Регенерация печени - это процесс, с помощью которого печень может заменить потерянную ткань печени из оставшейся ткани. Печень - единственный висцеральный орган , обладающий способностью к регенерации. [1] [2] Печень может восстанавливаться после хирургического удаления или химической травмы. [3] Известно, что всего лишь 51% исходной массы печени может восстановиться до своего полного размера. [2] [4] Процесс регенерации у млекопитающих - это в основном компенсаторный рост, потому что заменяется только масса печени, а не ее форма. [5] Однако у низших видов, таких как рыба, размер и форма печени могут быть заменены. [6]
Механизм
Есть два события, при которых печень имеет способность к регенерации: одно - это частичная гепатэктомия, а другое - повреждение печени токсинами или инфекцией. Описанные ниже процессы относятся к проводящим путям, запущенным после частичной гепатэктомии. [7]
После частичной гепатэктомии процесс регенерации проходит в три этапа. Первая фаза - это фаза прайминга, во время которой активируются сотни генов, которые подготавливают печень к регенерации. Эта фаза прайминга происходит в течение 0-5 часов после гепатэктомии и в основном связана с событиями, предшествующими вхождению в клеточный цикл, и гарантирует, что гепатоциты могут поддерживать свои гомеостатические функции. [7] Вторая фаза связана с активацией различных факторов роста, таких как EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) и c-Met. Эти два фактора являются основными компонентами регенерации печени. Заключительная фаза связана с прекращением пролиферации TGF-β ( трансформирующим фактором роста бета ). [8]
Сразу после гепатэктомии происходит активация множества сигнальных путей, запускающих процесс регенерации. Первое - повышение активности урокиназы. Известно, что урокиназа активирует ремоделирование матрикса. Это ремоделирование вызывает высвобождение HGF (фактора роста печени), и из этого высвобождения теперь также может быть активирован c-Met. EGFR также активируется так же, как c-Met, и эти два фактора роста играют важную роль в процессе регенерации. Эти процессы происходят за пределами гепатоцита и подготавливают печень к регенерации. [7] После завершения этих процессов гепатоциты могут проникать в печень, чтобы начать процесс пролиферации. Это связано с тем, что существует связь между β-катенином (внутри гепатоцита) и факторами роста EGFR и c-Met (вне гепатоцита). Это сообщение может происходить из-за того, что β-катенин и Notch-1 перемещаются в ядро гепатоцита примерно через 15-30 минут после гепатэктомии. [8] Присутствие этих двух белков увеличивает регенеративный ответ, а HGF и EGFR действуют как прямые митогены и могут вызывать сильный митогенный ответ для пролиферации гепатоцитов. [7]
После завершения процесса регенерации TGF-β останавливает пролиферацию, вызывая апоптоз. [8] TGFβ1 подавляет пролиферацию гепатоцитов, подавляя HGF. Как упоминалось выше, урокиназа активировала высвобождение HGF; следовательно, TGFβ1 также подавляет активность урокиназы. Этот процесс может вернуть гепатоциты в состояние покоя. [7]
Иногда гепатоциты не обладают способностью к размножению, и возможна альтернативная форма регенерации для восстановления печени. Это может происходить с помощью билиарных эпителиальных клеток, обладающих способностью превращаться в гепатоциты, когда исходные гепатоциты имеют проблемы с пролиферацией. [7] Это связано с тем, что желчные клетки выполняют две функции: одна - нормальный транспорт желчи, а другая - стволовые клетки для гепатоцитов. То же самое происходит и наоборот, когда гепатоциты могут превращаться в желчные клетки, когда они не могут пролиферировать. Оба этих типа клеток являются факультативными стволовыми клетками друг для друга. Факультативные стволовые клетки изначально имеют одну судьбу, но при повреждении клетки другого типа могут функционировать как стволовая клетка. Эти два типа клеток могут восстанавливать ткань печени, даже если нормальный механизм регенерации печени не работает. [9]
Функция
Способность печени к регенерации является центральным элементом гомеостаза печени . Поскольку печень является основным местом детоксикации лекарств, она подвергается воздействию многих химических веществ в организме, которые потенциально могут вызвать гибель и повреждение клеток. Печень может регенерировать поврежденные ткани, тем самым предотвращая собственные нарушения . Однако предиктор истинной скорости регенерации печени зависит от того, имеет ли интерлейкин 6 сверхэкспрессию. [10] Регенерация печени также имеет решающее значение для пациентов с заболеваниями печени, когда частичное удаление печени из-за фиброза или опухоли является обычным лечением, которое использует способность оставшейся печени к восстановлению. [ необходима цитата ]
Экспериментальные модели
Для изучения регенерации печени используются два основных типа моделей, включая хирургическое удаление, также называемое частичной гепатэктомией (PHX), и химическое повреждение печени. В то время как механизмы и кинетика регенерации печени в этих двух моделях различны, многие из одних и тех же сигнальных путей стимулируют регенерацию печени в обоих путях. [11]
В мифе
В греческой мифологии , Прометей и титий являются нарушителями против богов , чьи наказания связаны с их печень поедания хищных птиц днем и регенерируют ночью.
Рекомендации
- ^ Микалопулос GK (2013). «Принципы гомеостаза регенерации и роста печени». Комплексная физиология . 3 . С. 485–513. DOI : 10.1002 / cphy.c120014 . ISBN 978-0-470-65071-4. PMID 23720294 .
- ^ а б Михалопулос Г.К., DeFrances MC (апрель 1997 г.). «Регенерация печени». Наука . 276 (5309): 60–6. DOI : 10.1126 / science.276.5309.60 . PMID 9082986 .
- ^ Mehendale HM (2005). «Восстановление ткани: важный фактор, определяющий окончательный исход травмы, вызванной токсикантом». Токсикологическая патология . 33 (1): 41–51. DOI : 10.1080 / 01926230590881808 . PMID 15805055 .
- ^ Фаусто Н., Кэмпбелл Дж. С., Риле К. Дж. (Февраль 2006 г.). «Регенерация печени». Гепатология . 43 (2 Приложение 1): S45-53. DOI : 10.1002 / hep.20969 . PMID 16447274 .
- ^ Фаусто Н. (2000). «Регенерация печени». Журнал гепатологии . 32 (1 Suppl): 19–31. DOI : 10.1016 / S0168-8278 (00) 80412-2 . PMID 10728791 .
- ^ Чу Дж., Сэдлер К.С. (ноябрь 2009 г.). «Новая школа в развитии печени: уроки рыбок данио» . Гепатология . 50 (5): 1656–63. DOI : 10.1002 / hep.23157 . PMC 3093159 . PMID 19693947 .
- ^ а б в г д е Михалопулос, Джордж К. (2007). «Регенерация печени» . Журнал клеточной физиологии . 213 (2): 286–300. DOI : 10.1002 / jcp.21172 . ISSN 0021-9541 . PMC 2701258 . PMID 17559071 .
- ^ а б в Тао, Ячао; Ван, Менглан; Чен, Энцян; Тан, Хун (2017). «Регенерация печени: анализ основных релевантных сигнальных молекул» . Медиаторы воспаления . 2017 : 1–9. DOI : 10.1155 / 2017/4256352 . ISSN 0962-9351 . PMC 5602614 . PMID 28947857 .
- ^ Янгер, Килангсунла; Стангер, Бен З. (10 февраля 2011 г.). «Факультативные стволовые клетки в печени и поджелудочной железе: факт и вымысел» . Динамика развития . 240 (3): 521–529. DOI : 10.1002 / dvdy.22561 . ISSN 1058-8388 . PMC 4667725 . PMID 21312313 .
- ^ Татибана С., Чжан Х, Ито К., Ота Й, Кэмерон А.М., Уильямс ГМ, Сан Зи (февраль 2014 г.). «Интерлейкин-6 необходим для остановки клеточного цикла и активации ферментов репарации ДНК после частичной гепатэктомии у мышей» . Cell & Bioscience . 4 (1): 6. DOI : 10,1186 / 2045-3701-4-6 . PMC 3922598 . PMID 24484634 .
- ^ Mehendale HM, Apte U (2010). «Регенерация печени и восстановление тканей» . Комплексная токсикология . С. 339–67. DOI : 10.1016 / B978-0-08-046884-6.01013-7 . ISBN 978-0-08-046884-6.
дальнейшее чтение
- Тауб Р. (октябрь 2004 г.). «Регенерация печени: от мифа к механизму». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 5 (10): 836–47. DOI : 10.1038 / nrm1489 . PMID 15459664 .
- Михалопулос Г.К. (февраль 1990 г.). «Регенерация печени: молекулярные механизмы контроля роста» . Журнал FASEB . 4 (2): 176–87. DOI : 10.1096 / fasebj.4.2.2404819 . PMID 2404819 . Переиздано как: Михалопулос Г.К. (1992). «Регенерация печени: молекулярные механизмы контроля роста». Искусственная поддержка печени . С. 72–93. DOI : 10.1007 / 978-3-642-77359-4_6 . ISBN 978-3-642-77361-7.
- Мацумото К., Накамура Т. (1992). «Фактор роста гепатоцитов: молекулярная структура, роль в регенерации печени и другие биологические функции». Критические обзоры онкогенеза . 3 (1-2): 27-54. PMID 1312869 .
- Фаусто Н., Лэрд А.Д., Уэббер Е.М. (декабрь 1995 г.). «Регенерация печени. 2. Роль факторов роста и цитокинов в регенерации печени» . Журнал FASEB . 9 (15): 1527–36. DOI : 10.1096 / fasebj.9.15.8529831 . PMID 8529831 .
- Джиртл, Рэнди Л., изд. (1995). Регенерация печени и канцерогенез: молекулярные и клеточные механизмы . Академическая пресса. ISBN 978-0-08-053554-8.