диабетической популяции в целом. Многочисленные исследования пришли к выводу, что любое повышение уровня глюкозы в крови может привести к улучшению гликемического контроля, что вызывает вопросы относительно того, были ли какие-либо улучшения, наблюдаемые в клинических испытаниях аналогов инсулина, результатом более частого тестирования или из-за препарата проходят испытания.что вызывает вопросы относительно того, были ли какие-либо улучшения, наблюдаемые в клинических испытаниях аналогов инсулина, результатом более частых испытаний или результатом испытаний препарата.что вызывает вопросы относительно того, были ли какие-либо улучшения, наблюдаемые в клинических испытаниях аналогов инсулина, результатом более частых испытаний или результатом испытаний препарата.

В 2008 году Канадское агентство по лекарственным средствам и технологиям в области здравоохранения (CADTH) обнаружило при сравнении эффектов аналогов инсулина и биосинтетического человеческого инсулина, что аналоги инсулина не продемонстрировали каких-либо клинически значимых различий как с точки зрения гликемического контроля, так и с точки зрения побочных эффектов. профиль реакции. [20]

Хронология [ править ]

  • 1922 г. Бантинг и лучшее применение экстракта бычьего инсулина на людях.
  • 1923 год. Eli Lilly and Company (Lilly) производит коммерческое количество бычьего инсулина.
  • 1923 г. Хагедорн основывает лабораторию Nordisk Insulinlaboratorium в Дании, предшественницу Novo Nordisk.
  • 1926 Нордиск получает датскую хартию на производство инсулина в качестве некоммерческой организации.
  • 1936 г. Канадцы Д.М. Скотт и А.М. Фишер разрабатывают смесь цинк-инсулина и лицензируют компанию Novo.
  • 1936 Хагедорн обнаруживает, что добавление протамина к инсулину продлевает действие инсулина.
  • 1946 Нордиск создает изофановый свиной инсулин, известный как нейтральный протамин Хагедорна, или инсулин НПХ.
  • 1946 Нордиск кристаллизует смесь протамина и инсулина.
  • 1950 Nordisk выводит на рынок инсулин НПХ
  • 1953 Ново создает инсулины Lente из свиней и крупного рогатого скота, добавляя цинк для более длительного действия инсулина.
  • 1978 Genentech разрабатывает биосинтез рекомбинантного человеческого инсулина в бактериях Escherichia coli с использованием технологии рекомбинантной ДНК.
  • 1981 Ново Нордиск химически и ферментативно превращает свиной инсулин в «человеческий» инсулин (Актрапид HM).
  • 1982 Genentech одобрил синтетический «человеческий» инсулин в партнерстве с Eli Lilly and Company, которая прошла процесс утверждения продукта Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
  • 1983 Lilly производит биосинтетический рекомбинантный «рДНК инсулин человека INN» (хумулин).
  • 1985 Аксель Ульрих секвенирует рецептор человеческого инсулина
  • 1988 Ново Нордиск производит синтетический рекомбинантный инсулин («человеческое МНН инсулина»).
  • 1996 Лилли Хумалог "INN инсулина лиспро" одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.
  • 2003 г. В США одобрен аналог инсулина Aventis Lantus «гларгин» [21]
  • 2004 Санофи Авентис Апидра аналог инсулина «глулизин» одобрен в США.
  • 2006 г. В США одобрен аналог инсулина детемир МНН Левемир Ново Нордиск.
  • 2013 г. Аналог инсулина деглудек INN Tresiba компании Novo Nordisk одобрен в Европе (EMA с дополнительным мониторингом)

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Уолтон, Билл; Джонстон, Элизабет; Благородный, Сара Л. (1998-01-15). «Инсулин Lispro: аналог инсулина быстрого действия» . Американский семейный врач . 57 (2): 279–86, 289–92. PMID  9456992 . Проверено 8 июня 2007 .
  2. ^ "Инъекции инсулина аспарта (происхождения рДНК)" . Архивировано из оригинала на 2007-06-10 . Проверено 8 июня 2007 .
  3. ^ "Apidra инсулин глулизин (происхождения рДНК)" . Проверено 8 июня 2007 .
  4. ^ "Левемир инсулин детемир (происхождения рДНК) инъекция" . Проверено 8 июня 2007 .
  5. ^ Klein et al. «Связанные с альбумином базальные аналоги инсулина (инсулин детемир и NN344): сопоставимые профили время-действие, но меньшая вариабельность. Diabetes Obes Metab 2007 May; 9 (3): 290-9
  6. ^ Haahr H et Heise T: «Обзор фармакологических свойств инсулина Degludec и их клинической значимости» Clin Pharmacokinet (2014) 53: 787-800
  7. ^ «Инсулин гларгин Lantus (происхождение рДНК)» . Проверено 8 июня 2007 .
  8. ^ Оуэнс Д.Р., Болли ГБ. 2008 За пределами эры инсулина НПХ - аналоги инсулина пролонгированного действия: химия, сравнительная фармакология и клиническое применение. Диабет Technol Ther. Октябрь; 10 (5): 333-49.
  9. ^ Йонассен я, Havelund S, Hoeg-Йенсен Т, Steensgaard БД, Валунд ПО, Ribel У. 2012 Разработка нового затягиванию механизма инсулина degludec, ультра-длительного действия базального инсулина. Pharm Res. 2012 августа; 29 (8): 2104-14.
  10. ^ Зинман Б. 2013 Новые аналоги инсулина: достижения в замещении базального инсулина. Диабет Ожирение. Метаб. 2013 Март; 15 Дополнение 1: 6-10
  11. ^ Конлон JM. 2001 Эволюция молекулы инсулина: понимание структуры-активности и филогенетических отношений Пептиды. 2001 июл; 22 (7): 1183-93
  12. ^ Mayer JP, Zhang F, DiMarchi RD. 2007 Структура и функции инсулина. Биополимеры. 2007; 88 (5): 687-713.
  13. ^ Оуэнс ДР. 2011 Препараты инсулина пролонгированного действия. Диабет Technol Ther. 2011 июн; 13 Приложение 1: S5-14.
  14. ^ Хорук Р., Бланделл Т.Л., Лазарус Н.Р., Невилл Р.В., Стоун Д., Уоллмер А. 1980 Мономерный инсулин дикобраза (Hystrix cristata), гистрикоморфа Старого Света. Природа 21 августа; 286 (5775): 822-4.
  15. ^ Tennagels N, Werner U. 2013 Метаболические и митогенные свойства аналогов базального инсулина. Arch Physiol Biochem. 2013 Февраль; 119 (1): 1-14.
  16. ^ Varewijck AJ, Ики-Ярвинена Н, Шмидт Р, Tennagels Н, Янссен JA. 2013 Концентрации инсулина гларгина и его метаболитов во время длительной инсулинотерапии у пациентов с диабетом 2 типа и сравнение эффектов инсулина гларгина, его метаболитов, IGF-I и человеческого инсулина на передачу сигналов инсулина и igf-I рецепторов. Сахарный диабет. 2013 июл; 62 (7): 2539-44.
  17. ^ Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, Jung H, Maggioni AP, Pogue J, Probstfield J, Ramachandran A, Riddle MC, Rydén LE, Yusuf S. 2012 Базальный инсулин и сердечно-сосудистые и другие исходы при дисгликемии. N Engl J Med. 2012 г. 26 июля; 367 (4): 319-28.
  18. ^ Hanefeld M, Bramlage P. 2013 Использование инсулина на ранних стадиях сахарного диабета 2 типа: исследование ORIGIN. Curr Diab Rep.2013 июнь; 13 (3): 342-9.
  19. ^ a b c Семлич, Томас; Энглер, Дженнифер; Зибенхофер, Андреа; Джейтлер, Клаус; Бергхольд, Андреа; Хорват, Карл (9 ноября 2020 г.). «Аналоги (ультра) длительного действия инсулина по сравнению с инсулином NPH (человеческий изофановый инсулин) для взрослых с сахарным диабетом 2 типа» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 11 : CD005613. DOI : 10.1002 / 14651858.CD005613.pub4 . ISSN 1469-493X . PMID 33166419 .  
  20. ^ Banerjee S, Tran K, Li H, K Кимон, Daneman D, S Симпсон, Кэмпбелл K (март 2007). Аналоги инсулина короткого действия при сахарном диабете: метаанализ клинических исходов и оценка экономической эффективности (Отчет). Канадское агентство по лекарствам и технологиям в области здравоохранения (CADTH). Технологический отчет no 87 . Проверено 10 сентября 2020 .
  21. ^ Контроль уровня глюкозы - Lantus получает одобрение FDA для гибкого применения

Внешние ссылки [ править ]

  • Аналог инсулина
  • «Терапия аналогами инсулина для лечения диабета» . CADTH.ca .