МТ-ATP6 (или ATP6 ) представляет собой митохондриальный геном с полным именем «митохондрией кодированной АТФсинтазы мембрана субъединица 6»которая кодирует АТФ - синтазы Р о субъединице 6 (или субъединица / цепи A) . Эта субъединица принадлежит к комплексу F o большой трансмембранной АТФ-синтазы F-типа. [4] Этот фермент, также известный как комплекс V, отвечает за заключительную стадию окислительного фосфорилирования в цепи переноса электронов . В частности, один сегмент АТФ-синтазы позволяет положительно заряженным ионам , называемым протонами., чтобы течь через специализированную мембрану внутри митохондрий. Другой сегмент фермента использует энергию, создаваемую потоком протонов, для преобразования молекулы, называемой аденозиндифосфатом (АДФ), в АТФ . Мутации в гене MT-ATP6 были обнаружены примерно у 10–20 процентов людей с синдромом Ли . [5]
Структура [ править ]
Ген MT-ATP6 предоставляет информацию для создания белка, необходимого для нормальной функции митохондрий. Ген MT-ATP6 человека, расположенный в митохондриальной ДНК , имеет длину 681 пару оснований . [6] Необычной особенностью MT-ATP6 является перекрытие 46- нуклеотидного гена его первых кодонов с концом гена MT-ATP8 . Что касается рамки считывания MT-ATP6 (+3), ген MT-ATP8 заканчивается в рамке считывания +1 стоп-кодоном TAG .
Белок MT-ATP6 весит 24,8 кДа и состоит из 226 аминокислот . [7] [8] Белок является субъединицей F 1 F o АТФазы, также известной как Комплекс V , который состоит из 14 ядерных и 2 митохондриальных субъединиц. В качестве субъединицы A MT-ATP6 содержится в некаталитической трансмембранной F o части комплекса. [6]
Номенклатура фермента имеет длинную историю. Фракция F 1 получила свое название от термина «Фракция 1», а F o (записанная как нижняя буква «o», а не «ноль») получила свое название от фракции связывания олигомицина , типа природного антибиотика. который способен ингибировать F o- звено АТФ-синтазы. [9] [10] Область F o АТФ-синтазы - это протонная пора, встроенная в митохондриальную мембрану. Он состоит из трех основных субъединиц A, B и C и (у человека) шести дополнительных субъединиц: d , e , f , g , F6 и 8.(или A6L). Трехмерная структура гомолога этой субъединицы E. coli была смоделирована на основании данных электронной микроскопии (цепь M PDB : 1c17 ). Он образует трансмембранный 4-α-пучок.
Функция [ править ]
Эта субъединица является ключевым компонентом протонного канала и может играть прямую роль в перемещении протонов через мембрану. Катализ в комплексе F 1 зависит от вращения центрального стержня и c-кольца F o , которое, в свою очередь, управляется потоком протонов через мембрану через границу раздела между c-кольцом F 0 и субъединицей A. Периферический стержень связывает субъединицу A с внешней поверхностью домена F 1 и, как полагают, действует как статор для противодействия тенденции субъединицы A и каталитической части F 1 альфа 3 бета 3 вращаться вместе с центральным вращающимся элементом. [11]
Клиническое значение [ править ]
Мутации MT-ATP6 и других генов, влияющих на окислительное фосфорилирование в митохондриях, были связаны с множеством нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваний, включая дефицит митохондриального комплекса V, наследственную оптическую невропатию Лебера (LHON), митохондриальную энцефаломиопатию с инсультом ( MELAS ). , синдром Ли и NARP синдром . Большинство клеток тела содержат тысячи митохондрий, каждая из которых имеет одну или несколько копий митохондриальной ДНК . Степень тяжести некоторых митохондриальных нарушенийсвязан с процентом митохондрий в каждой клетке, которая имеет определенное генетическое изменение. Люди с синдромом Ли из-за мутации гена MT-ATP6, как правило, имеют очень высокий процент митохондрий с мутацией (от более 90 процентов до 95 процентов). Менее серьезные особенности NARP являются результатом более низкого процента митохондрий с мутацией, обычно от 70 до 90 процентов. Поскольку эти два состояния являются результатом одних и тех же генетических изменений и могут возникать у разных членов одной семьи, исследователи полагают, что они могут представлять собой спектр перекрывающихся признаков вместо двух различных синдромов. [5]
Дефицит митохондриального комплекса V [ править ]
Митохондриальной комплекс V дефицит дефицит (дефицит) или потерю функции в комплексной V в цепи переноса электронов , которые могут вызвать широкий спектр признаков и симптомов , влияющих на многие органы и системы организма, особенно нервной системы и сердца . Расстройство может быть опасным для жизни в младенчестве или раннем детстве. У больных могут быть проблемы с кормлением, медленный рост, низкий мышечный тонус ( гипотония ), крайняя утомляемость ( летаргия ) и задержка в развитии . Они склонны к повышению уровня молочной кислоты в крови ( лактоацидоз).), что может вызвать тошноту, рвоту, слабость и учащенное дыхание. Высокий уровень аммиака в крови ( гипераммонемия ) также может возникать у пораженных людей и в некоторых случаях приводить к нарушению функции мозга ( энцефалопатия ) и повреждению других органов. [12] Атаксия , микроцефалия , задержка развития и умственная отсталость наблюдались у пациентов с мутацией сдвига рамки считывания в MT-ATP6. Это вызывает вставку C в положение 8612, что приводит к укороченному белку длиной всего 36 аминокислот и двум однонуклеотидным полиморфизмам T> C в положениях 8610 и 8614, которые приводят к гомополимерному цитозиновому участку. [13]
Другой общий признак дефицита митохондриального комплекса V - гипертрофическая кардиомиопатия . Это состояние характеризуется утолщением ( гипертрофией ) сердечной мышцы, что может привести к сердечной недостаточности . [12] Мутация m.8528T> C возникает в перекрывающейся области генов MT-ATP6 и MT-ATP8 и была описана у нескольких пациентов с детской кардиомиопатией. Эта мутация изменяет кодон инициации в MT-ATP6 на треонин, а также заменяет триптофан на аргинин в положении 55 MT-ATP8 . [14] [15]Лица с дефицитом митохондриального комплекса V также могут иметь характерный рисунок черт лица, включая высокий лоб, изогнутые брови, внешние углы глаз, направленные вниз (наклонные глазные щели ), выступающую переносицу, низко посаженные уши, тонкие губы и маленький подбородок ( микрогнатия ). [12]
Синдром Ли [ править ]
Известно, что патогенные варианты митохондриального гена MT-ATP6 вызывают мтДНК-ассоциированный синдром Ли , прогрессирующее заболевание мозга, которое обычно проявляется в младенчестве или раннем детстве. У больных детей может наблюдаться задержка развития , мышечная слабость, проблемы с движением или затрудненное дыхание. [5] Другие варианты, которые, как известно, вызывают синдром Ли, связанный с мтДНК, включают MT-TL1 , MT-TK , MT-TW , MT-TV , MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND5 , MT-ND6 и MT-CO3. Нарушения генерации митохондриальной энергии приводят к нейродегенеративным расстройствам, таким как синдром Ли , который характеризуется появлением симптомов в возрасте от 12 месяцев до трех лет. Симптомы часто проявляются после вирусной инфекции и включают двигательные нарушения и периферическую невропатию , а также гипотонию , спастичность и мозжечковую атаксию . Примерно половина больных умирает от дыхательной или сердечной недостаточности в возрасте трех лет. Синдром Лиявляется заболеванием, наследуемым по материнской линии, и его диагноз устанавливается путем генетического тестирования вышеупомянутых митохондриальных генов, включая MT-ATP6. [16] Мутации гена MT-ATP6, связанные с синдромом Ли, изменяют один строительный блок ДНК ( нуклеотид ) в гене MT-ATP6. Наиболее распространенное генетическое изменение заключается в замене нуклеотида тимина на гуанин в позиции 8993 (записывается как T8993G). Мутации, вызывающие синдром Ли, нарушают функцию или стабильность комплекса АТФ-синтазы , ингибируя выработку АТФ и нарушая окислительное фосфорилирование.. Хотя точный механизм неясен, исследователи полагают, что нарушение окислительного фосфорилирования может привести к гибели клетки из-за снижения энергии, доступной в клетке. Некоторые ткани, которым требуется большое количество энергии, такие как мозг, мышцы и сердце, кажутся особенно чувствительными к снижению клеточной энергии. Смерть клеток в головном мозге, вероятно, вызывает характерные изменения в мозге, наблюдаемые при синдроме Ли, которые способствуют появлению признаков и симптомов этого состояния. Гибель клеток в других чувствительных тканях также может влиять на симптомы синдрома Ли. Heteroplasmic мутация Т → С МТ-ATP6 в положении 9185 приводит к замене высоко законсервированного лейцин к пролину в кодоне220 и гетероплазматическая миссенс-мутация T → C в положении 9191 преобразовала высококонсервативный лейцин в пролин в положении 222 полипептида , что привело к фенотипу типа Ли . Мутация T9185C привела к мягкому и обратимому фенотипу , при этом 97% образцов мышц и крови пациента отражали мутацию. Мутация T9191C имела гораздо более тяжелый фенотип, который привел к смерти пациента в возрасте 2 лет. [17]
Синдром НАРП [ править ]
Некоторые мутации гена ATP6, вызывающие синдром Ли, также ответственны за аналогичное, но менее тяжелое состояние, называемое нейропатией, атаксией и пигментным ретинитом (NARP). [18] Небольшое количество мутаций в гене MT-ATP6 было обнаружено у людей с NARP. Каждая из этих мутаций изменяет один нуклеотид в гене MT-ATP6. Как и при синдроме Ли, наиболее частым генетическим изменением, связанным с NARP, является замена нуклеотида тимина на гуанин в позиции 8993 (обозначается как T8993G). Мутации, вызывающие NARP, изменяют структуру или функцию АТФ-синтазы, снижая способность митохондрий производить АТФ. Хотя точные эффекты этих мутаций неясны, исследователи продолжают изучать, как изменения в гене MT-ATP6 влияют на производство АТФ и приводят к мышечной слабости, потере зрения и другим особенностям NARP. [5]
Семейный двусторонний стриарный некроз [ править ]
Состояние, называемое семейным двусторонним стриатальным некрозом, которое похоже на синдром Ли, также может быть результатом изменений в гене MT-ATP6. В нескольких зарегистрированных случаях с этими мутациями пораженные дети имели задержку развития, проблемы с движением и координацией, слабый мышечный тонус ( гипотония ) и необычно маленький размер головы ( микроцефалия ). Исследователи не определили, почему мутации MT-ATP6 приводят к такой комбинации признаков и симптомов у детей с двусторонним стриатальным некрозом. [5]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что MT-ATP6 имеет 20 бинарных белок-белковых взаимодействий, включая 17 сопряженных взаимодействий. MT-ATP6, по-видимому, взаимодействует с SP1 . [19]
Исследование [ править ]
Фонд SENS Research опубликовал документ с подробным описанием успешного allotopic выражения сменной ДНК для гена MT-ATP6 в клеточной ядерной ДНК. [20]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000064357 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ↑ Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG (апрель 1981). «Последовательность и организация митохондриального генома человека». Природа . 290 (5806): 457–65. Bibcode : 1981Natur.290..457A . DOI : 10.1038 / 290457a0 . PMID 7219534 . S2CID 4355527 .
- ^ a b c d e «MT-ATP6» . Домашний справочник по генетике . NCBI.
- ^ a b «Ген Entrez: MT-ATP6, митохондриально кодируемая АТФ-синтаза 6» .
- ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss Дж., Дуан Х., Улен М., Йейтс Дж. Р., Апвейлер Р., Ге Дж., Хермякоб Х., Пинг П. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии кардиального протеома и медицины с помощью специализированной базы знаний» . Циркуляционные исследования . 113 (9): 1043–53. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.113.301151 . PMC 4076475 . PMID 23965338 .
- ^ "АТФ-синтаза субъединица А, митохондрии" . Атлас кардиоорганических белков (COPaKB) .
- ^ Кагава Y, Racker E (май 1966 г.). «Частичное разрешение ферментов, катализирующих окислительное фосфорилирование. 8. Свойства фактора, придающего чувствительность к олигомицину митохондриальной аденозинтрифосфатазе». Журнал биологической химии . 241 (10): 2461–6. PMID 4223640 .
- ^ МакКарти RE (ноябрь 1992). "ВЗГЛЯД БИОХИМИКА РАСТЕНИЙ НА H + -АТФАЗЫ И СИНТАЗЫ АТФ" . Журнал экспериментальной биологии . 172 (Pt 1): 431–441. PMID 9874753 .
- ^ Carbajo RJ, Келлас FA, Runswick MJ, Монтгомери М.Г., Уокер JE, Neuhaus D (август 2005). «Структура F1-связывающего домена статора бычьей F1Fo-ATPase и как он связывает альфа-субъединицу». Журнал молекулярной биологии . 351 (4): 824–38. DOI : 10.1016 / j.jmb.2005.06.012 . PMID 16045926 .
- ^ a b c «Дефицит митохондриального комплекса V» . Домашний справочник по генетике . NCBI . Дата обращения 3 августа 2018 .
Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии . - ^ Джексон СВ, Хан Д, Schröter Б, Рихтер U, Баттерсби BJ, Шмитта-Mechelke Т, Р Марттинен, Nuoffer Ю.М., Schaller А (июнь 2017). «Новая митохондриальная мутация сдвига рамки считывания АТР6, вызывающая изолированный дефицит комплекса V, атаксию и энцефаломиопатию». Европейский журнал медицинской генетики . 60 (6): 345–351. DOI : 10.1016 / j.ejmg.2017.04.006 . ЛВП : 10138/237062 . PMID 28412374 .
- ^ Имаи А, Фуджита S, Kishita Y, Kohda М, Tokuzawa Y, Хирата Т, Mizuno Y, Harashima Н, Накайя А, Саката У, Такеда А, Мори М, Мурояма К, Ohtake А, Оказаки Y (март 2016). «Быстро прогрессирующая детская кардиомиопатия с дефицитом комплекса V митохондриальной дыхательной цепи из-за потери белка АТФазы 6 и 8». Международный журнал кардиологии . 207 : 203–5. DOI : 10.1016 / j.ijcard.2016.01.026 . PMID 26803244 .
- ^ Уэр С.М., Эль-Хассан Н., Калер С.Г., Чжан Кью, Ма Ю.В., Миллер Е., Вонг Б., Спайсер Р.Л., Крейген В.Дж., Козел Б.А., Гранж Д.К., Вонг Л.Дж. (май 2009 г.). «Детская кардиомиопатия, вызванная мутацией в перекрывающейся области митохондриальных генов АТФазы 6 и 8». Журнал медицинской генетики . 46 (5): 308–14. DOI : 10.1136 / jmg.2008.063149 . PMID 19188198 . S2CID 25354118 .
- ↑ Thorburn DR, Rahman S (1993–2015). «Митохондриальный ДНК-ассоциированный синдром Ли и НАРП» . В Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJ, Stephens K (ред.). GeneReviews [Интернет] . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл.
- ^ Moslemi А.Р., Дарин N, Tulinius М, Oldfors А, Хольм Е (октябрь 2005 г.). «Две новые мутации в гене MTATP6, связанные с синдромом Ли». Нейропедиатрия . 36 (5): 314–8. DOI : 10,1055 / с-2005-872845 . PMID 16217706 .
- ^ Baracca А, Sgarbi G, Mattiazzi М, Casalena G, Pagnotta Е, Валентино М.Л., Moggio М, Lenaz G, Карелли В, Solaini G (июль 2007 г.). «Биохимические фенотипы, связанные с мутациями митохондриального гена ATP6 в nt8993». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1767 (7): 913–9. DOI : 10.1016 / j.bbabio.2007.05.005 . PMID 17568559 .
- ^ "20 бинарных взаимодействий найдено для поискового запроса MT-ATP6" . База данных по молекулярному взаимодействию IntAct . EMBL-EBI . Проверено 24 августа 2018 .
- ^ Boominathan А, Vanhoozer S, Basisty N, Пауэрс К, Крэмптон А.Л., Ван Х, Friedricks Н, Шиллинг Б, Марка MD, О'Коннор МС (ноябрь 2016). «Стабильная ядерная экспрессия генов ATP8 и ATP6 спасает нулевой мутант Комплекса V мтДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 44 (19): 9342–9357. DOI : 10.1093 / NAR / gkw756 . PMC 5100594 . PMID 27596602 .
Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .Дальнейшее чтение [ править ]
- Холм Э., Гретер Дж., Якобсон К.Э., Ларссон Н.Г., Линдстедт С., Нильссон К.О., Олдфорс А., Тулиниус М. (декабрь 1992 г.). «Дефицит митохондриальной АТФ-синтазы у ребенка с 3-метилглутаконовой ацидурией» . Педиатрические исследования . 32 (6): 731–5. DOI : 10.1203 / 00006450-199212000-00022 . PMID 1287564 .
- Торрони А., Ахилли А., Маколей В., Ричардс М., Бандельт Х. Дж. (Июнь 2006 г.). «Сбор плодов дерева мтДНК человека». Тенденции в генетике . 22 (6): 339–45. DOI : 10.1016 / j.tig.2006.04.001 . PMID 16678300 .
- Ingman M, Kaessmann H, Pääbo S, Gyllensten U (декабрь 2000 г.). «Вариации митохондриального генома и происхождение современного человека». Природа . 408 (6813): 708–13. Bibcode : 2000Natur.408..708I . DOI : 10.1038 / 35047064 . PMID 11130070 . S2CID 52850476 .
- Манфреди Дж., Фу Дж., Оджаими Дж., Сэдлок Дж. Э., Квонг Дж. К., Гай Дж., Шон Э. А. (апрель 2002 г.). «Восстановление дефицита синтеза АТФ путем переноса в ядро МТАТР6, гена, кодируемого митохондриальной ДНК». Генетика природы . 30 (4): 394–9. DOI : 10.1038 / ng851 . PMID 11925565 . S2CID 30012532 .
- Торигоэ Т., Изуми Х., Исигучи Х., Урамото Х., Мураками Т., Исе Т, Йошида Й., Танабэ М., Номото М., Ито Х., Коно К. (сентябрь 2002 г.). «Повышенная экспрессия гена субъединицы c вакуолярной H + -АТФазы человека (ATP6L) в ответ на противораковые агенты» . Журнал биологической химии . 277 (39): 36534–43. DOI : 10.1074 / jbc.M202605200 . PMID 12133827 .
- Мишмар Д., Руис-Песини Е., Голик П., Маколей В., Кларк А.Г., Хоссейни С., Брэндон М., Исли К., Чен Е., Браун М.Д., Сукерник Р.И., Олкерс А., Уоллес, округ Колумбия (январь 2003 г.). «Естественный отбор сформировал региональные вариации мтДНК у людей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (1): 171–6. Bibcode : 2003PNAS..100..171M . DOI : 10.1073 / pnas.0136972100 . PMC 140917 . PMID 12509511 .
- Ingman M, Gyllensten U (июль 2003 г.). «Вариации митохондриального генома и история эволюции аборигенов Австралии и Новой Гвинеи» . Геномные исследования . 13 (7): 1600–6. DOI : 10.1101 / gr.686603 . PMC 403733 . PMID 12840039 .
- Kong QP, Yao YG, Sun C, Bandelt HJ, Zhu CL, Zhang YP (сентябрь 2003 г.). «Филогения восточноазиатских линий митохондриальной ДНК, выведенная из полных последовательностей» . Американский журнал генетики человека . 73 (3): 671–6. DOI : 10.1086 / 377718 . PMC 1180693 . PMID 12870132 .
- Temperley RJ, Seneca SH, Tonska K, Bartnik E, Bindoff LA, Lightowlers RN, Chrzanowska-Lightowlers ZM (сентябрь 2003 г.). «Исследование патогенной микроделеции мтДНК выявило трансляционно-зависимый путь распада деаденилирования в митохондриях человека» . Молекулярная генетика человека . 12 (18): 2341–8. DOI : 10,1093 / HMG / ddg238 . PMID 12915481 .
- Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, Gross HJ, Joenje H, Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA (октябрь 2003 г.). «Двухгибридный скрининг дрожжей предполагает участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, передаче сигналов в клетках, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Экспериментальные исследования клеток . 289 (2): 211–21. DOI : 10.1016 / S0014-4827 (03) 00261-1 . PMID 14499622 .
- Dubot A, Godinot C, Dumur V, Sablonnière B, Stojkovic T., Cuisset JM, Vojtiskova A, Pecina P, Jesina P, Houstek J (январь 2004 г.). «GUG является эффективным инициирующим кодоном для трансляции митохондриального гена ATP6 человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 313 (3): 687–93. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2003.12.013 . PMID 14697245 .
- Coble MD, Just RS, O'Callaghan JE, Letmanyi IH, Peterson CT, Irwin JA, Parsons TJ (июнь 2004 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы по всему геному мтДНК, повышающие эффективность судебно-медицинских исследований у кавказцев». Международный журнал судебной медицины . 118 (3): 137–46. DOI : 10.1007 / s00414-004-0427-6 . PMID 14760490 . S2CID 8413730 .
- Карроццо Р., Рицца Т., Стрингаро А., Пьерини Р., Мормон Е., Санторелли Ф.М., Малорни В., Матаррезе П. (июль 2004 г.). «Унаследованные от матери мутации, связанные с синдромом Ли, способствуют апоптозу, опосредованному митохондриями». Журнал нейрохимии . 90 (2): 490–501. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2004.02505.x . PMID 15228605 .
Внешние ссылки [ править ]
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о митохондриальном ДНК-ассоциированном синдроме Ли и NARP
- МТ-АТФ6 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , которая находится в свободном доступе .