Интерлейкин 12

Интерлейкин 12 ( IL-12 ) представляет собой интерлейкин, который естественным образом вырабатывается дендритными клетками , ^[1] макрофагами , нейтрофилами и B- лимфобластоидными клетками человека ( NC-37 ) в ответ на антигенную стимуляцию. IL-12 принадлежит к семейству интерлейкинов-12. Семейство IL-12 уникально тем, что включает в себя только гетеродимерные цитокины, которые включают IL-12, IL-23 , IL-27 и IL-35 . ^[2] Несмотря на то, что они имеют много общих структурных особенностей и молекулярных партнеров, они обеспечивают удивительно разнообразные функциональные эффекты.

Ген и структура [ править ]

IL-12 состоит из четырех альфа- спиралей . Это гетеродимерный цитокин, кодируемый двумя отдельными генами, IL-12A (p35) и IL-12B (p40). Активный гетеродимер (обозначаемый как « p70 ») и гомодимер p40 образуются после синтеза белка.

Функции [ править ]

IL-12 участвует в дифференцировке наивных Т-клеток в клетки Th1 . ^[3] Он известен как фактор, стимулирующий Т-клетки, который может стимулировать рост и функцию Т-клеток. Он стимулирует выработку интерферона-гамма (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) из Т-клеток и естественных киллеров (NK) клеток и снижает опосредованное IL-4 подавление IFN-γ. ^[4] Т - клетки , которые продуцируют IL-12 , имеют корецептор , CD30 , который связан с IL-12 активностью.

IL-12 играет важную роль в деятельности естественных клеток-киллеров и Т-лимфоцитов. IL-12 опосредует усиление цитотоксической активности NK-клеток и цитотоксических T-лимфоцитов CD8 + . Также, по-видимому, существует связь между IL-2 и передачей сигнала IL-12 в NK-клетках. IL-2 стимулирует экспрессию двух рецепторов IL-12, IL-12R-β1 и IL-12R-β2, поддерживая экспрессию критического белка, участвующего в передаче сигналов IL-12 в NK-клетках . Усиленный функциональный ответ демонстрируется продуцированием IFN-γ и уничтожением клеток-мишеней.

IL-12 также обладает антиангиогенной активностью, что означает, что он может блокировать образование новых кровеносных сосудов. Это достигается за счет увеличения выработки гамма-интерферона , что, в свою очередь, увеличивает выработку хемокина, называемого индуцибельным белком-10 (IP-10 или CXCL10 ). Затем IP-10 опосредует этот антиангиогенный эффект. Из-за его способности вызывать иммунные ответы и его антиангиогенной активности был интерес к тестированию IL-12 как возможного противоракового препарата. Однако до настоящего времени не было показано его существенной активности в опухолях, испытанных. Существует связь, которая может быть полезной при лечении между IL-12 и псориазом и воспалительным заболеванием кишечника.^{[ необходима цитата ]}

Преобразование сигнала [ править ]

IL-12 связывается с рецептором IL-12, который представляет собой гетеродимерный рецептор, образованный IL-12Rβ1 и IL-12Rβ2 . ^[5] Считается, что IL-12Rβ2 играет ключевую роль в функции IL-12, поскольку он обнаруживается на активированных Т-клетках и стимулируется цитокинами, которые способствуют развитию клеток Th1, и ингибируется теми, которые способствуют развитию клеток Th2 . После связывания IL-12R-β2 фосфорилируется по тирозину и обеспечивает сайты связывания для киназ Tyk2 и Jak2 . Они важны для активации белков критических факторов транскрипции, таких как STAT4 , которые участвуют в передаче сигналов IL-12 вТ-клетки и NK-клетки. Этот путь известен как путь JAK-STAT . ^[6]

Обширный обзор и визуализацию передачи сигналов IL-12 можно найти в рецензируемой базе данных путей Reactome: семейство интерлейкинов-12.

Аутоиммунитет [ править ]

IL-12 связан с аутоиммунитетом . Показано, что введение ИЛ-12 людям, страдающим аутоиммунными заболеваниями, ухудшает аутоиммунные явления. Считается, что это связано с его ключевой ролью в индукции иммунных ответов Th1. Напротив, нокаут гена IL-12 у мышей или обработка мышей антителами, специфичными к IL-12, облегчили течение болезни.

Результаты, опубликованные в Журнале аллергии и клинической иммунологии, из исследования, в котором было показано, что у мышей, у которых была аллергия на арахис, отсутствует интерлейкин-12, что свидетельствует о том, что эта молекула обычно останавливает развитие аллергии на пищу. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования, чтобы определить, являются ли результаты, полученные на мышах, столь же значительными для людей. ^[7]^[8]

Мутации β1 рецептора IL-12 и IL-12 [ править ]

Интерлейкин 12 (IL-12) продуцируется активированными антигенпрезентирующими клетками ( дендритными клетками , макрофагами ). ^[9] Он способствует развитию ответа Th1 и является мощным индуктором продукции IFNγ Т- и NK-клетками . ^[10]

У ребенка с инфекцией Bacillus Calmette – Guérin и Salmonella enteritidis была обнаружена большая гомозиготная делеция в гене субъединицы IL-12 p40, препятствующая экспрессии функционального цитокина p70 IL-12 активированными дендритными клетками и фагоцитами. В результате продукция IFNγ лимфоцитами ребенка была заметно нарушена. ^[11] Это предполагает, что IL-12 необходим для защитного иммунитета против внутриклеточных бактерий, таких как микобактерии и сальмонеллы .

Эта идея подтверждается наблюдением, что рецептор IL-12 важен для продукции IFNγ лимфоцитами. Т- и NK-клетки семи неродственных пациентов с тяжелыми идиопатическими микобактериальными инфекциями и инфекциями сальмонеллы не вырабатывали IFNγ при стимуляции IL-12. ^[11] В остальном пациенты были здоровы. Было обнаружено, что у них есть мутации в цепи β1 рецептора IL-12, приводящие к преждевременным стоп-кодонам во внеклеточном домене, что приводит к невосприимчивости к этому цитокину, что снова демонстрирует решающую роль IL-12 в защите хозяина.

Дефектные иммунные ответы Th1 и Th17, приводящие к хроническому кожно-слизистому кандидозу, являются результатом мутации, которая находится ниже по ходу пути передачи сигналов IL-12 . Этот признак был сопоставлен с мутациями в гене STAT1 , которые были связаны с более низкой продукцией интерферона-γ, IL-17 и IL-22 в ответ на активность Jak2 и Tyk2, связанную с IL-12 или рецептором IL-23 . ^[12]

См. Также [ править ]

CNTO 1275

Ссылки [ править ]

^ Калинский P, Hilkens CM, Снайдерс A, Snijdewint FG, Kapsenberg ML (июль 1997). «Дендритные клетки с дефицитом IL-12, генерируемые в присутствии простагландина E2, способствуют выработке цитокинов типа 2 в созревающих наивных Т-хелперных клетках человека» . Журнал иммунологии . 159 (1): 28–35. PMID 9200435 .
^ Vignali Д.А., Kuchroo В.К. (июль 2012). «Цитокины семейства IL-12: иммунологические плеймейкеры» . Иммунология природы . 13 (8): 722–8. DOI : 10.1038 / ni.2366 . PMC 4158817 . PMID 22814351 .
^ Се CS, Macatonia SE, Tripp CS, Wolf SF, O'Garra A, Murphy KM (апрель 1993). «Развитие TH1 CD4 + Т-клеток посредством IL-12, продуцируемого Listeria-индуцированными макрофагами». Наука . 260 (5107): 547–9. DOI : 10.1126 / science.8097338 . PMID 8097338 .
^ Чжэн, Хуа; Бан, Йи; Вэй, Фанг; Ма, Сяоцзин (2016), Ма, Сяоцзин (редактор), «Регулирование продукции интерлейкина-12 в антигенпредставляющих клетках», Регулирование экспрессии генов цитокинов при иммунитете и заболеваниях , Springer, Нидерланды, 941 , стр. 117–138, DOI : 10.1007 / 978-94-024-0921-5_6 , ISBN 978-94-024-0919-2, PMID 27734411
^ Прески Д.Х., Ян Х., Минетти Л.Дж., Чуа А.О., Набави Н., Ву С.Й. и др. (Ноябрь 1996 г.). «Функциональный рецепторный комплекс интерлейкина 12 состоит из двух субъединиц рецептора цитокинов бета-типа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (24): 14002–7. DOI : 10.1073 / pnas.93.24.14002 . PMC 19484 . PMID 8943050 .
Перейти ↑ Wang KS, Frank DA, Ritz J (май 2000 г.). «Интерлейкин-2 усиливает ответ естественных клеток-киллеров на интерлейкин-12 за счет активации рецептора интерлейкина-12 и STAT4» . Кровь . 95 (10): 3183–90. DOI : 10.1182 / blood.V95.10.3183 . PMID 10807786 . Архивировано из оригинала на 2013-04-15.
^ Temblay JN, Bertelli E, Arques JL, Реголи M, Nicoletti C (сентябрь 2007). «Производство ИЛ-12 дендритными клетками Пейера имеет решающее значение для устойчивости к пищевой аллергии». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 120 (3): 659–65. DOI : 10.1016 / j.jaci.2007.04.044 . PMID 17599398 .
^ «Обнаружена молекула пищевой аллергии» . BBC News . 1 июля 2007 г.
↑ Dorman SE, Holland SM (декабрь 2000 г.). «Дефекты пути интерферона-гамма и интерлейкина-12 и болезни человека» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 11 (4): 321–33. DOI : 10.1016 / s1359-6101 (00) 00010-1 . PMID 10959079 .
^ Newport MJ, Голландия С.М., Левин М., Казанова JL (2007). «Наследственные нарушения гамма-оси интерлейкин-12/23-интерферон». В Ochs HD, Smith CI, Puck J (ред.). Заболевания первичного иммунодефицита: молекулярно-генетический подход . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. С. 390–401. ISBN 978-0-19-514774-2.
^ а б Альтаре Ф, Дюранди А., Ламмас Д., Эмиль Дж. Ф., Ламхамеди С., Ле Дейст Ф. и др. (Май 1998 г.). «Нарушение микобактериального иммунитета при дефиците рецептора интерлейкина-12 человека». Наука . 280 (5368): 1432–5. DOI : 10.1126 / science.280.5368.1432 . PMID 9603732 .
^ van de Veerdonk FL, Plantinga TS, Hoischen A, Smeekens SP, Joosten LA, Gilissen C, et al. (Июль 2011 г.). «Мутации STAT1 при аутосомно-доминантном хроническом кожно-слизистом кандидозе». Медицинский журнал Новой Англии . 365 (1): 54–61. DOI : 10.1056 / NEJMoa1100102 . PMID 21714643 .

Дальнейшее чтение [ править ]

Гуенова Е., Фольц Т., Зауэр К., Кеслер С., Мюллер М.Р., Вёльбинг Ф. и др. (Ноябрь 2008 г.). «IL-4-опосредованная точная настройка продукции IL-12p70 человеческим DC». Европейский журнал иммунологии . 38 (11): 3138–49. DOI : 10.1002 / eji.200838463 . PMID 18924208 .

[1] Калинский P, Hilkens CM, Снайдерс A, Snijdewint FG, Kapsenberg ML (июль 1997). «Дендритные клетки с дефицитом IL-12, генерируемые в присутствии простагландина E2, способствуют выработке цитокинов типа 2 в созревающих наивных Т-хелперных клетках человека» . Журнал иммунологии . 159 (1): 28–35. PMID 9200435 .

[2] Vignali Д.А., Kuchroo В.К. (июль 2012). «Цитокины семейства IL-12: иммунологические плеймейкеры» . Иммунология природы . 13 (8): 722–8. DOI : 10.1038 / ni.2366 . PMC 4158817 . PMID 22814351 .

[3] Се CS, Macatonia SE, Tripp CS, Wolf SF, O'Garra A, Murphy KM (апрель 1993). «Развитие TH1 CD4 + Т-клеток посредством IL-12, продуцируемого Listeria-индуцированными макрофагами». Наука . 260 (5107): 547–9. DOI : 10.1126 / science.8097338 . PMID 8097338 .

[4] Чжэн, Хуа; Бан, Йи; Вэй, Фанг; Ма, Сяоцзин (2016), Ма, Сяоцзин (редактор), «Регулирование продукции интерлейкина-12 в антигенпредставляющих клетках», Регулирование экспрессии генов цитокинов при иммунитете и заболеваниях , Springer, Нидерланды, 941 , стр. 117–138, DOI : 10.1007 / 978-94-024-0921-5_6 , ISBN 978-94-024-0919-2, PMID 27734411

[5] Прески Д.Х., Ян Х., Минетти Л.Дж., Чуа А.О., Набави Н., Ву С.Й. и др. (Ноябрь 1996 г.). «Функциональный рецепторный комплекс интерлейкина 12 состоит из двух субъединиц рецептора цитокинов бета-типа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (24): 14002–7. DOI : 10.1073 / pnas.93.24.14002 . PMC 19484 . PMID 8943050 .

[6] Перейти ↑ Wang KS, Frank DA, Ritz J (май 2000 г.). «Интерлейкин-2 усиливает ответ естественных клеток-киллеров на интерлейкин-12 за счет активации рецептора интерлейкина-12 и STAT4» . Кровь . 95 (10): 3183–90. DOI : 10.1182 / blood.V95.10.3183 . PMID 10807786 . Архивировано из оригинала на 2013-04-15.

[7] Temblay JN, Bertelli E, Arques JL, Реголи M, Nicoletti C (сентябрь 2007). «Производство ИЛ-12 дендритными клетками Пейера имеет решающее значение для устойчивости к пищевой аллергии». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 120 (3): 659–65. DOI : 10.1016 / j.jaci.2007.04.044 . PMID 17599398 .

[8] «Обнаружена молекула пищевой аллергии» . BBC News . 1 июля 2007 г.

[pmid10959079-9] Dorman SE, Holland SM (декабрь 2000 г.). «Дефекты пути интерферона-гамма и интерлейкина-12 и болезни человека» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 11 (4): 321–33. DOI : 10.1016 / s1359-6101 (00) 00010-1 . PMID 10959079 .

[10] Newport MJ, Голландия С.М., Левин М., Казанова JL (2007). «Наследственные нарушения гамма-оси интерлейкин-12/23-интерферон». В Ochs HD, Smith CI, Puck J (ред.). Заболевания первичного иммунодефицита: молекулярно-генетический подход . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. С. 390–401. ISBN 978-0-19-514774-2.

[Altare_1998-11] а б Альтаре Ф, Дюранди А., Ламмас Д., Эмиль Дж. Ф., Ламхамеди С., Ле Дейст Ф. и др. (Май 1998 г.). «Нарушение микобактериального иммунитета при дефиците рецептора интерлейкина-12 человека». Наука . 280 (5368): 1432–5. DOI : 10.1126 / science.280.5368.1432 . PMID 9603732 .

[pmid21714643-12] van de Veerdonk FL, Plantinga TS, Hoischen A, Smeekens SP, Joosten LA, Gilissen C, et al. (Июль 2011 г.). «Мутации STAT1 при аутосомно-доминантном хроническом кожно-слизистом кандидозе». Медицинский журнал Новой Англии . 365 (1): 54–61. DOI : 10.1056 / NEJMoa1100102 . PMID 21714643 .

[1]