Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Линаклотид
Линаклотид structure.svg
Структура линаклотида . Двухмерная линейно-угловая схема линаклотида (последовательность CCEYCCNPACTGCY). [1] фенольное кольцо терминального тирозина (Y) находится в нижнем левом углу. Увеличенная длина связи подчеркивает 3 дисульфидные (-S-S-) связи между 6 цистеинами (C).
Клинические данные
Торговые наименованияЛинзесс
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa613007
Данные лицензии
Пути администрированияУстно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Идентификаторы
  • L -Cysteinyl- L -cysteinyl- L -glutamyl- L -tyrosyl- L -cysteinyl- L -cysteinyl- L -asparaginyl- L -prolyl- L -аланил- L -cysteinyl- L -threonylglycyl- L -cysteinyl- L - тирозин цикло (1-6), (2-10), (5-13) -трис (дисульфид)
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.243.239 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 59 H 79 N 15 O 21 S 6
Молярная масса1 526 0,73  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (O) [C @@ H] (NC (= O) [C @ H] 4NC (= O) ЧПУ (= O) [C @@ H] (NC (= O) [C @ H] 2NC (= O) [C @@ H] (NC (= O) [C @ H] 5N (C (= O) [C @@ H] (NC (= O) [C @ H] 1NC (= O ) [C @@ H] (NC (= O) [C @@ H] (NC (= O) [C @@ H] (NC (= O) [C @@ H] (NC (= O) [ C @@ H] (N) CSSC1) CSSC2) CCC (= O) O) Cc3ccc (O) cc3) CSSC4) CC (= O) N) CCC5) C) [C @ H] (O) C) Cc6ccc ( O) cc6
  • InChI = 1S / C59H79N15O21S6 / c1-26-47 (82) 69-41-25-101-99-22-38-52 (87) 65-33 (13-14-45 (80) 81) 49 (84) 66-34 (16-28-5-9-30 (76) 10-6-28) 50 (85) 71-40 (54 (89) 72-39 (23-97-96-20-32 (60) 48 (83) 70-38) 53 (88) 67-35 (18-43 (61) 78) 58 (93) 74-15-3-4-42 (74) 56 (91) 63-26) 24- 100-98-21-37 (64-44 (79) 19-62-57 (92) 46 (27 (2) 75) 73-55 (41) 90) 51 (86) 68-36 (59 (94) 95) 17-29-7-11-31 (77) 12-8-29 / ч5-12,26-27,32-42,46,75-77H, 3-4,13-25,60H2,1- 2H3, (H2,61,78) (H, 62,92) (H, 63,91) (H, 64,79) (H, 65,87) (H, 66,84) (H, 67,88 ) (H, 68,86) (H, 69,82) (H, 70,83) (H, 71,85) (H, 72,89) (H, 73,90) (H, 80,81) (H, 94,95) / t26-, 27 +, 32-, 33-, 34-, 35-, 36-, 37-, 38-, 39-, 40-, 41-, 42-, 46- / м0 / с1 ☒N
  • Ключ: KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N ☒N
 ☒NконтрольныйY (что это?) (проверить)  

Линаклотид (продается под торговой маркой Linzess в США и Мексике и как Constella в других странах) [2] - это лекарство, используемое для лечения синдрома раздраженного кишечника с запорами и хроническими запорами без известной причины . [3] [4] В нем есть черный ящик с предупреждением о риске серьезного обезвоживания у детей в США; наиболее частыми побочными эффектами у других являются желудочно-кишечные. [3]

Это олиго- пептидный агонист из гуанилатциклаза 2C и остается в желудочно - кишечном тракте после того, как оно будет принято в устной форме. Он был одобрен в США и Европе в 2012 году [5].

Он продается компанией Allergan в большинстве стран мира и компанией Astellas в Азии; Компания Ironwood Pharmaceuticals была инициатором. [6] В 2017 году это было 257-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более миллиона рецептов. [7] [8]

Медицинское использование [ править ]

Линаклотид используется для лечения синдрома раздраженного кишечника с запорами и хроническими запорами без известной причины. [3] [4]

Он не тестировался на беременных женщинах, и неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком. [4]

Побочные эффекты [ править ]

На этикетке в США есть предупреждение в виде черного ящика не использовать линаклотид у детей младше 6 лет и избегать людей в возрасте от 6 до 18 лет из-за риска серьезного обезвоживания. [3]

Более 10% людей, принимающих линаклотид, страдают диареей. От 1% до 10% людей имеют снижение аппетита, обезвоживание, низкий уровень калия, головокружение при слишком быстром вставании , тошноту, рвоту, острую потребность в дефекации, недержание кала и кровотечение в толстой, прямой кишке и анусе. [4]

Фармакология [ править ]

Системная абсорбция глобулярного тетрадекапептида минимальна. [9] [10]

Linaclotide, как эндогенного гуанилин и uroguanylin он имитирует, является агонистом , который активирует рецептор клеточной поверхности на гуанилатциклазы 2С (ГХ-C). [9] [11] [12] Лекарство связывается с поверхностью эпителиальных клеток кишечника . [11] Линаклотид минимально всасывается и не обнаруживается в системном кровотоке в терапевтических дозах. [9] Активация GC-C увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). [11]Повышенный уровень цГМФ стимулирует секрецию хлорида, бикарбоната и воды в просвет кишечника, в основном за счет активации ионных каналов регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) . [11] [13] Это приводит к увеличению кишечной жидкости и ускорению транзита. [11] Считается, что за счет повышения цГМФ линаклотид снижает активацию сенсорных нейронов толстой кишки, уменьшая боль; [11] [10] и активирует мотонейроны толстой кишки, что увеличивает сокращение гладких мышц и, таким образом, способствует дефекации. [ необходима цитата ]

Химия [ править ]

Линаклотид представляет собой пептид, имитирующий эндогенный гуанилин и урогуанилин . [9] [12] Это синтетический тетрадекапептид ( пептид из 14 аминокислот ) с последовательностью CCEYCCNPACTGCY в виде однобуквенной аббревиатуры, [ необходима ссылка ] или трехбуквенной аббревиатуры: [14]

H– Cys 1 –Cys 2 - Glu 3 - Tyr 4 –Cys 5 –Cys 6 - Asn 7 - Pro 8 - Ala 9 –Cys 10 - Thr 11 - Gly 12 –Cys 13 –Tyr 14 –OH

Однако реальная структура линаклотида не полностью определена без трех содержащихся в нем дисульфидных (RSSR) связей, которые находятся между Cys 1 и Cys 6 , между Cys 2 и Cys 10 и между Cys 5 и Cys 13 ; [14] они показаны в преувеличенном виде на линейно-угловом графике, показывающем химические связи внутри и между каждой аминокислотой (и их стереохимии, см. Информационное окно, вверху справа), и представлены с использованием однобуквенных сокращений в следующем дополнительная схема: [ необходима ссылка ]

Исследование , проведенные в синтезе обнаружения сообщалось , что 2 из 14 стратегий , доступных для синтеза linaclotide были успешных-успешные из них с участием тритила защиту всех цистеинов, или защиты тритила все цистеины , за исключением Cys 1 и Cys 6 , которые были защищены с трет -butylsulphenyl групп . В исследовании также сообщается, что окисление в растворе (образование дисульфида) было рекомендовано для линаклотида при синтезе на твердой подложке, и что дисульфидный мостик Cys 1 –Cys 6 был наиболее предпочтительным с энергетической точки зрения . [14]

История [ править ]

Лекарство было обнаружено в Microbia, Inc , которая была выделена из Института Уайтхеда в 1998 году постдоками из лаборатории Джеральда Финка для коммерциализации лабораторных ноу-хау и изобретений, связанных с микробными патогенами и биологией. [15] [16] В 2002 году компания наняла Марка Карри, который работал в подразделении Searle компании Monsanto, а затем перешел в Sepracor . [15] Карри направил усилия, которые привели к открытию линаклотида, который был основан на энтеротоксине, вырабатываемом некоторыми штаммами кишечной палочки , вызывающими диарею путешественников .[17] [18] Компания начала Фазу I испытаний в 2004 году. [15]

В соответствии с соглашением о партнерстве, объявленном в 2007 году между Forest Laboratories и Microbia, Forest заплатит 70 миллионов долларов в качестве лицензионных сборов на разработку линаклотида, а прибыль будет разделена между двумя компаниями в США; Forest получила эксклюзивные права на рынок Канады и Мексики. [19] К 2010 году Microbia сменила название на Ironwood Pharmaceuticals и получила лицензионные права на распространение препарата в Европе для Almirall и лицензионные права на азиатские товары для Astellas Pharma . [20]

Он был одобрен в США и Европе в 2012 году [5].

Компания Forest была приобретена в 2014 году и со временем стала частью Allergan . [21] Allergan приобрела права у Almirall в 2015 году [22], а в 2017 году приобрела оставшиеся права в большинстве стран мира, за исключением Северной Америки, Японии и Китая. [23]

В 2014 году Ironwood и Forest, а затем и Allergan начали размещать рекламу, ориентированную на потребителей, что увеличило продажи на 21%; кампании в 2015 и 2016 годах увеличили продажи на 27% и 30%. [24]

В январе 2017 года, plecanatide , препарат продается под названием Trulance, был одобрен FDA для лечения хронического идиопатического запора (CIC), а также представляет собой агонист из гуанилатциклазы , за исключением структуры гексадекапептидного. [25]

В 2017 году прейскурантная цена на линаклотид в США составляла 378 долларов за 30 таблеток, и плеканатид стоил столько же; Allergan и Ironwood повысили цену на линаклотид примерно до 414 долларов в 2018 году [6].

Ссылки [ править ]

  1. ↑ О, см. Arr (17 августа 2011 г.). «Веха макроцикла для Ironwood Pharma» . Стог сена . Проверено 11 февраля 2017 г. - через CENBlog.org.
  2. ^ "Линаклотид - Фармацевтические препараты Айронвуда" . AdisInsight . Проверено 15 апреля 2018 года .
  3. ^ a b c d "Этикетка для линаклотида в США" (PDF) . FDA. Январь 2017 . Проверено 15 апреля 2018 года . Информацию об обновлениях этикеток см. На индексной странице FDA для NDA 202811.
  4. ^ a b c d "Этикетка для Великобритании: Линаклотид Краткое изложение характеристик продукта" . Сборник электронных лекарств. Сентябрь 2017 . Проверено 15 апреля 2018 года .
  5. ^ a b Yu, Зигфрид В.Б .; Рао, Satish SC (11 февраля 2017 г.). «Достижения в лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запоров: роль линаклотида» . Therap Adv Гастроэнтерол . 7 (5): 193–205. DOI : 10.1177 / 1756283X14537882 . PMC 4107700 . PMID 25177366 .  
  6. ^ a b Ночера, Джо (9 января 2018 г.). «Как Allergan продолжает делать безумные цены на лекарства» . Bloomberg News .
  7. ^ «Топ 300 2020» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  8. ^ «Линаклотид - Статистика употребления наркотиков» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  9. ^ а б в г Хуссейн Ж., Эверхарт К., Лейси Б. Э. (2015). «Лечение хронического запора: рецептурные препараты и хирургические методы лечения» . Гастроэнтерол Гепатол (Нью-Йорк) . 11 (2): 104–114, особенно. 108f. PMC 4836568 . PMID 27099579 .  
  10. ^ а б Corsetti M, Tack J (2013). «Линаклотид: новый препарат для лечения хронических запоров и синдрома раздраженного кишечника с запорами» . США Европейский Gastroenterol J . 1 (1): 7–20. DOI : 10.1177 / 2050640612474446 . PMC 4040778 . PMID 24917937 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  11. ^ a b c d e f Вкладыш в пакет Linzess , Allergan, plc , пересмотрен в ноябре 2015 г. По состоянию на 18 августа 2016 г.
  12. ^ a b Любовь, Брайан Л .; Джонсон, Одри; Смит, Лиза С. (2014). «Линаклотид: новый агент для лечения хронических запоров и синдрома раздраженного кишечника». Американский журнал фармации системы здравоохранения . 71 (13): 1081–1091. DOI : 10,2146 / ajhp130575 . ISSN 1079-2082 . PMID 24939497 .  
  13. Перейти ↑ Yu SW, Rao SS (2014). «Достижения в лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запоров: роль линаклотида» . Therap Adv Гастроэнтерол . 7 (5): 193–205. DOI : 10.1177 / 1756283X14537882 . PMC 4107700 . PMID 25177366 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  14. ^ a b c Гонгора-Бенитес М; Тулла-Пуче Дж; Paradís-Bas M; Вербицкий О; Жиро М и Альберисио Ф (2011). «Оптимизированный твердофазный синтез Fmoc богатого цистеином пептида линаклотида» (PDF) . Биополимеры . 96 (1): 69–80. DOI : 10.1002 / bip.21480 . PMID 20560145 . S2CID 46150263 . Архивировано из оригинального (PDF) 11 февраля 2017 года . Проверено 10 февраля 2017 года .    CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  15. ^ a b c Холерс, Мелисса (22 сентября 2004 г.). "Друхантеры" . Журнал Paradigm, Институт Уайтхеда .
  16. ↑ Тиммерман, Люк (23 февраля 2009 г.). «Xconomy: Возобновляемые источники энергии не только для биотоплива: Microbia делает промышленные химикаты немного экологичнее» . Xconomy .
  17. Перейти ↑ Hornby, PJ (2015). "Подходы к открытию лекарств к синдрому раздраженного кишечника". Мнение эксперта об открытии лекарств . 10 (8): 809–24. DOI : 10.1517 / 17460441.2015.1049528 . PMID 26193876 . S2CID 207494271 .  
  18. ^ «Профиль директора: Марк Карри, доктор философии». Фонд развития исследований MUSC . Проверено 15 апреля 2018 года .
  19. ↑ FDA News Staff (17 сентября 2007 г.). «Daily International Pharma Alert» . Новости FDA . 4 (182) . Проверено 15 сентября 2010 года .
  20. ↑ Поллак, Эндрю (13 сентября 2010 г.). «Препарат для лечения раздраженного кишечника достигает целей в испытании» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 14 сентября 2010 года .
  21. ^ Джонс, Стейси; Бёрдетт, Кейси; Вицнер, Йен (30 июля 2015 г.). «От Actavis к Allergan: безумный путь к заключению сделок одной фармацевтической компанией» . Удача .
  22. ^ «Пресс-релиз: Allergan приобретает права на Ironwoods Constella (Linaclotide) от Almirall более чем в 40 странах» . Аллерган . 27 октября 2015 г.
  23. ^ "8-К" (PDF) . Айронвуд. 31 января 2017.
  24. ^ ЛаМотта, Лиза. «Как DTC сдвинула дело с мертвой точки в Линзессе» . BioPharma Dive .
  25. ^ «FDA одобряет Trulance для хронического идиопатического запора» . FDA.gov . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 20 января 2017 года .