Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ерибулин
Eribulin.svg
Клинические данные
Торговые наименованияHalaven
Другие именаE7389, ER-086526, NSC-707389, мезилат эрибулина ( JAN JP ), мезилат эрибулина ( USAN, США )
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa611007
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞ [2] [3]
  • ЕС : только рецепты [4]
  • Только приемник [5] [6]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 63587
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1683590 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID101009321
ECHA InfoCard100.230.372
Химические и физические данные
ФормулаC 40 H 59 N O 11
Молярная масса729,908  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Эрибулин , продаваемый под торговой маркой Halaven , представляет собой противораковое лекарство, используемое для лечения рака груди и липосаркомы . [2] [4]

Наиболее частые побочные эффекты включают усталость, тошноту, выпадение волос (алопецию), запор, определенное повреждение нервов, вызывающее слабость или онемение рук и ног (периферическая невропатия), боль в животе и лихорадка (гипертермия). [7] Эрибулин может также вызывать низкий уровень белых кровяных телец, борющихся с инфекцией (нейтропению), или снижение уровня калия или кальция. [7]

Допуски и указания [ править ]

Эрибулин был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в марте 2011 г. и показан для лечения:

  • люди с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, прогрессирующие после по крайней мере одной химиотерапевтической схемы лечения запущенного заболевания. Предварительная терапия должна была включать антрациклин и таксан, если пациенты не подходили для этого лечения. [4]
  • взрослые с неоперабельной липосаркомой, которые ранее получали антрациклин-содержащую терапию (если она не является неподходящей) по поводу запущенного или метастатического заболевания. [4]

Рак груди [ править ]

Мезилатной соли был одобрен США продовольствия и медикаментов (FDA) 15 ноября 2010 года, с указанием для лечения людей с метастатическим раком молочной железы , которые получили по меньшей мере два предшествующих режимов химиотерапии для лечения болезни поздней стадии, в том числе как антрациклинов - и химиотерапия на основе таксанов . [8] [9] Он был одобрен Министерством здравоохранения Канады 14 декабря 2011 года с показанием для лечения людей с метастатическим раком груди, которые ранее получали как минимум два химиотерапевтических режима для лечения метастатического заболевания. [10] [11] [12]Метастатический рак молочной железы поражает около 150 000 человек в США, и из-за небольшого количества пациентов Eisai смогла подать заявку на новый лекарственный препарат (NDA) с обозначением сиротства и редкого заболевания. [13] [14]

Липосаркома [ править ]

28 января 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило эрибулин для лечения неоперабельной липосаркомы у людей, которые ранее получали химиотерапию, содержащую антрациклиновый препарат. [7] В исследовании III фазы сообщалось: при использовании эрибулина средняя общая выживаемость участников с липосаркомой составляла 15,6 месяцев по сравнению с 8,4 месяцами для участников, получавших дакарбазин . [7]

Побочные эффекты [ править ]

Серьезные побочные эффекты могут включать снижение количества лейкоцитов, что может увеличить риск серьезных инфекций, которые могут привести к смерти; онемение, покалывание или жжение в руках и ногах (невропатия); вред развивающемуся плоду; а также изменения сердцебиения (удлинение QTc), которые также могут привести к смерти. [7]

Структура и механизм [ править ]

Eribulin является полностью синтетическим макроциклическим кетоном аналогом морского природного продукта галихондрина B , [15] [16] исходная молекула является мощным естественным митотическим ингибитором с уникальным механизмом действия находится в губки роде Halichondria . [17] [18]

Eribulin является механистически уникального ингибитором динамики микротрубочек , [19] [20] связывание преимущественно с небольшим числом сайтов высокого сродства к плюс концов существующих микротрубочек. [21] [22] Эрибулин обладает как цитотоксическим, так и нецитотоксическим механизмом действия. Его цитотоксические эффекты связаны с его антимитотической активностью, при которой апоптоз раковых клеток индуцируется после продолжительной и необратимой митотической блокады. [23] [24]В дополнение к его цитотоксическим механизмам, основанным на антимитотиках, доклинические исследования на моделях рака груди человека показали, что эрибулин также оказывает комплексное воздействие на биологию выживших раковых клеток и остаточных опухолей, которые, по-видимому, не связаны с его антимитотическим действием. Эти немитотические механизмы включают ремоделирование сосудов, которое приводит к увеличению перфузии опухоли и смягчению гипоксии опухоли , фенотипические изменения, соответствующие обращению эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), и снижение способности к миграции и инвазии, ведущее к снижению метастатической способности, как измеряется в доклиническая экспериментальная модель метастазов. [25] [26] Согласно другим исследованиям, лечение эрибулином лейомиосаркомы иклетки липосаркомы приводят к повышенной экспрессии антигенов гладкой мускулатуры и дифференцировки адипоцитов соответственно. [27] Рак, устойчивый к таксанам, часто не реагирует на эрибулин. Недавнее исследование показало, что эта устойчивость связана с экспрессией белка 1 множественной лекарственной устойчивости (MDR1). [28] Флуоресцентно меченый эрибулин был использован для изучения фармакокинетики и фармакодинамики на уровне отдельных клеток in vivo . [28]

Новый синтетический путь к наркотику был опубликован в 2009 году. [29]

Клинические испытания [ править ]

Eribulin расследуется Eisai Co. для использования в различных других солидных опухолей, в том числе рака легких немелкоклеточного клеток , рака предстательной железы и саркомы . [30]

Исследования и разработки [ править ]

Два новых [ когда? ] продукты на основе эрибулина находятся на стадии исследований и разработок; липосомальный препарат и комбинированная терапия с применением антител, оба предназначены для лечения солидных опухолей. Липосомальный препарат эрибулина, липосомный E7389, в настоящее время [ когда? ] в фазе I клинических испытаний. [31] Предварительные эксперименты in vivo показали снижение C (макс.) И более длительный период полувыведения липосомальной композиции. [32] Комбинированная терапия препаратами с антителами к эрибулину является совместным предприятием Eisai и Merck. В клинических испытаниях сочетаются эрибулин и пембролизумаб , ингибитор PD-1.для лечения рака груди и других запущенных форм рака. [33]

Интеллектуальная собственность [ править ]

В настоящее время [ когда? ] в Соединенных Штатах имеется пять действующих патентов, связанных с заявкой на лекарство Halaven, N201532. Первый истекает 16 июня 2019 года, последний (USRE46965) истекает 8 января 2027 года. [34]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Эрибулин (Халавен) Использование во время беременности» . Drugs.com . 22 октября 2019 . Дата обращения 9 июля 2020 .
  2. ^ a b «Инъекции мезилата халавенерибулина» . DailyMed . 22 декабря 2017 . Дата обращения 9 июля 2020 .
  3. ^ «US FDA одобряет противораковое средство Eisai Halaven для лечения продвинутой липосаркомы» (пресс-релиз). Eisai Co., Ltd. 29 января 2016 . Проверено 15 февраля 2021 года .
  4. ^ a b c d "Ерибулинский EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 9 июля 2020 .Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  5. ^ «Eisai объявляет о запуске в Японии противоракового агента Halaven» (пресс-релиз). Eisai Co., Ltd. 19 июля 2011 . Проверено 15 февраля 2021 года .
  6. ^ «Противоопухолевый агент Halaven, одобренный для лечения местно-распространенного или метастатического рака груди в Китае» (пресс-релиз). Eisai Co., Ltd. 17 июля 2019 . Проверено 15 февраля 2021 года .
  7. ^ a b c d e «FDA одобряет первый препарат, демонстрирующий улучшение выживаемости при липосаркоме» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 28 января 2016 . Дата обращения 9 июля 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  8. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Halaven (мезилат эрбулина) NDA 201532» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Дата обращения 9 июля 2020 .
  9. ^ «FDA одобряет новый вариант лечения рака груди на поздней стадии» (пресс-релиз). США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 2010-11-15. Архивировано из оригинала на 17 ноября 2010 года . Проверено 15 ноября 2010 года .
  10. ^ Уведомление о решении для Halaven [ постоянная мертвая ссылка ]
  11. ^ "Halaven для метастатического рака груди" . Канадское агентство по лекарствам и технологиям в области здравоохранения . 9 марта 2015 . Дата обращения 9 июля 2020 .
  12. ^ «Eisai объявляет об одобрении Канадой своего противоракового агента Halaven» . Eisai Co., Ltd. (пресс-релиз) . Дата обращения 9 июля 2020 .
  13. ^ https://www.fda.gov/downloads/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/drugandbiologicapprovalreports/ndaandblaapprovalreports/ucm544019.pdf [ требуется полная ссылка ]
  14. ^ https://www.fda.gov/downloads/drugs/developmentapprovalprocess/smallbusinessassistance/ucm447307.pdf [ требуется полная ссылка ]
  15. ^ Towle, M. J; Сальвато, К. А; Budrow, J; Wels, B. F; Кузнецов, Г; Aalfs, K.K; Валлийский, S; Чжэн, Вт; Селецкий, Б. М; Palme, M. H; Habgood, G.J; Певица, Л. А; Дипьетро, ​​Л. В; Ван, Y; Чен, Дж. Дж; Куинси, Д. А; Дэвис, А; Йошимацу, К. Киши, Y; Yu, M. J; Литтлфилд, Б. А (2001). «Противоопухолевая активность синтетических макроциклических кетоновых аналогов галихондрина B in vitro и in vivo». Исследования рака . 61 (3): 1013–21. PMID 11221827 . 
  16. Перейти ↑ Yu MJ, Kishi Y , Littlefield BA (2005). «Открытие E7389, полностью синтетического макроциклического кетонового аналога галихондрина B». В Newman DJ, Kingston DGI, Cragg, GM (ред.). Противораковые средства из натуральных продуктов . Вашингтон, округ Колумбия: Тейлор и Фрэнсис. ISBN 978-0-8493-1863-4.CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )[ требуется страница ]
  17. ^ Хирата, Y; Уэмура, Д. (1986). «Галихондрины - противоопухолевые полиэфирные макролиды из морской губки» . Чистая и прикладная химия . 58 (5): 701–710. DOI : 10,1351 / pac198658050701 .
  18. ^ Бай, Р. Л; Паулл, К. Д; Herald, C. L; Мальспейс, L; Pettit, G.R; Hamel, E (1991). «Галихондрин B и гомогалихондрин B, морские природные продукты, связывающиеся в домене барвинка тубулина. Открытие механизма действия на основе тубулина путем анализа данных дифференциальной цитотоксичности». Журнал биологической химии . 266 (24): 15882–9. PMID 1874739 . 
  19. ^ Джордан, М. А; Камат, К; Manna, T; Окунева, Т; Miller, H.P; Дэвис, К; Литтлфилд, Б. А; Уилсон, Л. (2005). «Первичный антимитотический механизм действия синтетического галихондрина E7389 - подавление роста микротрубочек» . Молекулярная терапия рака . 4 (7): 1086–95. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-04-0345 . PMID 16020666 . 
  20. ^ Окунева, Т; Азаренко, О; Уилсон, L; Литтлфилд, Б. А; Джордан, М. А (2008). «Ингибирование динамики центромер эрибулином (E7389) во время митотической метафазы» . Молекулярная терапия рака . 7 (7): 2003–11. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0095 . PMC 2562299 . PMID 18645010 .  
  21. ^ Смит, Дженнифер А; Уилсон, Лесли; Азаренко, Ольга; Чжу, Сяоцзе; Льюис, Брайан М; Литтлфилд, Брюс А; Джордан, Мэри Энн (2010). «Эрибулин связывается на концах микротрубочек с одним сайтом на тубулине для подавления динамической нестабильности» . Биохимия . 49 (6): 1331–7. DOI : 10.1021 / bi901810u . PMC 2846717 . PMID 20030375 .  
  22. ^ Уилсон, Лесли; Лопус, Ману; Миллер, Герберт П.; Азаренко, Ольга; Риффл, Стивен; Смит, Дженнифер А; Джордан, Мэри Энн (2015). «Влияние эрибулина на связывание микротрубочек и динамическую нестабильность усиливается в отсутствие изотипа тубулина βIII». Биохимия . 54 (42): 6482–9. DOI : 10.1021 / acs.biochem.5b00745 . PMID 26435331 . 
  23. ^ Кузнецова, Галина; Тоул, Мюррей Дж; Чэн, Хуншэн; Кавамура, Таканори; Тендайк, Карен; Лю, Диана; Киши, Йошито; Ю, Мелвин Дж; Литтлфилд, Брюс А. (2004). «Индукция морфологического и биохимического апоптоза после длительной митотической блокады аналогом макроциклического кетона E7389 галихондрина B» . Исследования рака . 64 (16): 5760–6. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1169 . PMID 15313917 . 
  24. ^ Towle, M. J; Сальвато, К. А; Wels, B. F; Aalfs, K.K; Чжэн, Вт; Селецкий, Б. М; Чжу, X; Льюис, Б. М.; Киши, Y; Yu, M. J; Литтлфилд, Б. А (2010). «Эрибулин вызывает необратимую митотическую блокаду: влияние клеточной фармакодинамики на эффективность in vivo в условиях прерывистого дозирования» . Исследования рака . 71 (2): 496–505. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1874 . PMID 21127197 . 
  25. ^ Фунахаши, Ясухиро; Окамото, Киёси; Адачи, Юске; Семба, Таро; Уэсуги, Май; Одзава, Йоичи; Тохьяма, Осаму; Уэхара, Тайсуке; Кимура, Такаяки; Ватанабэ, Хидеки; Асано, Макото; Кавано, Сатоши; Тизон, Ксавьер; Маккракен, Пол Дж; Мацуи, Джунджи; Аошима, Кен; Номото, Кеничи; Ода, Йошия (2014). «Мезилат эрибулина снижает аномалии микросреды опухоли за счет ремоделирования сосудов в доклинических моделях рака груди человека» . Наука о раке . 105 (10): 1334–42. DOI : 10.1111 / cas.12488 . PMC 4462349 . PMID 25060424 .  
  26. ^ Йошида, Т; Ozawa, Y; Кимура, Т; Сато, Y; Кузнецов, Г; Сюй, S; Уэсуги, М; Агульник, С; Тейлор, Н. Funahashi, Y; Мацуи, Дж (2014). «Мезилат эрибулина подавляет экспериментальное метастазирование клеток рака молочной железы, изменяя фенотип от эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) к мезенхимально-эпителиальному переходному состоянию (MET)» . Британский журнал рака . 110 (6): 1497–505. DOI : 10.1038 / bjc.2014.80 . PMC 3960630 . PMID 24569463 .  
  27. ^ Кавано, S; Асано, М; Адачи, Й; Мацуи, Дж (2016). «Антимитотические и немитотические эффекты мезилата эрибулина при саркоме мягких тканей». Противораковые исследования . 36 (4): 1553–61. PMID 27069131 . 
  28. ^ a b Лонни А.М., Ким Э., Спрахман М.М., Миллер М.А., Колер Р.Х., Ян К.С., Орт Д.Д., Митчисон Т.Дж., Вайследер Р. (2014). «Фармакокинетическая визуализация отдельных клеток раскрывает терапевтическую стратегию преодоления лекарственной устойчивости к ингибитору микротрубочек эрибулину» . Трансляционная медицина науки . 6 (261): 261ra152. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3009318 . PMC 4330962 . PMID 25378644 .  
  29. ^ Ким, Дэ-Шик; Дун, Чэн-Го; Ким, Джозеф Т; Го, Хайбин; Хуанг, Цзянь; Тисени, Паоло С.; Киши, Йошито (2009). "Новые синтезы строительных блоков E7389 C14-C35 и галихондрина C14-C38: подход двойной инверсии". Журнал Американского химического общества . 131 (43): 15636–41. DOI : 10.1021 / ja9058475 . PMID 19807076 . 
  30. ^ http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=eribulin+OR+E7389 [ требуется полная ссылка ]
  31. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03207672?cond=E7389+Liposomal&rank=1 [ требуется полная ссылка ]
  32. ^ Ю, Янке; Дежарден, Кристофер; Сакстон, Фил; Лай, Джордж; Шак, Эдгар; Вонг, Ю. Нэнси (2013). «Характеристика фармакокинетики липосомального препарата мезилата эрибулина (E7389) у мышей». Международный журнал фармацевтики . 443 (1–2): 9–16. DOI : 10.1016 / j.ijpharm.2013.01.010 . PMID 23313921 . 
  33. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03222856?term=eribulin+and+pembrolizumab&rank=1 [ требуется полная ссылка ]
  34. ^ https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/patent_info.cfm?Product_No=001&Appl_No=201532&Appl_type=N [ требуется полная ссылка ]

Внешние ссылки [ править ]

  • «Эрибулин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Эрибулин мезилат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.