Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
LXRα (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа H, член 3)
Идентификаторы
СимволNR1H3
Ген NCBI10062
HGNC7966
OMIM602423
RefSeqNM_005693
UniProtQ13133
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
LXRβ (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа H, член 2)
Идентификаторы
СимволNR1H2
Альт. символыУНР
Ген NCBI7376
HGNC7965
OMIM600380
RefSeqNM_007121
UniProtP55055
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Печени Х - рецептор ( LXR ) является членом ядерных рецепторов семейства факторов транскрипции и тесно связан с ядерными рецепторами , такими как PPARs , FXR и RXR . Х-рецепторы печени (LXR) являются важными регуляторами гомеостаза холестерина , жирных кислот и глюкозы . LXR ранее были классифицированы как орфанные ядерные рецепторы, однако после открытия эндогенных оксистеринов в качестве лигандов они были впоследствии деорфанизированы.

Были идентифицированы две изоформы LXR, которые обозначаются как LXRα и LXRβ . Х-рецепторы печени классифицируются в подсемейство 1 ( рецепторы тироидных гормонов ) суперсемейства ядерных рецепторов , и им присвоены символы номенклатуры ядерных рецепторов NR1H3 (LXRα) и NR1H2 (LXRβ) соответственно.

LXRα и LXRβ были открыты отдельно в период с 1994 по 1995 год. Изоформа LXRα была независимо идентифицирована двумя группами и первоначально называлась RLD-1 [1] и LXR, [2], тогда как четыре группы идентифицировали изоформу LXRβ и назвали ее UR, [3] NER, [4] OR-1, [5] и РИП-15. [6] Ген LXRα человека расположен на хромосоме 11p 11.2, а ген LXRβ - на хромосоме 19q 13.3.

Выражение [ править ]

Хотя экспрессия LXRα и LXRβ в различных тканях перекрывается, паттерн тканевого распределения этих двух изоформ значительно различается. Экспрессия LXRα ограничена печенью , почками , кишечником , жировой тканью, макрофагами , легкими и селезенкой и наиболее высока в печени , отсюда и название печеночный X-рецептор α (LXRα). LXRβ экспрессируется почти во всех тканях и органах, отсюда и раннее название UR (повсеместный рецептор). [7] Различный паттерн экспрессии предполагает, что LXRα и LXRβ играют разные роли в регуляции физиологической функции.

Структура [ править ]

Кристаллическая структура β-рецептора X печени человека (LXRβ) образует гетеродимер со своим партнером ретиноидным X-рецептором α (RXRα) на его родственном элементе, прямом повторе AGGTCA, разделенном 4 нуклеотидами, демонстрируя расширенное X-образное расположение со связыванием ДНК и лиганда домены пересеклись. Напротив, параллельное расположение доменов других NR связывает прямой повтор AGGTCA, расположенный на расстоянии 1 нуклеотида. Ядро LXRβ связывает ДНК посредством канонических контактов и вспомогательных контактов ДНК, которые повышают сродство к элементу ответа. [8]

Активация / лиганды [ править ]

LXRα и LXRβ образуют гетеродимеры с облигатным партнерским рецептором ретиноида X ( RXR ), который активируется 9-цис-13,14-дигидроретиноевой кислотой. [9] Гетеродимер LXR / RXR может быть активирован либо агонистом LXR (оксистерины), либо агонистом RXR (9-цис-13,14-дигидроретиновая кислота). Оксистерины, оксигенированные производные холестерина , такие как 22 (R) -гидроксихолестерин , 24 (S) -гидроксихолестерин , 27-гидроксихолестерин и холестеновая кислота , являются естественными лигандами для LXR. [10] [11] [12][13] После активации LXR связывается с ответным элементом LXR (LXRE), обычно вариантом идеализированной последовательности AGGTCAN4AGGTCA, в промоторах генов- мишеней LXR. Были разработанынекоторые синтетические агонисты LXR, включая нестероидные агонисты LXR T0901317 [14] и GW3965.

Гексациклические ароматические кетоны, (-) антрабензоксоцинон и (-) бисхлорантрабензоксоцинон ((-) - BABX), полученные из Streptomyces sp. имеют микромолярное сродство к LXR-α. [15]

LXR-623 ( WAY 252623 ) CAS: [875787-07-8].

Целевые гены [ править ]

Гены- мишени LXR участвуют в регуляции метаболизма холестерина и липидов [16], в том числе:

  • АВС - ТР Б inding С assette Транспортер изоформ A1 , G1 , G5 и G8
  • АпоЕ - Апо липопротеин Е
  • СЕТР - С хол Е sterylester Т ransfer Р rotein
  • ФАС - F Атты чид S ynthase
  • CYP7A1 - изоформа 7A1 цитохрома P450 - холестерин 7α-гидроксилаза
  • ЛПЛ - L ИПО P rotein L ipase
  • LXR-α - L iver X R eceptor- α (несколько необычный пример рецептора, регулирующего свою собственную экспрессию)
  • SREBP-1c - S Terol R egulatory Е lement В inding P rotein 1c
  • ChREBP - С arbohydrate Р egulatory Е lement В inding P rotein

Роль в метаболизме [ править ]

Важность LXR в физиологическом метаболизме липидов и холестерина предполагает, что они могут влиять на развитие метаболических нарушений, таких как гиперлипидемия и атеросклероз . Доказательства этой идеи были получены в недавних исследованиях, которые связали активность LXR с патогенезом атеросклероза. Мыши с нокаутом LXRα здоровы, если их кормят диетой с низким содержанием холестерина . Однако у мышей с нокаутом LXRα наблюдается увеличение жировой ткани в печени , дегенерация клеток печени , высокий уровень холестерина в печени и нарушение функции печени.функционируют при диете с высоким содержанием холестерина . [17] Мыши с нокаутом LXRβ не подвержены влиянию диеты с высоким содержанием холестерина , что позволяет предположить, что LXRα и LXRβ играют разные роли. LXR регулируют синтез жирных кислот , модулируя экспрессию белка-1c, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP-1c). [18] [19] LXR также регулируют гомеостаз липидов в головном мозге . У мышей с двойным нокаутом LXRα и LXRβ развиваются нейродегенеративные изменения в ткани мозга . [20] У мышей с нокаутом LXRβ наблюдается начало болезни у взрослых.дегенерация двигательных нейронов у мышей-самцов. [21]

Адипонектин индуцирует ABCA1- опосредованный обратный транспорт холестерина путем активации PPAR-γ и LXRα / β. [22]

Возможные терапевтические применения агонистов LXR [ править ]

Агонисты LXR эффективны для лечения мышиных моделей атеросклероза , диабета , противовоспалительного действия , болезни Альцгеймера и рака.

Сердечно-сосудистые [ править ]

Лечение агонистами LXR (гипохоламидом, T0901317, GW3965 или N, N-диметил-3бета-гидроксихоленамидом (DMHCA)) снижает уровень холестерина в сыворотке и печени и подавляет развитие атеросклероза на моделях болезней мышей. [23] [24] [25] [26] Синтетический агонист LXR GW3965 улучшает толерантность к глюкозе на мышиной модели ожирения, вызванного диетой, и инсулинорезистентности , регулируя гены, участвующие в метаболизме глюкозы в печени и жировой ткани.ткань. [27] GW3965 подавляет экспрессию медиаторов воспаления в культивируемых макрофагах и воспаление у мышей. [28]

Аберрантная передача сигналов LXR в макрофагах из-за окисленного холестерина 7-кетохолестерина способствует воспалению, которое приводит к атеросклерозу . [29] По этой причине 7-кетохолестерин является терапевтической мишенью для профилактики и лечения атеросклероза. [29]

Когда липогенез усиливается фармакологической активацией Х-рецептора печени, продукция печеночных ЛПОНП увеличивается в 2,5 раза, и печень производит большие частицы ЛПОНП, богатые ТГ. Глюкоза индуцирует экспрессию генов-мишеней LXR, участвующих в гомеостазе холестерина, таких как ABCA1, который является дефектным при болезни Танжера . Общей чертой многих метаболических путей является их контроль гетеродимерами ретиноидных рецепторов X (RXR). LXR гетеродимеризуется с RXR. Беспорядочный RXR также гетеродимеризуется с членами PPAR. PPAR-αиграет ключевую роль в катаболизме жирных кислот в печени, регулируя экспрессию многочисленных генов, участвующих в митохондриальном окислении жирных кислот. Таким образом, RXR является общим партнером двух ядерных рецепторов, действующих в противоположных направлениях в отношении метаболизма жирных кислот. Таким образом, и LXR, и PPAR-α конкурируют за ограниченный пул RXR, и это динамическое равновесие определяет направление липидного метаболизма. [30]

Разработка новых сильнодействующих и эффективных агонистов LXR без нежелательных побочных эффектов может быть полезной для клинического использования. [31] В связи с этим сообщалось, что DMHCA снижает атеросклероз у мышей с дефицитом аполипопротеина E, не вызывая гипертриглицеридемии и стеатоза печени. [26]

Болезнь Альцгеймера [ править ]

Обработка T0901317 снижает продукцию бета-амилоида на мышиной модели болезни Альцгеймера . [32] Однако сообщалось, что и T0901317, и GW3965 повышают уровень триглицеридов в плазме и печени на некоторых моделях мышей, что указывает на то, что T0901317 и GW3965 не могут быть хорошим кандидатом для терапевтического агента.

Рак [ править ]

Агонисты LXR (T0901317, 22 (R) -hydroxycholesterol, и 24 (S) -hydroxycholesterol) также были показан для подавления пролиферации рака простаты и рака молочной железы , клетки [33] , а также прогрессирование задержки рака простаты от андрогена -зависимого статуса к андрогеннезависимому статусу. [34]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Апфеля R, Бенбрук D, Lernhardt Е, Ортис М.А., Salbert G, М Pfahl (октябрь 1994 г.). «Новый сиротский рецептор, специфичный для подмножества чувствительных к тироидным гормонам элементов и его взаимодействие с подсемейством рецепторов ретиноидов / тироидных гормонов» . Мол. Клетка. Биол . 14 (10): 7025–35. DOI : 10.1128 / mcb.14.10.7025 . PMC  359232 . PMID  7935418 .
  2. ^ Вилли PJ, Umesono K, Ong ES, Evans RM, RA Хейман, Mangelsdorf DJ (май 1995). «LXR, ядерный рецептор, определяющий отдельный путь ретиноидного ответа» . Genes Dev . 9 (9): 1033–45. DOI : 10,1101 / gad.9.9.1033 . PMID 7744246 . 
  3. ^ Песни С, Kokontis Ю.М., Hiipakka Р.А., Ляо S (ноябрь 1994 года). «Повсеместный рецептор: рецептор, который модулирует активацию генов ретиноевой кислотой и рецепторами тироидных гормонов» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 91 (23): 10809–13. Bibcode : 1994PNAS ... 9110809S . DOI : 10.1073 / pnas.91.23.10809 . PMC 45115 . PMID 7971966 .  
  4. ^ Шинар ДМ, Эндо Н, Ратледдж SJ, Vogel R, Родан Г.А., Шмидт А (сентябрь 1994 года). «NER, новый член семейства генов, кодирующих ядерный рецептор стероидного гормона человека». Джин . 147 (2): 273–6. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90080-9 . PMID 7926814 . 
  5. ^ Teboul M, ЭНМАРК E, Li Q, Wikström AC, Pelto-Huikko M, Густафссон JA (март 1995). «OR-1, член суперсемейства ядерных рецепторов, который взаимодействует с рецептором 9-цис-ретиноевой кислоты» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 92 (6): 2096–100. Bibcode : 1995PNAS ... 92.2096T . DOI : 10.1073 / pnas.92.6.2096 . PMC 42430 . PMID 7892230 .  
  6. ^ Seol W, Choi HS Мур DD (январь 1995). «Выделение белков, которые специфически взаимодействуют с рецептором ретиноида X: два новых сиротских рецептора» . Мол. Эндокринол . 9 (1): 72–85. DOI : 10.1210 / mend.9.1.7760852 . PMID 7760852 . 
  7. ^ Chuu CP, Kokontis JM, Hiipakka Р.А., Ляо S (сентябрь 2007). «Модуляция передачи сигналов печеночного рецептора X как новая терапия рака простаты». J. Biomed. Sci . 14 (5): 543–53. DOI : 10.1007 / s11373-007-9160-8 . PMID 17372849 . 
  8. ^ Лу X, Toresson G, Benod C, Suh JH, Philips KJ, Уэбб P, Густафссон JA (март 2014). «Структура гетеродимера ретиноидного рецептора X α-рецептора X печени β (RXRα-LXRβ) на ДНК». Структурная и молекулярная биология природы . 21 (3): 277–81. DOI : 10.1038 / nsmb.2778 . PMID 24561505 . S2CID 23226682 .  
  9. ^ Рюль R, от Леры AD, Krezel W (июнь 2015). «9-цис-13,14-дигидроретиновая кислота представляет собой эндогенный ретиноид, действующий как лиганд RXR у мышей» . PLOS Genetics . 11 (6): e1005213. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1005213 . PMC 4451509 . PMID 26030625 .  
  10. ^ Яновски Б.А., Вилли П.Дж., Деви Т.Р., Фальк-младший, Мангельсдорф Д.Д. (октябрь 1996 г.). «Путь передачи сигналов оксистерина, опосредованный ядерным рецептором LXR альфа». Природа . 383 (6602): 728–31. Bibcode : 1996Natur.383..728J . DOI : 10.1038 / 383728a0 . PMID 8878485 . S2CID 4361170 .  
  11. ^ Forman БМ, Жуань В, Чен Дж, Schroepfer ГДж, Эванс РМ (сентябрь 1997). «Орфанный ядерный рецептор LXRα положительно и отрицательно регулируется отдельными продуктами метаболизма мевалоната» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 94 (20): 10588–93. Bibcode : 1997PNAS ... 9410588F . DOI : 10.1073 / pnas.94.20.10588 . PMC 23411 . PMID 9380679 .  
  12. ^ Lehmann JM, Kliewer С.А., Мур Л.Б., Смит-Оливер Т. А., Оливер BB, Су JL, Sundseth С.С., Winegar Д.А., Blanchard DE, Спенсер Т.А., Вильсон ТМ (февраль 1997). «Активация ядерного рецептора LXR оксистерином определяет новый путь гормонального ответа» . J. Biol. Chem . 272 (6): 3137–40. DOI : 10.1074 / jbc.272.6.3137 . PMID 9013544 . 
  13. ↑ Song C, Liao S (ноябрь 2000 г.). «Холестеновая кислота является естественным лигандом альфа-рецептора X печени» . Эндокринология . 141 (11): 4180–4. DOI : 10.1210 / en.141.11.4180 . PMID 11089551 . 
  14. ↑ Schultz JR, Tu H, Luk A, Repa JJ, Medina JC, Li L, Schwendner S, Wang S, Thoolen M, Mangelsdorf DJ, Lustig KD, Shan B (ноябрь 2000 г.). «Роль LXR в контроле липогенеза» . Genes Dev . 14 (22): 2831–8. DOI : 10,1101 / gad.850400 . PMC 317060 . PMID 11090131 .  
  15. ^ Херат КБ, Джаясурия Н, Гуань Z, Шулмэн М, Рубин С, Н Шарма, MacNaul К, Menke Ю.Г., Kodali S, Galgoci А, Ван - J, Синг СО (сентябрь 2005 г.). «Антрабензоксоциноны из Streptomyces sp. В качестве лигандов Х-рецепторов печени и антибактериальных агентов». J. Nat. Prod . 68 (9): 1437–40. DOI : 10.1021 / np050176k . PMID 16180833 . 
  16. Перейти ↑ Edwards PA, Kennedy MA, Mak PA (апрель 2002 г.). «LXR; оксистерин-активируемые ядерные рецепторы, которые регулируют гены, контролирующие гомеостаз липидов». Vascul. Pharmacol . 38 (4): 249–56. DOI : 10.1016 / S1537-1891 (02) 00175-1 . PMID 12449021 . 
  17. ^ Пита DJ, Turley SD, Ma W, Яновский Б. А., Lobaccaro JM, Хаммер RE, Mangelsdorf DJ (май 1998). «Метаболизм холестерина и желчных кислот нарушен у мышей, лишенных ядерного рецептора оксистерина LXR альфа». Cell . 93 (5): 693–704. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81432-4 . PMID 9630215 . S2CID 5856580 .  
  18. ↑ Yoshikawa T, Shimano H, Amemiya-Kudo M, Yahagi N, Hasty AH, Matsuzaka T, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Harada K, Gotoda T, Kimura S, Ishibashi S, Yamada N (Май 2001 г.). «Идентификация рецептора X-ретиноида X печени в качестве активатора промотора гена белка 1c, связывающего регуляторный элемент стерола» . Мол. Клетка. Биол . 21 (9): 2991–3000. DOI : 10.1128 / MCB.21.9.2991-3000.2001 . PMC 86928 . PMID 11287605 .  
  19. ^ Репа JJ, Лян G, J Оу, Башмаков Y, Lobaccaro JM, Шимомура я, Шань В, Браун М., Голдстейн ДЛ, Mangelsdorf DJ (ноябрь 2000 года). «Регулирование гена белка-1c, связывающего регуляторный элемент мышиного стерола (SREBP-1c), рецепторами оксистерола, LXRα и LXRβ» . Genes Dev . 14 (22): 2819–30. DOI : 10,1101 / gad.844900 . PMC 317055 . PMID 11090130 .  
  20. ^ Ван L, Schuster GU, Hultenby K, Чжан Q, S Andersson, Густафссон JA (октябрь 2002). «Х-рецепторы печени в центральной нервной системе: от гомеостаза липидов до дегенерации нейронов» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 99 (21): 13878–83. Bibcode : 2002PNAS ... 9913878W . DOI : 10.1073 / pnas.172510899 . PMC 129791 . PMID 12368482 .  
  21. Перейти ↑ Andersson S, Gustafsson N, Warner M, Gustafsson JA (март 2005 г.). «Инактивация печеночного рецептора β приводит к дегенерации двигательных нейронов у взрослых самцов мышей» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 102 (10): 3857–62. Bibcode : 2005PNAS..102.3857A . DOI : 10.1073 / pnas.0500634102 . PMC 553330 . PMID 15738425 .  
  22. ^ Hafiane А, Gasbarrino К, Даскалопулу СС (2019). «Роль адипонектина в оттоке холестерина, биогенезе и метаболизме ЛПВП». Метаболизм: клинический и экспериментальный . 100 : 153953. дои : 10.1016 / j.metabol.2019.153953 . PMID 31377319 . 
  23. ^ Альберти S, Шустер G, Парини P, Feltkamp D, Diczfalusy U, Rudling M, Angelin B, Björkhem I, Pettersson S, Gustafsson JA (март 2001 г.). «Метаболизм холестерина в печени и устойчивость к диетическому холестерину у мышей с дефицитом LXRβ» . J. Clin. Инвестируйте . 107 (5): 565–73. DOI : 10.1172 / JCI9794 . PMC 199420 . PMID 11238557 .  
  24. ^ Джозеф С.Б., Маккиллигин Э., Пей Л., Уотсон М.А., Коллинз А.Р., Лаффитт Б.А., Чен М., Но Г., Гудман Дж., Хаггер Г.Н., Тран Дж., Типпин Т.К., Ван X, Лусис А.Дж., Сюэ ВА, Ло RE, Коллинз JL, Willson TM, Tontonoz P (май 2002 г.). «Синтетический лиганд LXR подавляет развитие атеросклероза у мышей» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 99 (11): 7604–9. Bibcode : 2002PNAS ... 99.7604J . DOI : 10.1073 / pnas.112059299 . PMC 124297 . PMID 12032330 .  
  25. ^ Песня C, Hiipakka RA, Ляо S (июнь 2001). «Аутоокисленные сульфаты холестерина являются антагонистическими лигандами Х-рецепторов печени: значение для развития и лечения атеросклероза». Стероиды . 66 (6): 473–9. DOI : 10.1016 / S0039-128X (00) 00239-7 . PMID 11182136 . S2CID 11199331 .  
  26. ^ a b Крацер А., Бучебнер М., Пфейфер Т., Беккер TM, Урай Г., Миядзаки М., Миядзаки-Анзай С., Эбнер Б., Чандак П. Г., Кадам Р. С., Калаир Е., Ратке Н., Ахаммер Н., Радович Б., Траунер М., Hoefler G, Kompella UB, Fauler G, Levi M, Levak-Frank S, Kostner GM, Kratky D (февраль 2009 г.). «Синтетический агонист LXR ослабляет образование бляшек у мышей апоЕ - / -, не вызывая стеатоза печени и гипертриглицеридемии» . J. Lipid Res . 50 (2): 312–26. DOI : 10,1194 / jlr.M800376-JLR200 . PMC 2636920 . PMID 18812595 .  
  27. ↑ Laffitte BA, Chao LC, Li J, Walczak R, Hummasti S, Joseph SB, Castrillo A, Wilpitz DC, Mangelsdorf DJ, Collins JL, Saez E, Tontonoz P (апрель 2003 г.). «Активация Х-рецептора печени улучшает толерантность к глюкозе за счет координированной регуляции метаболизма глюкозы в печени и жировой ткани» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 100 (9): 5419–24. Bibcode : 2003PNAS..100.5419L . DOI : 10.1073 / pnas.0830671100 . PMC 154360 . PMID 12697904 .  
  28. ^ Джозеф С. Б., Castrillo А, Лаффит Б.А., Mangelsdorf DJ, Tontonoz P (февраль 2003). «Взаимная регуляция воспаления и липидного обмена с помощью Х-рецепторов печени». Nat. Med . 9 (2): 213–9. DOI : 10.1038 / nm820 . PMID 12524534 . S2CID 10356659 .  
  29. ^ a b Андерсон А., Кампо А., Фултон Е., Корвин А., Джером В. Г. 3-й, О'Коннор М. С. (2020). «7-Кетохолестерин при болезнях и старении» . Редокс-биология . 29 : 101380. дои : 10.1016 / j.redox.2019.101380 . PMC 6926354 . PMID 31926618 .  
  30. ^ Санал MG (2008). «Слепые« видят »слона - многоликая жировая болезнь печени» . Мир J. Gastroenterol . 14 (6): 831–44. DOI : 10,3748 / wjg.14.831 . PMC 2687050 . PMID 18240340 .  
  31. ↑ Im SS, Osborne TF (апрель 2011 г.). «Х-рецепторы печени при атеросклерозе и воспалении» . Циркуляционные исследования . 108 (8): 996–1001. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.110.226878 . PMC 3082200 . PMID 21493922 .  
  32. ^ Koldamova РП, Лефтеров И.М., Staufenbiel М, Вольф D, S Хуанг, Глориозо JC, Вальтер М, Рот М.Г., Лазо JS (февраль 2005 г.). «Лиганд Х-рецептора печени T0901317 снижает продукцию бета-амилоида in vitro и на мышиной модели болезни Альцгеймера» . J. Biol. Chem . 280 (6): 4079–88. DOI : 10.1074 / jbc.M411420200 . PMID 15557325 . 
  33. ^ Fukuchi Дж, Kokontis Ю.М., Hiipakka Р.А., Chuu СР, Ляо S (ноябрь 2004 г.). «Антипролиферативный эффект агонистов рецептора Х печени на клетки рака предстательной железы человека LNCaP» . Cancer Res . 64 (21): 7686–9. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2332 . PMID 15520170 . 
  34. ^ Chuu CP, Hiipakka Р.А., Kokontis JM, Fukuchi J, Chen RY, Ляо S (июль 2006). «Ингибирование роста опухоли и прогрессирования клеток рака простаты LNCaP у бестимусных мышей андрогеном и агонистом Х-рецептора печени» . Cancer Res . 66 (13): 6482–6. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0632 . PMID 16818617 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • печень + X + рецептор по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • [1] (Ресурс ядерного рецептора).