Это хорошая статья. Для получения дополнительной информации нажмите здесь.
Страница полузащищенная
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Долговременное потенцирование (ДП) - это стойкое увеличение силы синапсов после высокочастотной стимуляции химического синапса . Исследования LTP часто проводят на срезах гиппокампа , важного органа для обучения и памяти. В таких исследованиях электрические записи делаются из клеток и наносятся на график, подобный этому. На этом графике сравнивается реакция на стимулы в синапсах, подвергшихся LTP, и синапсах, которые не подвергались LTP. Синапсы, подвергшиеся ДП, как правило, имеют более сильные электрические ответы на стимулы, чем другие синапсы. Термин долговременная потенциация происходит от того факта, что это увеличение синаптической силы или потенцированиедлится очень долго по сравнению с другими процессами, влияющими на синаптическую силу. [1]

В неврологии , долговременная потенциация ( ДП ) является стойким усилением синапсов на основе последних моделей деятельности. Это паттерны синаптической активности, которые вызывают длительное усиление передачи сигнала между двумя нейронами . [2] Противоположностью LTP является длительная депрессия , которая вызывает длительное снижение синаптической силы.

Это один из нескольких феноменов, лежащих в основе синаптической пластичности , способности химических синапсов изменять свою силу. В памяти , как полагают , должны быть закодированы посредством модификации синаптической силы , [3] LTP широко считается одним из основных клеточных механизмов, лежащий в основе обучения и памяти . [2] [3]

LTP был обнаружен в кроличьей гиппокампа по Терье ЛОМО в 1966 году и оставался популярным предметом исследований с тех пор. Многие современные исследования LTP стремятся лучше понять его основную биологию, в то время как другие стремятся установить причинную связь между LTP и поведенческим обучением. Третьи пытаются разработать методы, фармакологические или иные, повышения ДП для улучшения обучения и памяти. LTP также является предметом клинических исследований , например, в области медицины Альцгеймера и наркологии .

История

Ранние теории обучения

Нейроанатом 19 века Сантьяго Рамон-и-Кахаль предположил, что воспоминания могут храниться в синапсах , соединениях между нейронами, которые позволяют им общаться.

В конце 19 века ученые в целом признали, что количество нейронов в мозге взрослого человека (примерно 100 миллиардов [4] ) не увеличивается с возрастом, давая нейробиологам веские основания полагать, что воспоминания, как правило, не являются результатом нового производство нейронов. [5] С осознанием этого пришла необходимость объяснить, как воспоминания могут формироваться в отсутствие новых нейронов.

Испанский нейроанатом Сантьяго Рамон Кахаль был одним из первых , чтобы предложить механизм обучения , который не требует формирования новых нейронов. В своей крооновской лекции 1894 года он предположил, что вместо этого воспоминания могут формироваться путем усиления связей между существующими нейронами для повышения эффективности их коммуникации. [5] Теория Хебба , представленная Дональдом Хеббом в 1949 году, перекликается с идеями Рамона-и-Кахала, предполагая, что клетки могут создавать новые связи или претерпевать метаболические и синаптические изменения, которые повышают их способность общаться и создавать нейронную сеть опыта: [6]

Предположим, что постоянство или повторение реверберационной активности (или «следа») имеет тенденцию вызывать длительные клеточные изменения, которые добавляют к ее стабильности ... Когда аксон клетки А находится достаточно близко, чтобы возбуждать клетку В и многократно или постоянно участвует в его возбуждении, в одной или обеих клетках происходят некоторые процессы роста или метаболические изменения, так что эффективность A как одной из клеток, запускающих B, увеличивается. [7]

Эрик Кандел (1964) и его сотрудники были одними из первых исследователей, открывших долгосрочное потенцирование во время работы с морскими слизнями Aplysia. Они попытались применить поведенческое кондиционирование к различным клеткам нейронной сети слизня. Их результаты показали изменения синаптической силы, и исследователи предположили, что это может быть связано с базовой формой обучения, происходящей внутри слизняка. [8] [9]

Хотя эти теории формирования памяти в настоящее время хорошо известны, они были дальновидными для своего времени: нейробиологи и психологи конца 19-го и начала 20-го веков не были оснащены нейрофизиологическими методами, необходимыми для выяснения биологических основ обучения у животных. Эти навыки появятся только во второй половине 20-го века, примерно в то же время, что и открытие долгосрочного потенцирования.

Открытие

LTP был впервые обнаружен в гиппокампе кроликов . У человека гиппокамп расположен в медиальной височной доле . На этой иллюстрации нижней части человеческого мозга красным выделен гиппокамп. Лобная доля находится в верхней части рисунка и затылочная лопасть находится в нижней части .

LTP впервые наблюдал Терье Лёмо в 1966 году в Осло , Норвегия , в лаборатории Пера Андерсена . [10] [11] Там Лемо провел серию нейрофизиологических экспериментов на анестезированных кроликах, чтобы изучить роль гиппокампа в кратковременной памяти .

Эксперименты Лёмо были сосредоточены на связях или синапсах от перфорантного пути до зубчатой ​​извилины . Эти эксперименты проводились путем стимуляции пресинаптических волокон перфорантного пути и регистрации ответов от набора постсинаптических клеток зубчатой ​​извилины. Как и ожидалось, одиночный импульс электростимуляции волокон перфорантного пути вызывал возбуждающие постсинаптические потенциалы (ВПСП) в клетках зубчатой ​​извилины. Неожиданно Лёмо заметил, что реакция постсинаптических клеток на эти одноимпульсные стимулы может быть усилена в течение длительного периода времени, если он сначала подаст высокочастотную серию стимулов.к пресинаптическим волокнам. Когда применялась такая последовательность стимулов, последующие одноимпульсные стимулы вызывали более сильные и продолжительные ВПСП в популяции постсинаптических клеток. Этот феномен, при котором высокочастотный стимул может вызвать долгосрочное усиление реакции постсинаптических клеток на последующие одноимпульсные стимулы, первоначально был назван «длительной потенциацией». [12] [13]

Тимоти Блисс , который присоединился к лаборатории Андерсена в 1968 г. [10], сотрудничал с Лёмо, и в 1973 г. они опубликовали первую характеристику длительного потенцирования в гиппокампе кролика . [12] Блисс и Тони Гарднер-Медвин опубликовали аналогичный отчет о длительном потенцировании у бодрствующего животного, который появился в том же выпуске, что и отчет Блисса и Лёмо. [13] В 1975 году Дуглас и Годдард предложили «долгосрочное потенцирование» в качестве нового названия для феномена долговременного потенцирования. [14] [15] Андерсен предположил, что авторы выбрали «долгосрочное потенцирование», возможно, из-за легко произносимого акронима «LTP». [16]

Модели и теория

Синапс повторно стимулируется.
Больше дендритных рецепторов.
Больше нейротрансмиттеров.
Более сильная связь между нейронами.

Физический и биологический механизм LTP до сих пор не изучен, но были разработаны некоторые успешные модели. [1] Исследования дендритных шипов , выступающих структур на дендритах, которые физически растут и втягиваются в течение минут или часов, предложили взаимосвязь между электрическим сопротивлением позвоночника и эффективной силой синапсов из-за их взаимосвязи с переходными процессами внутриклеточного кальция. . Математические модели, такие как теория BCM , которая также зависит от внутриклеточного кальция по отношению к воротам напряжения рецептора NMDA , разрабатывались с 1980-х годов и модифицируют традиционное априорное обучение Хебба. модель с биологическим и экспериментальным обоснованием. Третьи предложили перестроить или синхронизировать отношения между регуляцией рецепторов, LTP и синаптической силой. [17]

Типы

С момента своего первоначального открытия в гиппокампе кролика, LTP наблюдается в различных других нервных структур, в том числе коры головного мозга , [18] мозжечка , [19] миндалины , [20] и многие другие. Роберт Маленка, известный исследователь LTP, предположил, что LTP может даже встречаться во всех возбуждающих синапсах в мозге млекопитающих. [21]

В разных областях мозга обнаруживаются разные формы ДП. Конкретный тип LTP, проявляемый между нейронами, зависит от ряда факторов. Одним из таких факторов является возраст организма, когда наблюдается ДП. Напр., Молекулярные механизмы LTP в незрелом гиппокампе отличаются от тех механизмов, которые лежат в основе LTP гиппокампа взрослых. [22] Сигнальные пути, используемые конкретной клеткой, также способствуют определенному типу присутствующего LTP. Например, некоторые типы LTP гиппокампа зависят от рецептора NMDA , другие могут зависеть от метаботропного рецептора глутамата (mGluR), а третьи полностью зависят от другой молекулы. [21]Разнообразие сигнальных путей, которые вносят вклад в LTP, и широкое распространение этих различных путей в головном мозге являются причинами того, что тип LTP, проявляемый между нейронами, лишь частично зависит от анатомического местоположения, в котором наблюдается LTP. Например, LTP в коллатеральном пути Шаффера гиппокампа является зависимым от рецептора NMDA - это было доказано применением AP5 , антагониста рецептора NMDA, который предотвращал LTP в этом пути. [23] И наоборот, LTP в пути мшистых волокон не зависит от рецепторов NMDA, хотя оба пути находятся в гиппокампе. [24]

Пре- и постсинаптическая активность, необходимая для индукции LTP, - это другие критерии, по которым классифицируется LTP. В целом это позволяет классифицировать LTP на хеббийские, не-хеббийские и антихеббийские механизмы. Заимствуя свое название из постулата Хебба , резюмируемого максимой о том, что «клетки, которые активируются вместе, соединяются вместе», Хеббийский LTP требует одновременной пре- и постсинаптической деполяризации для своей индукции. [25] Негеббийский LTP - это тип LTP, который не требует такой одновременной деполяризации пре- и постсинаптических клеток; Пример этого происходит в мшистых волокнах гиппокампа. [26] Особый случай нехеббийского LTP, антихеббийского LTP.явно требует одновременной пресинаптической деполяризации и относительной постсинаптической гиперполяризации для ее индукции. [27]

Благодаря своей предсказуемой организации и легко индуцируемой LTP, гиппокамп CA1 стал прототипом исследования LTP млекопитающих. В частности, зависимый от рецептора NMDA LTP в гиппокампе взрослого CA1 является наиболее широко изученным типом LTP [21] и поэтому является предметом внимания данной статьи.

Характеристики

LTP, зависимый от рецептора NMDA, проявляет несколько свойств, в том числе специфичность входа, ассоциативность, кооперативность и устойчивость.

Специфика ввода
После индуцирования LTP в одном синапсе не распространяется на другие синапсы; скорее LTP зависит от входа . Долгосрочная потенциация распространяется только на эти синапсы в соответствии с правилами ассоциативности и кооперативности. Однако специфичность входа LTP может быть неполной на коротких расстояниях. [ необходима цитата ] Одна модель, объясняющая специфичность входа LTP, была представлена ​​Фреем и Моррисом в 1997 году и называется гипотезой синаптического тегирования и захвата . [ необходима цитата ]
Ассоциативность
Ассоциативность относится к наблюдению, что когда слабая стимуляция одного пути недостаточна для индукции LTP, одновременная сильная стимуляция другого пути будет индуцировать LTP на обоих путях. [ необходима цитата ]
Сотрудничество
LTP может быть индуцирован либо сильной тетанической стимуляцией одного пути к синапсу, либо кооперативно посредством более слабой стимуляции многих. Когда один путь в синапс стимулируется слабо, он вызывает недостаточную постсинаптическую деполяризацию для индукции LTP. Напротив, когда слабые стимулы применяются ко многим путям, которые сходятся на единственном участке постсинаптической мембраны, генерируемые индивидуальные постсинаптические деполяризации могут коллективно деполяризовать постсинаптическую клетку в достаточной степени, чтобы совместно индуцировать LTP. Синаптическая маркировка, обсуждаемая позже, может быть общим механизмом, лежащим в основе ассоциативности и кооперативности. Брюс Макнотон утверждает, что любое различие между ассоциативностью и кооперативностью является строго семантическим. [28]Эксперименты, проведенные путем стимуляции множества отдельных дендритных шипов, показали, что синаптическая кооперативность всего лишь двумя соседними дендритными шипами предотвращает долгосрочную депрессию (LTD), допускающую только LTP. [29]
Упорство
LTP является стойким , длится от нескольких минут до многих месяцев, и именно эта стойкость отличает LTP от других форм синаптической пластичности . [30]

Ранняя фаза

Ранняя фаза LTP, одна модель которой показана здесь, не зависит от синтеза белка. [31]
Ca 2+ / кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII), по-видимому, является важным медиатором ранней, независимой от белкового синтеза фазы LTP.

Обслуживание

В то время как индукция влечет за собой временную активацию CaMKII и PKC , поддержание E-LTP (ранняя форма LTP) характеризуется их постоянной активацией. На этом этапе PKMz ( протеинкиназа Mζ ), которая не зависит от кальция, становится автономно активной. Следовательно, они способны осуществлять события фосфорилирования, лежащие в основе экспрессии E-LTP. [32]

Выражение

Фосфорилирование - это химическая реакция, в которой небольшая фосфатная группа добавляется к другой молекуле, чтобы изменить активность этой молекулы. Автономно активные CaMKII и PKC используют фосфорилирование для выполнения двух основных механизмов, лежащих в основе экспрессии E-LTP. Во-первых, что наиболее важно, они фосфорилируют существующие рецепторы AMPA для повышения их активности. [21] Во-вторых, они опосредуют или модулируют внедрение дополнительных рецепторов AMPA в постсинаптическую мембрану. [21] Важно отметить, что доставка рецепторов AMPA к синапсу во время E-LTP не зависит от синтеза белка.. Это достигается за счет наличия несинаптического пула рецепторов AMPA, прилегающего к постсинаптической мембране. Когда приходит соответствующий стимул, индуцирующий LTP, несинаптические рецепторы AMPA быстро попадают в постсинаптическую мембрану под влиянием протеинкиназ. [33] Как упоминалось ранее, рецепторы AMPA являются наиболее распространенными рецепторами глутамата в головном мозге и опосредуют большую часть его возбуждающей активности. Повышая эффективность и количество рецепторов AMPA в синапсе, будущие возбуждающие стимулы генерируют более сильные постсинаптические ответы.

Хотя вышеприведенная модель E-LTP полностью описывает постсинаптические механизмы индукции, поддержания и экспрессии, дополнительный компонент экспрессии может происходить пресинаптически. [34] Одна из гипотез этого пресинаптического облегчения заключается в том, что постоянная активность CaMKII в постсинаптической клетке во время E-LTP может приводить к синтезу «ретроградного мессенджера», что обсуждается позже. Согласно этой гипотезе, вновь синтезированный мессенджер проходит через синаптическую щель от постсинаптической к пресинаптической клетке, приводя к цепочке событий, которые облегчают пресинаптическую реакцию на последующие стимулы. Такие события могут включать увеличение числа везикул нейромедиатора, вероятность высвобождения везикул или и то, и другое. В дополнение к ретроградному посланнику, лежащему в основе пресинаптического выражения вранний LTP , ретроградный мессенджер также может играть роль в экспрессии поздних LTP.

Поздняя фаза

Считается, что ранняя и поздняя фазы LTP передаются через киназу, регулируемую внеклеточными сигналами (ERK). [31]

Поздний LTP (L-LTP) является естественным продолжением E-LTP. В отличие от E-LTP, который не зависит от синтеза белка, L-LTP требует транскрипции генов [35] и синтеза белка [36] в постсинаптической клетке. Существуют две фазы L-LTP: первая зависит от синтеза белка, а вторая зависит как от транскрипции гена, так и от синтеза белка. [31] Эти фазы иногда называют LTP2 и LTP3, соответственно, а E-LTP в этой номенклатуре обозначается как LTP1.

Индукция

Поздний LTP индуцируется изменениями в экспрессии генов и синтеза белка, вызванными постоянной активацией протеинкиназ, активируемых во время E-LTP, таких как MAPK. [31] [32] [37] Фактически, MAPK - в частности подсемейство внеклеточных сигнально-регулируемых киназ (ERK) MAPK - может быть молекулярным звеном между E-LTP и L-LTP, поскольку многие сигнальные каскады, участвующие в E- LTP, включая CaMKII и PKC, может сходиться на ERK. [37] Недавние исследования показали, что индукция L-LTP может зависеть от совпадающих молекулярных событий, а именно активации PKA и притока кальция, которые сходятся на CRTC1 (TORC1), мощном транскрипционном коактиваторе для белка, связывающего элемент ответа цАМФ.(CREB). [38] Это требование молекулярного совпадения полностью объясняет ассоциативную природу LTP и, предположительно, способность обучения.

Обслуживание

После активации ERK может фосфорилировать ряд цитоплазматических и ядерных молекул, что в конечном итоге приводит к синтезу белка и морфологическим изменениям, наблюдаемым в L-LTP. [31] Эти цитоплазматические и ядерные молекулы могут включать факторы транскрипции, такие как CREB. [32] ERK-опосредованные изменения активности фактора транскрипции могут запускать синтез белков, которые лежат в основе поддержания L-LTP. Одной из таких молекул может быть протеинкиназа Mζ (PKMζ), постоянно активная киназа, синтез которой увеличивается после индукции LTP. [39] [40] PKMζ является атипичной изоформой PKC, которая лишена регуляторной субъединицы и, таким образом, остается конститутивно активной. [39]В отличие от других киназ, которые опосредуют LTP, PKMζ активна не только в первые 30 минут после индукции LTP; скорее, PKMζ становится требованием для поддержания LTP только во время поздней фазы LTP. [39] PKMζ, таким образом, оказывается важным для сохранения памяти и, как ожидается, играет важную роль в поддержании долговременной памяти . Действительно, введение ингибитора PKMζ в гиппокамп крысы приводит к ретроградной амнезии с интактной кратковременной памятью ; PKMζ не играет роли в установлении кратковременной памяти. [40] Недавно было показано, что PKMζ лежит в основе поддержания L-LTP [39] [40]управляя перемещением и реорганизацией белков в синаптических каркасах, которые лежат в основе экспрессии L-LTP. [39] Еще совсем недавно трансгенные мыши, лишенные PKMζ, демонстрируют нормальный LTP, что ставит под сомнение необходимость PKMζ. [41]

Долговременная стабилизация синаптических изменений также определяется параллельным увеличением пре- и постсинаптических структур, таких как аксональный бутон , дендритный шип и постсинаптическая плотность . [42] На молекулярном уровне было показано , что увеличение постсинаптических каркасных белков PSD-95 и Homer1c коррелирует со стабилизацией синаптического увеличения. [42]

Выражение

Идентичность только нескольких белков, синтезируемых во время L-LTP, известна. Независимо от их личности, считается, что они способствуют увеличению количества дендритных шипов , площади поверхности и постсинаптической чувствительности к нейромедиаторам, связанным с экспрессией L-LTP. [31] Последнее может быть вызвано частично усилением синтеза рецепторов AMPA во время L-LTP. [31] Поздний LTP также связан с пресинаптическим синтезом синаптотагмина и увеличением числа синаптических везикул , предполагая, что L-LTP индуцирует синтез белка не только в постсинаптических клетках, но и в пресинаптических клетках. [31]Как упоминалось ранее, для того, чтобы индукция постсинаптического LTP приводила к пресинаптическому синтезу белка, должна быть связь от постсинаптической к пресинаптической клетке. Это может происходить через синтез ретроградного посланника, который обсуждается позже.

Даже в исследованиях, ограниченных постсинаптическими событиями, исследователи не определили место синтеза белка, лежащего в основе L-LTP. В частности, неясно, происходит ли синтез белка в теле постсинаптической клетки или в ее дендритах . [37] Несмотря на то, что рибосомы (основные компоненты механизма синтеза белка) наблюдались в дендритах еще в 1960-х годах, преобладало мнение о том, что тело клетки было основным местом синтеза белка в нейронах. [37] Это рассуждение не подвергалось серьезному оспариванию до 1980-х годов, когда исследователи сообщили о наблюдении синтеза белка в дендритах, связь которых с их клеточным телом была прервана. [37]Совсем недавно исследователи продемонстрировали, что этот тип локального синтеза белка необходим для некоторых типов LTP. [43] [44]

Одна из причин популярности гипотезы локального синтеза белка заключается в том, что она обеспечивает возможный механизм специфичности, связанной с LTP. [37]В частности, если локальный синтез белка действительно лежит в основе L-LTP, только дендритные шипы, получающие LTP-индуцирующие стимулы, будут подвергаться LTP; потенциация не будет распространяться на соседние синапсы. Напротив, глобальный синтез белка, который происходит в теле клетки, требует, чтобы белки были доставлены во все области клетки, включая синапсы, которые не получили стимулы, индуцирующие LTP. В то время как локальный синтез белка обеспечивает механизм специфичности, глобальный синтез белка, по-видимому, напрямую его нарушает. Однако, как обсуждается позже, гипотеза синаптического тегирования успешно согласовывает глобальный синтез белка, специфичность синапсов и ассоциативность.

Ретроградная сигнализация

Основная статья: Ретроградная сигнализация в LTP

Ретроградная передача сигналов - это гипотеза, которая пытается объяснить, что, хотя LTP индуцируется и экспрессируется постсинаптически, некоторые данные свидетельствуют о том, что он экспрессируется также пресинаптически. [21] [34] [45] Гипотеза получила свое название, потому что нормальная синаптическая передача является направленной и идет от пресинаптической к постсинаптической клетке. Для того чтобы индукция происходила постсинаптически и частично выражалась пресинаптически, сообщение должно перемещаться от постсинаптической клетки к пресинаптической клетке в ретроградном (обратном) направлении. Оказавшись там, сообщение предположительно инициирует каскад событий, который приводит к пресинаптическому компоненту экспрессии, например, к увеличению вероятности появления везикулы нейромедиатора.релиз. [46]

Ретроградная передача сигналов в настоящее время является предметом споров, поскольку некоторые исследователи не верят, что пресинаптические клетки вообще вносят вклад в экспрессию LTP. [21] Даже среди сторонников гипотезы есть разногласия по поводу личности посланника. Ранние мысли были сосредоточены на оксиде азота , в то время как самые последние данные указывают на белки клеточной адгезии . [21]

Синаптическая маркировка

До того, как гипотеза локального синтеза белка получила значительную поддержку, существовало общее мнение, что синтез белка, лежащего в основе L-LTP, происходит в теле клетки. Кроме того, считалось, что продукты этого синтеза неспецифическим образом доставляются по всей клетке. Таким образом, возникла необходимость объяснить, как синтез белка может происходить в теле клетки без ущерба для специфичности входа LTP. Гипотеза синаптической маркировки пытается решить сложную проблему синтеза белков в теле клетки, но гарантирует, что они достигают только синапсов, которые получили стимулы, индуцирующие LTP.

Гипотеза синаптической маркировки предполагает, что «синаптическая метка» синтезируется в синапсах, которые получили LTP-индуцирующие стимулы, и что эта синаптическая метка может служить для захвата связанных с пластичностью белков, доставляемых по всей клетке из тела клетки. [47] Исследования LTP у морской улитки Aplysia californica показали, что синаптическое мечение является механизмом специфичности входа LTP. [48] [49]Есть некоторые свидетельства того, что при двух широко разделенных синапсах стимул, индуцирующий LTP в одном синапсе, запускает несколько сигнальных каскадов (описанных ранее), которые инициируют экспрессию генов в ядре клетки. В том же синапсе (но не в нестимулированном синапсе) локальный синтез белка создает недолговечную (менее трех часов) синаптическую метку. Продукты экспрессии генов распространяются по всей клетке по всему миру, но захватываются только синапсами, которые экспрессируют синаптический тег. Таким образом, потенцируется только синапс, получающий стимулы, индуцирующие LTP, демонстрируя специфичность входа LTP.

Гипотеза синаптических тегов может также учитывать ассоциативность и кооперативность LTP. Ассоциативность ( см. Свойства ) наблюдается, когда один синапс возбуждается LTP-индуцирующей стимуляцией, в то время как отдельный синапс стимулируется слабо. В то время как можно было ожидать, что только сильно стимулированный синапс подвергнется LTP (поскольку одной слабой стимуляции недостаточно для индукции LTP в любом синапсе), обасинапсы фактически подвергаются LTP. Хотя слабые стимулы не могут вызвать синтез белка в теле клетки, они могут стимулировать синтез синаптической метки. Одновременная сильная стимуляция отдельного пути, способного индуцировать синтез белков тела клетки, затем может вызвать выработку белков, связанных с пластичностью, которые доставляются по всей клетке. Когда оба синапса экспрессируют синаптическую метку, оба будут захватывать белковые продукты, что приводит к экспрессии LTP как в сильно стимулированном, так и в слабостимулированном путях.

Кооперативность наблюдается, когда два синапса активируются слабыми стимулами, неспособными индуцировать LTP при индивидуальной стимуляции. Но при одновременной слабой стимуляции оба синапса кооперативно подвергаются ДП. Синаптическая маркировка не объясняет, как множественные слабые стимулы могут привести к коллективному стимулу, достаточному для индукции ДП (это объясняется постсинаптическим суммированием ВПСП, описанным ранее). Скорее, синаптическая маркировка объясняет способность слабо стимулированных синапсов, ни один из которых не способен независимо генерировать LTP, получать продукты синтеза белка, инициированного коллективно. Как и раньше, это может быть достигнуто посредством синтеза локальной синаптической метки после слабой синаптической стимуляции.

Модуляция

Предлагаемые модуляторы ДП [32]
МодуляторЦель
β-адренорецепторцАМФ, усиление MAPK
Синтаза оксида азотаГуанилилциклаза, PKG, NMDAR
Рецепторы допаминацАМФ, усиление MAPK
Метаботропный рецептор глутаматаPKC, усиление MAPK

Как описано ранее, молекулы, лежащие в основе LTP, можно классифицировать как медиаторы или модуляторы. Медиатор LTP представляет собой молекулу, такую ​​как рецептор NMDA или кальций, присутствие и активность которой необходимы для генерации LTP почти во всех условиях. Напротив, модулятор - это молекула, которая может изменять LTP, но не важна для его образования или экспрессии. [21]

В дополнение к сигнальным путям, описанным выше, LTP в гиппокампе может изменяться множеством модуляторов. Например, стероидный гормон эстрадиол может усиливать LTP, управляя фосфорилированием CREB и последующим ростом дендритных шипов . [50] Кроме того, агонисты β-адренергических рецепторов , такие как норэпинефрин, могут изменять зависимую от синтеза белка позднюю фазу LTP. [51] Активность синтазы оксида азота также может приводить к последующей активации гуанилилциклазы и PKG. [52] Точно так же активация дофаминовых рецепторов может усиливать LTP через сигнальный путь цАМФ / PKA. [53][54]

Отношение к поведенческой памяти

В то время как долгосрочное усиление синапсов в клеточной культуре, кажется, обеспечивает элегантный субстрат для обучения и памяти, вклад LTP в поведенческое обучение, то есть обучение на уровне всего организма, не может быть просто экстраполирован на основе исследований in vitro. . По этой причине значительные усилия были направлены на то, чтобы установить, является ли LTP требованием для обучения и памяти у живых животных. Из-за этого LTP также играет решающую роль в обработке страха .

Пространственная память

Задача водного лабиринта Морриса была использована для демонстрации необходимости рецепторов NMDA в установлении пространственной памяти .

В 1986 году Ричард Моррис предоставил некоторые из первых доказательств того, что LTP действительно необходим для формирования воспоминаний in vivo . [55] Он проверил пространственную память крыс, фармакологически изменив их гиппокамп, структуру мозга, роль которой в пространственном обучении хорошо известна. Крыс обучили водному лабиринту Морриса , задаче пространственной памяти, в которой крысы плавают в бассейне с мутной водой, пока не обнаружат платформу, скрытую под ее поверхностью. Ожидается, что во время этого упражнения нормальные крысы будут ассоциировать расположение скрытой платформы с заметными сигналами, размещенными в определенных местах по окружности лабиринта. После тренировки гиппокамп одной группы крыс был купан в блокаторе рецепторов NMDA.APV , тогда как другая группа служила контролем . Обе группы затем были подвергнуты задаче пространственной памяти в водном лабиринте. Крысы в ​​контрольной группе смогли найти платформу и покинуть бассейн, в то время как производительность крыс, получавших APV, была значительно снижена. Более того, когда срезы гиппокампа были взяты у обеих групп, LTP легко индуцировался в контроле, но не мог быть индуцирован в мозге крыс, получавших APV. Это дало ранние доказательства того, что рецептор NMDA - и, в более широком смысле, LTP - необходим по крайней мере для некоторых типов обучения и памяти.

Точно так же Susumu Tonegawa продемонстрировал в 1996 году, что область CA1 гиппокампа имеет решающее значение для формирования пространственной памяти у живых мышей. [56] Так называемые ячейки места, расположенные в этой области, становятся активными только тогда, когда крыса находится в определенном месте - поле места.- в окружающей среде. Поскольку эти поля мест распределены по окружающей среде, одна из интерпретаций состоит в том, что группы клеток мест формируют карты в гиппокампе. Точность этих карт определяет, насколько хорошо крыса узнает об окружающей среде и, следовательно, насколько хорошо она может ориентироваться в ней. Тонегава обнаружил, что за счет нарушения рецептора NMDA, в частности путем генетического удаления субъединицы NR1 в области CA1, генерируемые поля мест были значительно менее специфичными, чем поля контроля. То есть мыши создавали неправильные пространственные карты, когда их рецепторы NMDA были повреждены. Как и ожидалось, эти мыши очень плохо справлялись с пространственными задачами по сравнению с контрольной группой, что дополнительно подтверждает роль LTP в пространственном обучении.

Также было показано, что повышенная активность рецептора NMDA в гиппокампе приводит к усилению LTP и общему улучшению пространственного обучения. В 1999 г. Танг и др . получили линию мышей с усиленной функцией рецептора NMDA за счет сверхэкспрессии субъединицы NR2B в гиппокампе. [57] [58] Получившиеся умные мыши, получившие прозвище «Дуги-мыши» в честь вымышленного выдающегося доктора Дуги Хаузера , имели больший LTP и преуспели в задачах пространственного обучения, что подчеркивало важность LTP в формировании зависимых от гиппокампа воспоминаний.

Тормозное избегание

В 2006 году Джонатан Уитлок и его коллеги сообщили о серии экспериментов, которые предоставили, возможно, наиболее убедительные доказательства роли LTP в поведенческой памяти, утверждая, что для вывода о том, что LTP лежит в основе поведенческого обучения, эти два процесса должны имитировать и перекрывать друг друга. [59] Используя парадигму обучения тормозящего избегания, исследователи тренировали крыс в двухкамерном аппарате со светлой и темной камерами, последняя была оснащена устройством, которое наносило крысе удар ногой при входе. Анализ синапсов гиппокампа CA1 показал, что тренировка ингибирующего избегания индуцировала in vivo фосфорилирование рецептора AMPA того же типа, что и LTP in vitro.; то есть тренировка ингибирующего избегания имитировала LTP. Кроме того, синапсы, потенцированные во время тренировки, не могли быть дополнительно усилены экспериментальными манипуляциями, которые в противном случае индуцировали бы LTP; то есть тренировка с ингибирующим избеганием блокировала LTP. В ответ на статью Тимоти Блисс и его коллеги отметили, что эти и связанные с ними эксперименты «существенно продвигают аргументы в пользу LTP как нейронного механизма памяти». [60]

Клиническое значение

Роль LTP в заболевании менее ясна, чем его роль в основных механизмах синаптической пластичности . Однако изменения LTP могут способствовать ряду неврологических заболеваний , включая депрессию , болезнь Паркинсона , эпилепсию и невропатическую боль . [61] Нарушение LTP также может иметь значение в развитии болезни Альцгеймера и наркозависимости .

Болезнь Альцгеймера

Неправильная обработка белка-предшественника амилоида (APP) при болезни Альцгеймера нарушает LTP и, как считается, приводит к раннему снижению когнитивных функций у людей с этим заболеванием. [62]

LTP привлекла большое внимание среди тех, кто изучает болезнь Альцгеймера (AD), нейродегенеративное заболевание, которое вызывает заметное снижение когнитивных функций и деменцию . По большей части это ухудшение происходит в связи с дегенеративными изменениями гиппокампа и других структур медиальной височной доли . Из-за хорошо известной роли гиппокампа в LTP, некоторые предположили, что снижение когнитивных функций, наблюдаемое у людей с AD, может быть результатом нарушения LTP.

В обзоре литературы за 2003 год Rowan et al. предложил одну модель того, как LTP может быть затронут в AD. [62] БА является результатом, по крайней мере, частично, неправильной обработки белка-предшественника амилоида (АРР). Результатом этого аномального процессинга является накопление фрагментов этого белка, называемых амилоидом β (Aβ). Aβ существует как в растворимой, так и в фибриллярной формах. Неправильная обработка АРР приводит к накоплению растворимого Aβ, который, согласно гипотезе Роуэна, нарушает LTP гиппокампа и может привести к когнитивному снижению, наблюдаемому на ранней стадии AD.

AD также может нарушать LTP посредством механизмов, отличных от Aβ. Например, одно исследование продемонстрировало, что фермент PKMζ накапливается в нейрофибриллярных клубках , которые являются патологическим маркером БА. PKMζ - это фермент, имеющий решающее значение для поддержания позднего ДП . [63]

Наркотическая зависимость

Исследования в области медицины зависимости также недавно переключились на LTP из-за гипотезы о том, что наркомания представляет собой мощную форму обучения и памяти. [64] Зависимость - это сложное нейроповеденческое явление, затрагивающее различные части мозга, такие как вентральная тегментальная область (VTA) и прилежащее ядро (NAc). Исследования показали, что синапсы VTA и NAc способны подвергаться LTP [64] и что этот LTP может быть ответственным за поведение, которое характеризует зависимость. [65]

Смотрите также

  • Нейропластичность
  • Ремоделирование актина нейронов
  • Транскраниальная стимуляция постоянным током
  • Посттетаническое потенцирование

Рекомендации

  1. Перейти ↑ Paradiso MA, Bear MF, Connors BW (2007). Неврология: изучение мозга . Хагерствон, доктор медицины: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 718 . ISBN 978-0-7817-6003-4.
  2. ^ a b Cooke SF, Bliss TV (июль 2006 г.). «Пластичность центральной нервной системы человека» . Мозг . 129 (Pt 7): 1659–73. DOI : 10,1093 / мозг / awl082 . PMID 16672292 . 
  3. ^ a b Bliss TV, Collingridge GL (январь 1993 г.). «Синаптическая модель памяти: долговременная потенциация в гиппокампе». Природа . 361 (6407): 31–9. Bibcode : 1993Natur.361 ... 31В . DOI : 10.1038 / 361031a0 . PMID 8421494 . S2CID 4326182 .  
  4. ^ Williams RW, Herrup K (1988). «Контроль числа нейронов». Ежегодный обзор неврологии . 11 (1): 423–53. DOI : 10.1146 / annurev.ne.11.030188.002231 . PMID 3284447 . 
  5. ^ a b Сантьяго Ри (1894). «Кронская лекция: тонкая структура нервных центров» . Труды Лондонского королевского общества . 55 (331–335): 444–468. Bibcode : 1894RSPS ... 55..444C . DOI : 10,1098 / rspl.1894.0063 .
  6. ^ Хебб D (1949). Организация поведения: НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ . Нью-Йорк: ДЖОН ВИЛИ, если ISBN SONS, Inc. 978-0805843002.
  7. ^ Хебб Д.О. (1949). Организация поведения: нейропсихологическая теория . Нью-Йорк: Джон Вили. ISBN 978-0-471-36727-7.
  8. ↑ Kandel ER, Tauc L (ноябрь 1965 г.). «Гетеросинаптическое облегчение нейронов брюшного ганглия Aplysia depilans» . Журнал физиологии . 181 (1): 1-27. DOI : 10.1113 / jphysiol.1965.sp007742 . PMC 1357435 . PMID 5866283 .  
  9. ^ Patihis L (октябрь 2018). «Историческое значение открытия долгосрочного потенцирования: обзор и оценка для неспециалистов». Американский журнал психологии . 131 (3): 369–80. DOI : 10.5406 / amerjpsyc.131.3.0369 .
  10. ^ a b Lømo T (апрель 2003 г.). «Открытие длительного потенцирования» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 358 (1432): 617–20. DOI : 10.1098 / rstb.2002.1226 . PMC 1693150 . PMID 12740104 .  
  11. ^ ЛОМО Т (1966). «Частотное потенцирование возбуждающей синаптической активности в зубчатой ​​области гиппокампа». Acta Physiologica Scandinavica . 68 (Дополнение 277): 128.
  12. ^ a b Bliss TV, Lomo T (июль 1973 г.). «Длительное усиление синаптической передачи в зубчатой ​​области анестезированного кролика после стимуляции перфорантного пути» . Журнал физиологии . 232 (2): 331–56. DOI : 10.1113 / jphysiol.1973.sp010273 . PMC 1350458 . PMID 4727084 .  
  13. ^ a b Bliss TV, Гарднер-Медвин AR (июль 1973 г.). «Длительное усиление синаптической передачи в зубчатой ​​области неанестезированного кролика после стимуляции перфорантного пути» . Журнал физиологии . 232 (2): 357–74. DOI : 10.1113 / jphysiol.1973.sp010274 . PMC 1350459 . PMID 4727085 .  
  14. ^ Хотя термин «долгосрочное потенцирование» однажды появился в оригинальной статье Блисса и Лёмо, он не был официально предложен для этого явления до работы Дугласа и Годдарда.
  15. ^ Дуглас RM, Годдард GV (март 1975). «Долгосрочное усиление синапса перфорантного пути гранулярных клеток в гиппокампе крысы». Исследование мозга . 86 (2): 205–15. DOI : 10.1016 / 0006-8993 (75) 90697-6 . PMID 163667 . S2CID 43260928 .  
  16. ↑ Андерсен П. (апрель 2003 г.). «Прелюдия к длительному потенцированию» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 358 (1432): 613–5. DOI : 10.1098 / rstb.2002.1232 . PMC 1693144 . PMID 12740103 .  
  17. ^ Мак - Ичерн JC Шоу CA (июнь 1996). «Альтернатива ортодоксальности LTP: модель континуума пластичности и патологии». Исследование мозга. Обзоры исследований мозга . 22 (1): 51–92. DOI : 10.1016 / 0165-0173 (96) 00006-9 . PMID 8871785 . S2CID 41680613 . 8871785.  
  18. ^ Медведь MF (1996). «Синаптическая основа для хранения памяти в коре головного мозга» . Труды Национальной академии наук . 93 (24): 13453–13459. Bibcode : 1996PNAS ... 9313453B . DOI : 10.1073 / pnas.93.24.13453 . PMC 33630 . PMID 8942956 .  
  19. ^ Ouardouz M, Шастри BR (2000). «Механизмы, лежащие в основе LTP ингибиторной синаптической передачи в глубоких ядрах мозжечка». Журнал нейрофизиологии . 84 (3): 1414–1421. DOI : 10,1152 / jn.2000.84.3.1414 . PMID 10980014 . 
  20. ^ Clugnet MC, Леду JE (август 1990). «Синаптическая пластичность в схемах кондиционирования страха: индукция LTP в латеральном ядре миндалины путем стимуляции медиального коленчатого тела» (PDF) . Журнал неврологии . 10 (8): 2818–24. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.10-08-02818.1990 . PMC 6570263 . PMID 2388089 .   
  21. ^ a b c d e f g h i Маленка RC, Медведь MF (сентябрь 2004 г.). «ЛТП и ООО: позор богатства». Нейрон . 44 (1): 5–21. DOI : 10.1016 / j.neuron.2004.09.012 . PMID 15450156 . S2CID 79844 .  
  22. ^ Ясуда H, Barth AL, Stellwagen D, Malenka RC (январь 2003). «Переключатель развития в сигнальных каскадах для индукции LTP». Природа Неврологии . 6 (1): 15–6. DOI : 10.1038 / nn985 . PMID 12469130 . S2CID 28913342 .  
  23. ^ Collingridge GL, Кель SJ, McLennan H (январь 1983). «Возбуждающие аминокислоты в синаптической передаче в коллатерально-комиссуральном пути Шаффера гиппокампа крысы» . Журнал физиологии . 334 : 33–46. DOI : 10.1113 / jphysiol.1983.sp014478 . PMC 1197298 . PMID 6306230 .  
  24. ↑ Harris EW, Cotman CW (сентябрь 1986 г.). «Долгосрочное усиление реакции мшистых волокон морских свинок не блокируется антагонистами N-метил-D-аспартата». Письма неврологии . 70 (1): 132–7. DOI : 10.1016 / 0304-3940 (86) 90451-9 . PMID 3022192 . S2CID 42647125 .  
  25. ^ Вигстрем Н, Густафссон В (1986). «Постсинаптический контроль долговременной потенциации гиппокампа». Journal de Physiologie . 81 (4): 228–36. PMID 2883309 . 
  26. ^ Urban NN, Barrionuevo G (июль 1996). «Индукция долгосрочного потенцирования геббийских и негеббийских мшистых волокон с помощью различных паттернов высокочастотной стимуляции» . Журнал неврологии . 16 (13): 4293–9. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.16-13-04293.1996 . PMC 6579001 . PMID 8753890 .  
  27. ^ Kullmann DM, Lamsa K (март 2008). «Роль различных рецепторов глутамата в индукции длительной потенциации против Хебба» . Журнал физиологии . 586 (6): 1481–6. DOI : 10.1113 / jphysiol.2007.148064 . PMC 2375711 . PMID 18187472 .  
  28. ↑ McNaughton BL (апрель 2003 г.). «Долгосрочное потенцирование, кооперативность и сборки клеток Хебба: личная история» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 358 (1432): 629–34. DOI : 10.1098 / rstb.2002.1231 . PMC 1693161 . PMID 12740107 .  
  29. ^ Tazerart S, Mitchell DE, Miranda-Rottmann S, Арайа R (август 2020). «Правило пластичности дендритных шипов, зависящее от времени спайков» . Nature Communications . 11 (1): 4276. Bibcode : 2020NatCo..11.4276T . DOI : 10.1038 / s41467-020-17861-7 . PMC 7449969 . PMID 32848151 .  
  30. ^ Авраам WC (апрель 2003 г.). "Как долго продлится долгосрочное потенцирование?" . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 358 (1432): 735–44. DOI : 10.1098 / rstb.2002.1222 . PMC 1693170 . PMID 12740120 .  
  31. ^ a b c d e f g h Линч MA (январь 2004 г.). «Долговременная потенциация и память» . Физиологические обзоры . 84 (1): 87–136. DOI : 10.1152 / Physrev.00014.2003 . PMID 14715912 . 
  32. ^ а б в г Sweatt JD (1999). «К молекулярному объяснению долговременного потенцирования» . Обучение и память . 6 (5): 399–416. DOI : 10,1101 / lm.6.5.399 . PMID 10541462 . 
  33. ^ Малиноу R (апрель 2003). «Торговля рецепторами AMPA и долгосрочное потенцирование» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 358 (1432): 707–14. DOI : 10.1098 / rstb.2002.1233 . PMC 1693162 . PMID 12740116 .  
  34. ^ a b Emptage NJ, Reid CA, Fine A, Bliss TV (июнь 2003 г.). «Оптический квантовый анализ выявляет пресинаптический компонент LTP в гиппокампе-ассоциативных синапсах Шаффера». Нейрон . 38 (5): 797–804. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (03) 00325-8 . PMID 12797963 . S2CID 13629691 .  
  35. ^ Frey U, Frey S, Schollmeier F, Krug M (февраль 1996). «Влияние актиномицина D, ингибитора синтеза РНК, на долгосрочное потенцирование нейронов гиппокампа крысы in vivo и in vitro» . Журнал физиологии . 490. 490 (Pt 3) (Pt 3): 703–11. DOI : 10.1113 / jphysiol.1996.sp021179 . PMC 1158708 . PMID 8683469 .  
  36. ^ Фрей U, Круг М, Reymann КГ, Matthies Н (июнь 1988). «Анизомицин, ингибитор синтеза белка, блокирует поздние фазы LTP-феноменов в области CA1 гиппокампа in vitro». Исследование мозга . 452 (1–2): 57–65. DOI : 10.1016 / 0006-8993 (88) 90008-X . PMID 3401749 . S2CID 39245231 .  
  37. ^ a b c d e f Келлехер Р. Дж., Говиндараджан А., Тонегава С. (сентябрь 2004 г.). «Трансляционные регуляторные механизмы в стойких формах синаптической пластичности». Нейрон . 44 (1): 59–73. DOI : 10.1016 / j.neuron.2004.09.013 . PMID 15450160 . S2CID 1511103 .  
  38. ^ Ковач К., Steullet P, M Steinmann, Do KQ, Маджистретти PJ, Halfon O, Cardinaux JR (март 2007). «TORC1 - это кальций- и цАМФ-чувствительный детектор совпадений, участвующий в долговременной синаптической пластичности гиппокампа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (11): 4700–5. Bibcode : 2007PNAS..104.4700K . DOI : 10.1073 / pnas.0607524104 . PMC 1838663 . PMID 17360587 .  
  39. ^ а б в г д Серрано П., Яо Й., Сактор Т.С. (февраль 2005 г.). «Устойчивое фосфорилирование протеинкиназой Mzeta поддерживает долгосрочное усиление на поздней фазе» . Журнал неврологии . 25 (8): 1979–84. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5132-04.2005 . PMC 6726070 . PMID 15728837 .  
  40. ^ a b c Пасталкова Е., Серрано П., Пинхасова Д., Уоллес Е., Фентон А.А., Sacktor TC (август 2006 г.). «Хранение пространственной информации механизмом обслуживания LTP». Наука . 313 (5790): 1141–4. Bibcode : 2006Sci ... 313.1141P . CiteSeerX 10.1.1.453.2136 . DOI : 10.1126 / science.1128657 . PMID 16931766 . S2CID 7260010 .   
  41. ↑ Volk LJ, Bachman JL, Johnson R, Yu Y, Huganir RL (январь 2013 г.). «PKM-ζ не требуется для синаптической пластичности гиппокампа, обучения и памяти» . Природа . 493 (7432): 420–3. Bibcode : 2013Natur.493..420V . DOI : 10.1038 / nature11802 . PMC 3830948 . PMID 23283174 .  
  42. ^ a b Meyer D, Bonhoeffer T, Scheuss V (апрель 2014 г.). «Равновесие и стабильность синаптических структур при синаптической пластичности» . Нейрон . 82 (2): 430–43. DOI : 10.1016 / j.neuron.2014.02.031 . PMID 24742464 . 
  43. Перейти ↑ Kang H, Schuman EM (сентябрь 1996 г.). «Необходимость в локальном синтезе белка в нейротрофин-индуцированной синаптической пластичности гиппокампа». Наука . 273 (5280): 1402–6. Bibcode : 1996Sci ... 273.1402K . DOI : 10.1126 / science.273.5280.1402 . PMID 8703078 . S2CID 38648558 .  
  44. Перейти ↑ Steward O, Worley PF (июнь 2001 г.). «Клеточный механизм для нацеливания вновь синтезированных мРНК на синаптические сайты на дендритах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (13): 7062–8. Bibcode : 2001PNAS ... 98.7062S . DOI : 10.1073 / pnas.131146398 . PMC 34623 . PMID 11416188 .  
  45. ^ Pavlidis P, Монтгомери J, Madison DV (июнь 2000). «Активность пресинаптической протеинкиназы поддерживает долгосрочную потенциацию в синапсах между отдельными нейронами гиппокампа» . Журнал неврологии . 20 (12): 4497–505. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.20-12-04497.2000 . PMC 6772468 . PMID 10844019 .  
  46. ^ Захаренко SS, Patterson SL, Dragatsis I, Цейтлин SO, Siegelbaum SA, Кандель ER, Морозов A (сентябрь 2003). «Пресинаптический BDNF необходим для пресинаптического, но не постсинаптического компонента LTP в синапсах CA1-CA3 гиппокампа». Нейрон . 39 (6): 975–90. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (03) 00543-9 . PMID 12971897 . S2CID 7117772 .  
  47. Перейти ↑ Frey U, Morris RG (февраль 1997 г.). «Синаптическая маркировка и долгосрочное потенцирование». Природа . 385 (6616): 533–6. Bibcode : 1997Natur.385..533F . DOI : 10.1038 / 385533a0 . PMID 9020359 . S2CID 4339789 .  
  48. ^ Martin KC, Casadio А, Чжу H, Япинг E, Rose JC, Чэнь М, Бейли CH Кэндел ER (декабрь 1997). «Синапс-специфичное, долгосрочное облегчение сенсорной аплизии моторных синапсов: функция локального синтеза белка в памяти». Cell . 91 (7): 927–38. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80484-5 . PMID 9428516 . S2CID 16423304 .  
  49. ^ Casadio А, Мартин КС, Giustetto М, Чжу Н, Чен М, Барч D, Бейли СН, Кандел ЭР (октябрь 1999 г.). «Временная, охватывающая весь нейрон форма CREB-опосредованного длительного облегчения может быть стабилизирована в конкретных синапсах посредством локального синтеза белка» . Cell . 99 (2): 221–37. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81653-0 . PMID 10535740 . 
  50. Перейти ↑ Segal M, Murphy DD (1999). «Активация CREB опосредует пластичность культивируемых нейронов гиппокампа» . Нейропластичность . 6 (3): 1–7. DOI : 10,1155 / NP.1998.1 . PMC 2565317 . PMID 9920677 .  
  51. ^ Штраубе T, Frey JU (2003). «Вовлечение бета-адренорецепторов в зависимую от синтеза белка позднюю долгосрочную потенциацию (LTP) в зубчатой ​​извилине свободно движущихся крыс: критическая роль силы индукции LTP». Неврология . 119 (2): 473–9. DOI : 10.1016 / S0306-4522 (03) 00151-9 . PMID 12770561 . S2CID 23436714 .  
  52. ^ Лу YF, Кандель ER, Hawkins RD (декабрь 1999). «Передача сигналов оксида азота способствует поздней фазе фосфорилирования LTP и CREB в гиппокампе» . Журнал неврологии . 19 (23): 10250–61. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.19-23-10250.1999 . PMC 6782403 . PMID 10575022 .  
  53. ^ Frey U, Matthies H, Reymann KG, Matthies H (август 1991). «Влияние блокады дофаминергического рецептора D1 во время тетанизации на экспрессию долговременной потенциации в области СА1 крысы in vitro». Письма неврологии . 129 (1): 111–4. DOI : 10.1016 / 0304-3940 (91) 90732-9 . PMID 1833673 . S2CID 45084596 .  
  54. ^ Otmakhova Н.А., Lisman JE (декабрь 1996). «Активация дофаминового рецептора D1 / D5 увеличивает величину ранней долгосрочной потенциации в синапсах гиппокампа CA1» . Журнал неврологии . 16 (23): 7478–86. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.16-23-07478.1996 . PMC 6579102 . PMID 8922403 .  
  55. ^ Моррис RG, Андерсон E, Линч GS, Бодри M (1986). «Избирательное нарушение обучения и блокада долгосрочного потенцирования антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата, AP5». Природа . 319 (6056): 774–6. Bibcode : 1986Natur.319..774M . DOI : 10.1038 / 319774a0 . PMID 2869411 . S2CID 4356601 .  
  56. ↑ McHugh TJ, Blum KI, Tsien JZ, Tonegawa S, Wilson MA (декабрь 1996 г.). «Нарушение представления пространства в гиппокампе у CA1-специфичных мышей с нокаутом NMDAR1». Cell . 87 (7): 1339–49. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81828-0 . PMID 8980239 . S2CID 5131226 .  
  57. ^ Тан Ю.П., Shimizu Е, Дуб ГР, Rampon С, Kerchner Г.А., Чжо М, Ль G, Цяня JZ (1999). «Генетическое улучшение обучения и памяти у мышей» . Природа . 401 (6748): 63–69. Bibcode : 1999Natur.401 ... 63T . DOI : 10.1038 / 43432 . PMID 10485705 . S2CID 481884 .  
  58. ^ Тан Y, Ван Н, R Фэн, Kyin М, Цяня J (2001). «Дифференциальные эффекты обогащения на обучение и функцию памяти у трансгенных мышей NR2B». Нейрофармакология . 41 (6): 779–90. DOI : 10.1016 / S0028-3908 (01) 00122-8 . PMID 11640933 . S2CID 23602265 .  
  59. ^ Уитлок JR, Heynen AJ, Шулер MG, Медведь MF (август 2006). «Обучение вызывает долгосрочное потенцирование в гиппокампе». Наука . 313 (5790): 1093–7. Bibcode : 2006Sci ... 313.1093W . DOI : 10.1126 / science.1128134 . PMID 16931756 . S2CID 612352 .  
  60. ^ Bliss TV, Collingridge GL, Laroche S (август 2006 г.). «Неврология. ZAP и ZIP, история, которую нужно забыть». Наука . 313 (5790): 1058–9. DOI : 10.1126 / science.1132538 . PMID 16931746 . S2CID 27735098 .  
  61. Перейти ↑ Cooke SF, Bliss TV (июль 2006 г.). «Пластичность центральной нервной системы человека» . Мозг . 129 (Pt 7): 1659–73. DOI : 10,1093 / мозг / awl082 . PMID 16672292 . 
  62. ^ a b Роуэн MJ, Клюбин I, Каллен WK, Anwyl R (апрель 2003 г.). «Синаптическая пластичность в животных моделях ранней болезни Альцгеймера» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 358 (1432): 821–8. DOI : 10.1098 / rstb.2002.1240 . PMC 1693153 . PMID 12740129 .  
  63. ^ Crary JF, Шао CY, Мирра С.С., Hernandez А.И., TC Power , (апрель 2006). «Атипичная протеинкиназа C при нейродегенеративном заболевании I: PKMzeta объединяется с лимбическими нейрофибриллярными клубками и рецепторами AMPA при болезни Альцгеймера» . Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 65 (4): 319–26. DOI : 10.1097 / 01.jnen.0000218442.07664.04 . PMID 16691113 . 
  64. ^ a b Kauer JA, Malenka RC (ноябрь 2007 г.). «Синаптическая пластичность и зависимость». Обзоры природы. Неврология . 8 (11): 844–58. DOI : 10.1038 / nrn2234 . PMID 17948030 . S2CID 38811195 .  
  65. ↑ Wolf ME (август 2003 г.). «LTP может вызвать зависимость». Молекулярные вмешательства . 3 (5): 248–52. DOI : 10.1124 / mi.3.5.248 . PMID 14993438 . 

дальнейшее чтение

  • Блисс Т., Коллингридж Г., Моррис Р. (2004). Долгосрочное потенцирование: повышение нейробиологии на 30 лет . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-853030-5.

внешняя ссылка

  • Исследователи предоставляют первые доказательства механизма обучения - это отчет PhysOrg.com об исследовании 2006 года, проведенном Bear и его коллегами.
  • Короткий документальный видеофильм о мышах Дуги. ( Формат RealPlayer )
  • «Умная мышь», телесериал Quantum ABC о мышах Doogie.
  • Долгосрочные + Потенциал в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)