В течение многих лет традиционная западная фармакогнозия была сосредоточена на исследовании и идентификации важных с медицинской точки зрения растений и животных в наземной среде, хотя многие морские организмы использовались в традиционной китайской медицине . С разработкой в 1940-х годах автономного подводного дыхательного аппарата с открытым контуром или SCUBA , некоторые химики обратились к более новаторской работе в поисках новых лекарств для морской среды. В Соединенных Штатах путь к первому одобрению FDA лекарства непосредственно из моря был долгим, но в 2004 году одобрение зиконотида, выделенного из морской конусообразной улитки, проложило путь для других соединений морского происхождения, проходящих через клиническую практику. испытания.
Поскольку 79% поверхности Земли покрыто водой, исследования химии морских организмов относительно не изучены и представляют собой обширный ресурс для новых лекарств для борьбы с такими серьезными заболеваниями, как рак , СПИД или малярия . Исследования обычно сосредоточены на сидячих организмах или медленно передвигающихся животных из-за их неотъемлемой потребности в химической защите. Стандартное исследование включает экстракцию организма в подходящем растворителе с последующим либо анализом этого неочищенного экстракта на конкретную цель заболевания, либо рационально управляемое выделение новых химических соединений с использованием стандартных методов хроматографии . Определение: морская фармакогнозия - это подотрасль фармакогнозии, которая в основном связана с встречающимися в природе веществами, имеющими лекарственное значение, из морской среды. Обычно лекарства получают из морских видов бактерий, вирусов, водорослей, грибов и губок.
Морские организмы как источники натуральных продуктов
Более 70% поверхности Земли покрыто океанами, которые содержат 95% биосферы Земли. [1] Более 3500 миллионов лет назад организмы впервые появились в море. Со временем они выработали множество различных механизмов, позволяющих выжить в различных суровых условиях, включая экстремальные температуры, соленость, давление, различные уровни аэрации и радиации, преодоление последствий мутации и борьбу с инфекциями, засорением и разрастанием других организмов. [1] [2] Адаптация к выживанию в различных средах может происходить путем физической или химической адаптации. Считается, что организмы без видимой физической защиты, такие как сидячие организмы, выработали химическую защиту для самозащиты. [1] Также считается, что соединения должны быть чрезвычайно сильнодействующими из-за разбавляющего эффекта морской воды. Было описано, что это аналог феромонов, но с целью отталкивать, а не привлекать. [3] Также хищники разработали химическое оружие, чтобы парализовать или убить добычу. Conus magus - пример конической улитки, у которой есть отравленный гарпуноподобный снаряд, который она использует, чтобы парализовать добычу, такую как небольшая рыба. [4] Считается, что некоторые организмы, такие как гадюка , привлекают мелкую рыбу или добычу, используя свой фотофор . [5]
Многие морские организмы исследованы на предмет биологически активных соединений. Некоторые позвоночные животные включают рыб, акул и змей. Некоторыми примерами беспозвоночных являются губки, кишечнополостные, оболочники, иглокожие, кораллы, водоросли, моллюски и мшанки. Некоторые микроорганизмы включают бактерии, грибы и цианобактерии. [6]
Настоящий продюсер
Продолжаются дискуссии о том, какие организмы являются действительными продуцентами некоторых соединений. Около 40% биомассы губок может быть из микроорганизмов. Неудивительно, что некоторые соединения могут вырабатываться симбиотическими микроорганизмами, а не хозяином.
Биологическое разнообразие морской среды
Морская среда считается более биологически разнообразной, чем земная. [4] [7] Тридцать два различных типа животных представлены в океанах 33 признанных типов. Пятнадцать различных типов представлены только в морской среде, и только один - исключительно наземный. Морские типы также содержат уникальные в функциональном отношении организмы, такие как питатели-фильтраторы и сидячие организмы, у которых нет наземных аналогов. Кроме того, морские автотрофы более разнообразны, чем их наземные собратья. Считается, что морские автотрофы происходят от по крайней мере 8 древних клад, в то время как наземные организмы в основном происходят от одной клады, Embyrophyta . [7] Морская среда может содержать более 80% всех видов растений и животных в мире. [6] Разнообразие коралловых рифов может быть необычайным: разнообразие видов достигает 1000 видов на квадратный метр. Сообщается, что самое большое морское тропическое биоразнообразие находится в Индо-Тихом океане. [8]
Технологические требования к отбору проб
Сбор морских образцов может варьироваться от очень простых и недорогих до очень сложных и дорогих. Образцы с берега или с берега легко доступны через прочесывание пляжа , переход вброд или подводное плавание . [3] [9] Сбор пробы из глубоководья может быть завершен с помощью дноуглубительных работ, однако это очень инвазивный метод, который разрушает местную среду обитания, не позволяет повторный отбор проб из одного и того же места и нарушает целостность пробы. Кермеры можно использовать для быстрого, простого и недорогого сбора проб отложений из глубоких мест. Подводное плавание с аквалангом было введено в 1940-х годах [3], однако широко не использовалось, пока не стало популярным в 1970-х годах. Подводное плавание с аквалангом ограничено по продолжительности, которую дайверы могут проводить под водой, когда проводятся с поверхности. Если были необходимы длительные погружения, можно было использовать подводную лабораторию. Водолей - единственная подводная лаборатория, посвященная морской науке. [10] Для сбора проб с глубин, недоступных с помощью подводного плавания с аквалангом, можно использовать подводные аппараты . Сбор проб с помощью подводных аппаратов может быть чрезвычайно дорогостоящим: расходы на подводное судно, вспомогательное судно, технический персонал и вспомогательный персонал составляют от 10 000 до 45 000 долларов в день. [11]
Изоляция химических соединений
Для выделения биологически активных соединений из организмов необходимо выполнить несколько различных шагов. Для получения биологически активного соединения требуются следующие этапы: экстракция , хроматографическая очистка , дерепликация, выяснение структуры и биотестирование . Шаги не обязательно должны следовать этому конкретному порядку, и многие шаги могут быть выполнены одновременно. На первом этапе образец можно растереть и экстрагировать подходящим растворителем или мацерировать . Некоторые используемые растворители - метанол : хлороформ , этанол , ацетонитрил или другие. Цель состоит в том, чтобы удалить органические соединения со средней полярностью, которые считаются более «лекарственными» . В идеале полярные соединения, такие как соли , пептиды , сахара, а также очень неполярные соединения, такие как липиды , оставляют позади, чтобы упростить хроматографию, поскольку они обычно не считаются «лекарственными препаратами». Сушку образца можно завершить перед экстракцией лиофилизацией, чтобы удалить избыток воды и, следовательно, ограничить количество экстрагируемых высокополярных соединений.
Следующий шаг зависит от методологии отдельных лабораторий. Фракционирование под контролем биологических анализов - распространенный метод поиска биологически активных соединений. Это включает тестирование неочищенного экстракта или предварительных хроматографических фракций в одном или нескольких анализах, определение того, какие фракции или неочищенные экстракты проявляют активность в конкретных анализах, и дальнейшее фракционирование активных фракций или экстрактов. Затем этот шаг повторяется, когда новые фракции тестируются, а активные фракции далее фракционируются. Это продолжается до тех пор, пока фракция не будет содержать только одно соединение. В идеале дерепликация выполняется как можно раньше, чтобы определить, сообщалось ли ранее об активном соединении, чтобы предотвратить «повторное открытие» соединения. Это может быть выполнено с использованием данных жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) или данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР), полученных в процессе под руководством биологического анализа, а затем сравнения информации с информацией, содержащейся в базах данных ранее сообщенных соединений.
Выяснение структуры выполняется с использованием данных ЯМР, полученных для соединения, и данных масс-спектрометрии высокого разрешения (HR-MS). Тандемная масс-спектрометрия также может быть полезной, особенно для больших молекул, таких как гликолипиды , белки , полисахариды или пептиды . Завершенная характеристика для целей публикации может потребовать данных в инфракрасном (ИК) , ультрафиолетовом (УФ-видимом ) диапазонах , удельном вращении и температуре плавления . Получение кристаллической структуры с помощью рентгеновской кристаллографии может значительно ускорить и упростить выяснение структуры, однако получение кристаллов может быть довольно трудным.
Для тестирования доступно множество различных биологических анализов. Существуют противоопухолевые , противомикробные , противовирусные , противовоспалительные , противопаразитарные , антихолестеринемические и многие другие различные тесты. Для анализа МТТ и высвобождения цитозольной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) обычно используются анализы цитотоксичности или жизнеспособности клеток .
Проблема с поставкой
Распространенная проблема, с которой сталкивается при разработке лекарств, - получение стабильных поставок соединения. Соединения, выделенные из беспозвоночных, бывает трудно получить в достаточном количестве для клинических испытаний. Синтез является альтернативным источником интересующего соединения, если соединение простое, в противном случае он обычно не является жизнеспособной альтернативой. Водная культура - еще одна альтернатива, если организм легко выращивается, в противном случае она не может быть хорошим устойчивым источником соединения. Кроме того, небольшое количество соединения, которое обычно содержится в организмах, делает эту альтернативу еще более дорогой. Например, ET-743 можно выделить из оболочки Ecteinascidia turbinata с выходом 2 г на тонну. [3] Это потребует выращивания и извлечения тысяч тонн оболочки для производства килограммов ET-743, которые потребуются для лечения тысяч людей. Был достигнут некоторый успех в получении представляющих интерес соединений из микроорганизмов. Микроорганизмы можно использовать в качестве устойчивого источника для производства представляющих интерес соединений. Их также можно использовать для производства промежуточных продуктов, так что полусинтез можно использовать для получения конечного соединения. Это было достигнуто для ET-743 с помощью продукции промежуточного сафрацина B из Pseudomonas fluoresens и последующего полусинтеза в ET-743. В настоящее время это промышленный метод производства йондели. [12]
Соединения из морских источников на клиническом уровне
Клинический статус | Название соединения | Торговая марка | Морской организм α | Химический класс | Молекулярная мишень | Клинические испытания β | Зона болезни |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Одобрено FDA | Цитарабин (Ara-C) | Цитосар-У | Губка | Нуклеозид | ДНК-полимераза | > 50/711 | Рак |
Видарабин (Ара-А) | Вира-А | Губка | Нуклеозид | Вирусная ДНК-полимераза | 0 | Противовирусное средство | |
Зиконотид | Приальт | Конусная улитка | Пептид | Канал Ca 2+ N-типа | 2/5 | Болеутоляющее | |
Эрибулин мезилат (E7389) | Halaven | Губка | Макролид | Микротрубочки | 19/27 | Рак | |
Этиловые эфиры омега-3-жирных кислот | Lovaza | Рыбы | Омега-3 жирные кислоты | Триглицериды - синтезирующие ферменты | 45/94 | Гипертриглицеридемия | |
Trabectedin (ET-743) Только одобрено ЕС | Йонделис | Оболочка | Алкалоид | Малая бороздка ДНК | 17/34 | Рак | |
Фаза III | Брентуксимаб Ведотин (SGN-35) | Адцетрис | Моллюск | Конъюгат антитело-лекарственное средство (MM ауристатин E) | CD30 и микротрубочки | 19 сентября | Рак |
Плитидепсин | Аплидин | Оболочка | Депсипептид | Активация Rac1 и JNK | 1/7 | Рак | |
Фаза II | DMXBA (GTS-21) | N / A | Червь | Алкалоид | Альфа-7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор | 0/3 | Познание , Шизофрения |
Плинабулин (НПИ 2358) | N / A | Грибок | Дикетопиперазин | Микротрубочки и стрессовый белок JNK | 1/2 | Рак | |
Элисидепсин | Ирвалек | Моллюск | Депсипептид | Текучесть плазменной мембраны | 1/2 | Рак | |
PM00104 | Залипсис | Голожаберный | Алкалоид | Связывание с ДНК | 2/3 | Рак | |
Глембатумумаб Ведотин (CDX-011) | N / A | Моллюск | Конъюгат антитело-лекарственное средство (MM ауристатин E) | Гликопротеин NMB и микротрубочки | 1/3 | Рак | |
Фаза I | Маризомиб (Салиноспорамид А) | N / A | Бактерия | Бета-лактон-гамма-лактам | 20S протеасома | 4/4 | Рак |
PM01183 | N / A | Оболочка | Алкалоид | Малая бороздка ДНК | N / A | Рак | |
SGN-75 | N / A | Моллюск | Конъюгат антитело-лекарственное средство (Ауристатин F MM) | CD70 и микротрубочки | 2/2 | Рак | |
ПГС-5МЭ | N / A | Моллюск | Конъюгат антитело-лекарственное средство (MM ауристатин E) | ASG-5 и микротрубочки | 2/2 | Рак | |
Хемиастерлин (E7974) | N / A | Губка | Трипептид | Микротрубочки | 0/3 | Рак | |
Бриостатин 1 | N / A | Мшанки | Поликетид | Протеинкиназа C | 0/38 | Рак, болезнь Альцгеймера | |
Псевдоптерозины | N / A | Мягкий коралл | Дитерпеновый гликозид | Метаболизм эйкозаноидов | N / A | Лечение раны |
α Включает натуральные продукты или производные или аналоги натуральных продуктов; β Количество активных испытаний / общее количество испытаний с http://www.clinicaltrials.gov/ по состоянию на июль 2011 г.
Смотрите также
- Губчатые изоляты
Рекомендации
- ^ a b c Jimeno, J .; Faircloth, G .; Соуза-Фаро, Дж. М. Фернандес; Scheuer, P .; Райнхарт, К. (2004). «Новые морские противоопухолевые препараты - путешествие от моря к клиническим испытаниям» . Морские препараты . 2 (1): 14–29. DOI : 10.3390 / md201014 . PMC 3783878 .
- ^ Скропета, Даниэль (1 января 2008 г.). «Глубоководные натуральные продукты» . Отчеты о натуральных продуктах . 25 (6): 1131–66. DOI : 10.1039 / B808743A . ISSN 0265-0568 . PMID 19030606 .
- ^ а б в г Ньюман, Дэвид Дж .; Крэгг, Гордон М. (1 августа 2004 г.). «Морские натуральные продукты и родственные соединения в клинических и расширенных доклинических испытаниях». Журнал натуральных продуктов . 67 (8): 1216–1238. DOI : 10.1021 / np040031y . PMID 15332835 .
- ^ а б Хефнер, Б. (15 июня 2003 г.). «Наркотики из глубины: морские натуральные продукты как кандидаты в лекарства». Открытие наркотиков сегодня . 8 (12): 536–44. DOI : 10.1016 / S1359-6446 (03) 02713-2 . PMID 12821301 .
- ^ «Существо глубинного моря» . Море и небо . Проверено 3 июля 2011 года .
- ^ а б Чакраборти, К; Hsu, CH; Wen, ZH; Лин, CS (2009). «Открытие и разработка противоопухолевых препаратов из морских организмов». Актуальные темы медицинской химии . 9 (16): 1536–45. DOI : 10.2174 / 156802609789909803 . PMID 19903164 .
- ^ а б Даффи, Дж. Э .; Стахович, Дж. Дж. (13 апреля 2006 г.). «Почему биоразнообразие важно для океанографии: потенциальная роль генетического, видового и трофического разнообразия в процессах пелагических экосистем» . Серия «Прогресс морской экологии» . 311 : 179–189. Bibcode : 2006MEPS..311..179D . DOI : 10,3354 / meps311179 .
- ^ Такур, Нидерланды; Thakur, AN; Мюллер, WEG (2005). «Морские природные продукты в открытии лекарств» (PDF) . Сияние натурального продукта . 4 (6): 471–477. Архивировано из оригинального (PDF) 16.10.2018.
- ^ Манро, М. (30 апреля 1999 г.). «Открытие и разработка морских соединений с фармацевтическим потенциалом». Журнал биотехнологии . 70 (1–3): 15–25. DOI : 10.1016 / S0168-1656 (99) 00052-8 . PMID 10412202 .
- ^ "Подводная лаборатория Водолея: станция" Внутреннего космоса "Америки" . Ocean Explorer . Проверено 3 июля 2011 года .
- ^ «Судовые ставки» . Научно-исследовательский институт аквариума Монтерей-Бей . Проверено 3 июля 2011 года .
- ^ Куэвас, Кармен; Франческ, Андрес (1 января 2009 г.). «Развитие Yondelis (trabectedin, ET-743). Полусинтетический процесс решает проблему поставок». Отчеты о натуральных продуктах . 26 (3): 322–37. DOI : 10.1039 / b808331m . PMID 19240944 .
Внешние ссылки
- Морская медицина в кластере передового опыта «Океан будущего»
- Морская фармакология: клинический трубопровод , Майер, AMS в Университете Среднего Запада.