l- ДОФА , также известная как леводопа и l- 3,4-дигидроксифенилаланин , представляет собой аминокислоту, которая производится и используется как часть нормальной биологии человека, а также некоторых животных и растений. Люди, а также часть других животных, которые используют l- ДОФА в своей биологии, получают его посредством биосинтеза из аминокислоты l- тирозина . л -DOPA является предшественником к нейромедиаторов дофамина , норадреналина (норадреналина) и эпинефрин (адреналин), которые вместе известны как катехоламины . Кроме того, сама l- ДОПА опосредует высвобождение нейротрофического фактора мозгом и ЦНС. [3] [4] 1- ДОПА может производиться и в чистом виде продаваться как психоактивный препарат с МНН леводопа; торговые марки включают Синемет, Фармакопа, Атамет и Сталево. Как наркотик, он используется в клинической практике лечения от болезни Паркинсона и допамина реагирующих дистонии .
Клинические данные | |
---|---|
Произношение | / ˌ ɛ л д oʊ р ə / , / ˌ л ɛ против oʊ д oʊ р ə / |
Торговые наименования | Лародопа, Допар, Инбрия и др. |
AHFS / Drugs.com | Факты о профессиональных наркотиках |
MedlinePlus | a619018 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования | Внутрь , внутривенно |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 30% |
Метаболизм | Ароматическая декарбоксилаза 1 -аминокислоты |
Ликвидация Период полураспада | 0,75–1,5 часов |
Экскреция | почечный 70–80% |
Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
Количество CAS |
|
PubChem CID |
|
IUPHAR / BPS |
|
DrugBank |
|
ChemSpider |
|
UNII |
|
КЕГГ |
|
ЧЭБИ |
|
ЧЭМБЛ |
|
Панель управления CompTox ( EPA ) |
|
ECHA InfoCard | 100.000.405 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 9 H 11 N O 4 |
Молярная масса | 197,190 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) |
|
Улыбки
| |
ИнЧИ
| |
(проверять) |
l- ДОФА имеет аналог с противоположной хиральностью , d- ДОФА . Как и многие молекулы, человеческий организм производит только один из этих изомеров ( форму l- ДОФА). Чистоты энантиомера из л -DOPA может быть проанализированы с помощью определения оптического вращения или с помощью хиральной тонкослойной хроматографии (хиральный ТСХ ). [5]
Медицинское использование
l- ДОФА проникает через защитный гематоэнцефалический барьер , в то время как сам дофамин не может. [6] Таким образом, l- ДОФА используется для повышения концентрации дофамина при лечении болезни Паркинсона и дофамин-зависимой дистонии . Один раз l- ДОФА попала в центральную нервную систему , она превращается в дофамин ферментом ароматическим декарбоксилаза l- аминокислот , также известная как декарбоксилаза DOPA . Пиридоксальфосфат (витамин B 6 ) является необходимым кофактором в этой реакции , и иногда его можно вводить вместе с л -DOPA, как правило , в виде части пиридоксина .
У человека конверсия 1- ДОФА к дофамину возникает не только в центральной нервной системе . Клетки периферической нервной системы выполняют ту же задачу. Таким образом управляя Один только l- ДОФА также приводит к усилению передачи сигналов дофамина на периферии. Избыточная периферическая передача сигналов дофамина нежелательна, поскольку вызывает множество побочных эффектов, наблюдаемых при введении только L- ДОФА. Чтобы обойти эти эффекты, стандартной клинической практикой является совместное управление (с l- ДОПА) ингибитор периферической декарбоксилазы ДОФА (DDCI), такой как карбидопа (лекарства, содержащие карбидопу, отдельно или в комбинации с l- ДОФА, выпускаются под торговой маркой Lodosyn [7] ( Aton Pharma ) [8] Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Syndopa and Stalevo ( Orion Corporation ) или с бенсеразидом ( комбинированные лекарственные средства под торговой маркой Мадопар или Пролопа), чтобы предотвратить периферический синтез дофамина из л- ДОПА).
Inbrija (ранее известный как CVT-301) представляет собой ингаляционный порошковый препарат леводопы, показанный для периодического лечения эпизодов отсутствия у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих в настоящее время карбидопу / леводопу . [9] Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 21 декабря 2018 г. и продается компанией Acorda Therapeutics . [10]
Сочетанное введение пиридоксина без DDCI ускоряет периферическое декарбоксилирование из l- ДОПА до такой степени, что он сводит на нет эффекты Введение l- ДОФА, явление, которое исторически вызывало большую путаницу.
Кроме того, l- ДОПА, вводимый совместно с периферическим DDCI, эффективен для краткосрочного лечения синдрома беспокойных ног. [11]
Два типа ответа, наблюдаемые при администрировании l- ДОПА - это:
- Кратковременный ответ связан с периодом полувыведения препарата.
- Более продолжительный ответ зависит от накопления эффектов в течение по крайней мере двух недель, в течение которых ΔFosB накапливается в нейронах нигростриатного канала . При лечении болезни Паркинсона этот ответ очевиден только на ранних этапах терапии, поскольку неспособность мозга накапливать дофамин еще не вызывает беспокойства.
Биологическая роль
Биосинтетические пути катехоламинов и следовых аминов в мозге человека [12] [13] [14] |
l- ДОФА производится из аминокислоты l - тирозин под действием фермента тирозингидроксилазы . l- ДОПА может действовать как L- тирозин миметик и включается в белки клетками млекопитающих вместо L-тирозина, генерируя протеазо- резистентные и склонные к агрегации белки in vitro и может способствовать нейротоксичности при хроническом l -ДОПА администрации. [15] Он также является предшественником нейромедиаторов моноаминов или катехоламинов дофамина, норадреналина (норадреналин) и адреналина (адреналина). Дофамин образуется в результате декарбоксилирования l -ДОПА ароматическими декарбоксилаза l- аминокислот (AADC).
л -DOPA может быть непосредственно метаболизируются катехол - O - метил - трансферазы в 3- О -methyldopa , а затем далее к vanillactic кислоты . Этот метаболический путь отсутствует в здоровом организме, но становится важным после периферического Введение l- ДОФА пациентам с болезнью Паркинсона или в редких случаях пациентам с недостаточностью фермента AADC. [16]
1- фенилаланин, l -тирозин и 1- ДОФА являются предшественниками биологического пигмента меланина . Фермента тирозиназы катализирует к окислению из l- ДОФА к реакционноспособному промежуточному допахинону , который вступает в дальнейшую реакцию, в конечном итоге приводя к олигомерам меланина . Кроме того, тирозиназа может превращать тирозин непосредственно в l- ДОФА в присутствии восстанавливающего агента, такого как аскорбиновая кислота . [17]
Побочные эффекты и побочные реакции
Побочные эффекты l- ДОПА может включать:
- Гипертония , особенно при завышенной дозировке
- Аритмии , хотя они встречаются редко.
- Тошнота , которая часто уменьшается при приеме препарата во время еды, хотя белок снижает абсорбцию препарата. l- ДОПА - это аминокислота, поэтому белок конкурентно ингибирует l -Дофа абсорбция.
- Желудочно-кишечное кровотечение
- Нарушение дыхания , которое не всегда вредно и может принести пользу пациентам с обструкцией верхних дыхательных путей.
- Потеря волос
- Дезориентация и замешательство
- Экстремальные эмоциональные состояния, особенно тревога , а также чрезмерное либидо
- Яркие сны или бессонница
- Слуховые или зрительные галлюцинации
- Влияние на обучение; некоторые данные указывают на то, что он улучшает рабочую память , нарушая при этом другие сложные функции.
- Сонливость и нарколепсия
- Состояние, похожее на стимулирующий психоз
Хотя многие побочные эффекты связаны с l- ДОФА, в частности психиатрические, имеет меньше, чем другие противопаркинсонические средства , такие как холинолитики и агонисты дофаминовых рецепторов .
Более серьезными являются последствия хронического Введение l- ДОФА при лечении болезни Паркинсона, которое включает:
- Ухудшение функции в конце приема
- Колебания включения / выключения
- Замерзание при движении
- Недостаток дозы ( лекарственная устойчивость )
- Дискинезия при пиковой дозе ( дискинезия, вызванная леводопой )
- Возможная дисрегуляция дофамина: длительное употребление l- ДОФА при болезни Паркинсона связана с так называемым синдромом дисрегуляции дофамина . [18]
Клиницисты стараются избежать этих побочных эффектов и побочных реакций, ограничивая l- ДОФА дозируется настолько, насколько это возможно, до тех пор, пока это не станет абсолютно необходимым.
Длительное использование L-допа увеличивает окислительный стресс за счет ферментативной деградации синтезированного дофамина, вызванной моноаминоксидазой, вызывая повреждение нейронов и цитотоксичность. Окислительный стресс вызывается образованием активных форм кислорода (H 2 O 2 ) во время метаболизма дофамина под руководством моноаминоксидазы. Это дополнительно поддерживается богатством ионов Fe 2+ в полосатом теле через реакцию Фентона и внутриклеточное автоокисление. Повышенное окисление может потенциально вызвать мутации в ДНК из-за образования 8-оксогуанина, который способен образовывать пары с аденозином. [19]
История
В работе, которая принесла ему Нобелевскую премию в 2000 году, шведский ученый Арвид Карлссон впервые показал в 1950-х годах, что управление l- ДОФА у животных с лекарственно-индуцированными (резерпин) симптомами паркинсонизма вызывал снижение интенсивности симптомов у животных. В 1960/61 году Олег Хорникевич после обнаружения значительного снижения уровня дофамина в вскрытом мозге пациентов с болезнью Паркинсона [20] опубликовал вместе с неврологом Вальтером Биркмайером драматические терапевтические противопаркинсонические эффекты внутривенного введения. l- ДОПА у пациентов. [21] Это лечение было позже распространено на отравление марганцем, а затем и на паркинсонизм Джорджем Котзиасом и его коллегами, [22] за что они получили премию Ласкера 1969 года , [23] [24], которые использовали значительно увеличенные пероральные дозы. Невролог Оливер Сакс описывает это лечение у больных с человека летаргический энцефалит в своей книге Пробуждения , на котором фильм с таким же названием основано. Первое исследование, в котором сообщалось об улучшении состояния пациентов с болезнью Паркинсона в результате лечения L-допа, было опубликовано в 1968 году [25].
Нобелевская премия по химии 2001 г. также была связана с l- ДОПА: Нобелевский комитет присудил четверть премии Уильяму С. Ноулзу за его работу по реакциям гидрирования, катализируемым хирально , наиболее известный пример которых был использован для синтеза л- ДОПА. [26] [27] [28]
Пищевые добавки
Экстракты трав, содержащие л- ДОПА доступны; высокоурожайные источники включают Mucuna pruriens (бархатная фасоль) [29] и Vicia faba (широкая фасоль), в то время как другие источники включают роды Phanera , Piliostigma , Cassia , Canavalia и Dalbergia . [30]
Морская адгезия
l- ДОФА является ключевым соединением в образовании адгезионных белков морской среды , таких как те, что содержатся в мидиях . [31] [32] Считается, что он отвечает за водостойкость и способность этих белков к быстрому отверждению. l- ДОФА также может использоваться для предотвращения загрязнения поверхностей путем связывания необрастающих полимеров с чувствительной подложкой . [33]
Исследовать
В 2015 году был проведен ретроспективный анализ, в котором сравнивалась частота возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) между пациентами, принимающими и не принимающими l- ДОПА обнаружил, что препарат задерживает начало AMD примерно на 8 лет. Авторы заявляют, что значительные эффекты были получены как для сухой, так и для влажной AMD. [34] [необходим неосновной источник ]
Смотрите также
- d -ДОПА (Dextrodopa)
- l -ДОПС (дроксидопа)
- Метилдопа (Альдомет, Апо-Метилдопа, Допамет, Новомедопа и др.)
- Дофамин (Интропан, Инован, Ревиван, Ривимин, Допастат, Динатра и др.)
- Циладопа
- Нейролептический злокачественный синдром
- Меланин (метаболит)
Рекомендации
- ^ ST Говарда, MB Hursthouse, CW Lehmann, EA Poyner (1995). «Экспериментальное и теоретическое определение электронных свойств в L dopa». Acta Crystallogr. B . 51 : 328–337. DOI : 10.1107 / S0108768194011407 .CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
- ^ а б «Применение леводопы во время беременности» . Drugs.com . 12 июля 2019 . Проверено 27 сентября 2020 года .
- ^ Лопес В.М., Декатур К.Л., Стамер В.Д., Линч Р.М., Маккей Б.С. (сентябрь 2008 г.). «L-ДОФА является эндогенным лигандом для OA1» . PLOS Биология . 6 (9): e236. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0060236 . PMC 2553842 . PMID 18828673 .
- ^ Хиросима Ю., Миямото Х., Накамура Ф., Масукава Д., Ямамото Т., Мураока Х., Камия М., Ямасита Н., Сузуки Т., Мацузаки С., Эндо I, Госима Ю. (январь 2014 г.). «Белок глазного альбинизма 1 является сиротским GPCR GPR143 и опосредует депрессорные и брадикардические реакции на ДОФА в солитарном ядре» . Британский журнал фармакологии . 171 (2): 403–14. DOI : 10.1111 / bph.12459 . PMC 3904260 . PMID 24117106 .
- ^ Юрген Мартенс, Курт Гюнтер, Марен Шикеданц: «Разрешение оптических изомеров с помощью тонкослойной хроматографии: энантиомерная чистота метилдопы», Arch. Pharm. (Weinheim) 1986, 319, S. 572-574. (DOI: 10.1002 / ardp.19863190618)
- ^ Хардебо, Ян Эрик; Оуман, Кристер (1980). «Барьерные механизмы для нейротрансмиттеров моноаминов и их предшественников на интерфейсе кровь-мозг». Анналы неврологии . 8 (1): 1–11. DOI : 10.1002 / ana.410080102 . ISSN 1531-8249 . PMID 6105837 . S2CID 22874032 .
- ^ «Медикэр Д» . Medicare. 2014 . Проверено 12 ноября 2015 года .
- ^ «Лодосин» , Наркотики , н. Д. , Извлечено 12 ноября 2012 г.
- ^ «Инбриха прописывающая информация» (PDF) . Проверено 14 февраля 2019 года .
- ^ «Acorda Therapeutics объявляет об одобрении FDA INBRIJA ™ (ингаляционный порошок леводопа)» . ir.acorda.com . Проверено 14 февраля 2019 .
- ^ Шольц Х., Тренквальдер С., Конен Р., Риман Д., Кристон Л., Хорняк М. (февраль 2011 г.). Кокрановская группа по расстройствам движения (ред.). «Леводопа при синдроме беспокойных ног». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD005504. DOI : 10.1002 / 14651858.CD005504.pub2 . PMID 21328278 .
- ^ Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 .
- ^ Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Направления фармакологических наук . 26 (5): 274–281. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 .
- ^ Ван Х, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты мозга CYP2D». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 .
- ^ Роджерс, KJ (март 2014 г.). «Небелковые аминокислоты и нейродегенерация: враг внутри». Экспериментальная неврология . 253 : 192–6. DOI : 10.1016 / j.expneurol.2013.12.010 . PMID 24374297 . S2CID 2288729 .
- ^ Хайланд К., Клейтон П.Т. (декабрь 1992 г.). «Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: методология диагностики» (PDF) . Клиническая химия . 38 (12): 2405–10. DOI : 10.1093 / clinchem / 38.12.2405 . PMID 1281049 . Архивировано из оригинального (PDF) 07.06.2011 . Проверено 16 октября 2008 .
- ^ Ито С., Като Т., Синпо К., Фудзита К. (сентябрь 1984 г.). «Окисление остатков тирозина в белках тирозиназой. Образование связанного с белком 3,4-дигидроксифенилаланина и 5-S-цистеинил-3,4-дигидроксифенилаланина» . Биохимический журнал . 222 (2): 407–11. DOI : 10.1042 / bj2220407 . PMC 1144193 . PMID 6433900 .
- ^ Меримс Д., Гилади Н. (2008). «Синдром дисрегуляции допамина, зависимость и поведенческие изменения при болезни Паркинсона». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 14 (4): 273–80. DOI : 10.1016 / j.parkreldis.2007.09.007 . PMID 17988927 .
- ^ Dorszewska J, Prendecki M, Lianeri M, Kozubski W (февраль 2014 г.). «Молекулярные эффекты терапии L-допа при болезни Паркинсона» . Текущая геномика . 15 (1): 11–7. DOI : 10.2174 / 1389202914666131210213042 . PMC 3958954 . PMID 24653659 .
- ^ Эрингер Х., Хорникевич О. (декабрь 1960 г.). «[Распределение норадреналина и дофамина (3-гидрокситирамина) в мозге человека и их поведение при заболеваниях экстрапирамидной системы]». Klinische Wochenschrift . 38 (24): 1236–9. DOI : 10.1007 / BF01485901 . PMID 13726012 . S2CID 32896604 .
- ^ Биркмайер В., Хорникевич О. (ноябрь 1961 г.). «[L-3,4-диоксифенилаланин (ДОФА) -эффект при акинезии Паркинсона]». Wiener Klinische Wochenschrift . 73 : 787–8. PMID 13869404 .
- ^ Cotzias GC, Papavasiliou PS, Gellene R (июль 1969). «L-допа при синдроме паркинсона». Медицинский журнал Новой Англии . 281 (5): 272. DOI : 10,1056 / NEJM196907312810518 . PMID 5791298 .
- ^ Ласкер Award 1969 Описание , доступ1 апреля 2013
- ^ Таня Симуни и Говард Хуртиг. «Левадопа: фармакологическое чудо четыре десятилетия спустя», в книге «Болезнь Паркинсона: диагностика и клиническое ведение» (электронная книга Google). Ред. Стюарт Фактор и Уильям Дж. Вайнер. Demos Medical Publishing, 2008 г.
- ^ Медицинский журнал Новой Англии [1968] 278 (11): 630 (Cotzias, G) «L-допа для паркинсонизма»
- ^ Ноулз WS (1983). «Асимметричное гидрирование». Счета химических исследований . 16 (3): 106–112. DOI : 10.1021 / ar00087a006 .
- ^ «Синтетическая схема для полного синтеза ДОФА, L- (Monsanto)» . UW Мэдисон, факультет химии . Проверено 30 сентября 2013 года .
- ^ Ноулз WS (март 1986 г.). «Применение металлоорганического катализа в промышленном производстве L-DOPA». Журнал химического образования . 63 (3): 222. Bibcode : 1986JChEd..63..222K . DOI : 10.1021 / ed063p222 .
- ^ Pankaj Oudhia. «Капикачу или Cowhage» . Проверено 3 ноября 2013 года .
- ^ Ингл П.К. (май – июнь 2003 г.). «Подшипниковые заводы L-DOPA». Сияние натурального продукта . 2 (3): 126–133.
- ^ Уэйт Дж. Х., Андерсен Н. Х., Джевхерст С., Сан С. (2005). «Прилипание мидий: поиск уловок, достойных подражания». J Адгезия . 81 (3–4): 1–21. DOI : 10.1080 / 00218460590944602 . S2CID 136967853 .
- ^ «Исследование раскрывает детали крепких узы мидий» . Science Daily. 16 августа 2006 . Проверено 30 сентября 2013 года .
- ^ Мидий клей Protein миметики архивации 2006-05-29 в Wayback Machine
- ^ Бриллиант М.Х., Вазири К., Коннор ТБ, Шварц С.Г., Кэрролл Дж.Дж., Маккарти К.А., Шроди С.Дж., Хеббринг С.Дж., Кишор К.С., Флинн Х.В., Мошфеги А.А., Мошфеги Д.М., Фини М.Э., Маккей Б.С. «Анализ ретроспективных данных для виртуального перспективного перепрофилирования лекарств: L-DOPA и возрастная дегенерация желтого пятна» . Американский журнал медицины . 129 (3): 292–8. DOI : 10.1016 / j.amjmed.2015.10.015 . PMC 4841631 . PMID 26524704 .
Внешние ссылки
- «Леводопа» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.