Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Аноксидная деполяризация является прогрессивной и неконтролируемой деполяризацией из нейронов во время инсульта или ишемии головного мозга , в которой имеется недостаточное снабжение крови к мозгу . [1] Аноксическая деполяризация вызывается потерей нейрональной селективной проницаемости мембран и ионных градиентов через мембрану, которые необходимы для поддержки нейрональной активности. Обычно насос Na + / K + -АТФазы поддерживает трансмембранные градиенты ионов K + и Na + , но при аноксическом поражении мозга запас энергии для привода этого насоса теряется. [2] Признаками аноксической деполяризации являются повышенные концентрации внеклеточных ионов K + , внутриклеточных ионов Na + и Ca 2+ , а также внеклеточного глутамата и аспартата . Глутамат и аспартат обычно присутствуют в качестве первичных возбуждающих нейромедиаторов головного мозга , но высокие концентрации активируют ряд последующих апоптотических и некротических путей . Это приводит к дисфункции и смерти нейронов. [3]

Нейронный сигнал при нормальном потреблении кислорода [ править ]

Дополнительная информация: потенциал действия
Возможное действие на нерв

Нейроны функционируют в центральной нервной системе , генерируя сигналы из синапсов , и это работает только в правильной химической среде. [4] Электрический сигнал передается через натриевые каналы и протекающие калиевые каналы, в которых внутриклеточная концентрация ионов K + выше, чем соответствующая внеклеточная концентрация, тогда как внеклеточные концентрации ионов Na + , Ca 2+ и Cl - выше, чем соответствующие внутриклеточные концентрации. Это неравномерное распределение ионов поддерживается за счет Na + / K +Насос АТФазы, который активно перекачивает Na + и K + в клетку в соотношении 3: 2 на использованный АТФ . Нейрон имеет мембранный потенциал покоя -70 мВ из-за протекающих калиевых каналов. [5] По мере того, как нейрон деполяризуется из-за притока ионов Na + через натриевые каналы, мембрана достигает порогового потенциала, а затем запускает полный или нулевой потенциал действия , который либо распространяется вниз по аксону, либо передается другим нейронам через несколько промежутков. перекрестки, которые их связывают. [4]

Иллюстрация синапса

Химический сигнал ( синаптическая передача ) начинается с потенциала действия, который распространяется вниз по аксону так называемого пресинаптического терминала, чтобы вызвать приток Ca 2+ , который заставляет синаптические пузырьки сливаться и высвобождать нейротрансмиттеры через экзоцитоз в синаптическую щель . [5] [6] Высвобожденные нейротрансмиттеры затем связывают свои специфические нейрорецепторы на постсинаптической мембране или активируют свои определенные лиганд-зависимые ионные каналы , чтобы запустить потенциал действия, который может быть возбуждающим или тормозящим., в зависимости от природы ионного канала, управляемого лигандом. Нейротрансмиттеры удаляются из синаптической щели либо ферментативной деградацией, либо повторным захватом одним и тем же пресинаптическим нейроном , через эндоцитоз или через специфические переносчики нейротрансмиттеров . [4]

Кризис энергии мозга [ править ]

Начало инсульта [ править ]

В течение нескольких секунд после начала инсульта мозг реагирует переходом в состояние метаболической депрессии , при котором потребление энергии снижается, чтобы компенсировать снижение выработки энергии. Метаболическая депрессия возникает в результате подавления синаптической передачи и гиперполяризации .

Подавление синаптической передачи происходит потому, что пресинаптический импульс временно не запускает высвобождение нейротрансмиттеров, что в сочетании с измененной ионной проводимостью и изменением постсинаптических нейрорецепторов делает синапсы невосприимчивыми к связыванию нейротрансмиттеров, тем самым подавляя постсинаптическое возбуждение. [5]

С другой стороны, гиперполяризация используется для снижения нейрональной активности путем установления высокого порогового потенциала для активации потенциала действия. Этот энергосберегающий ответ обусловлен непрерывным входящим током ионов K + , которые помогают поддерживать ионный градиент мембраны до тех пор, пока сопротивление не сломается и не начнется аноксическая деполяризация. [5]

Дисбаланс в ионном гомеостазе [ править ]

Поддержание баланса между внутриклеточными и внеклеточными ионными концентрациями на постсинаптическом окончании имеет решающее значение для нормальной функции нейронов. Во время кислородного истощения мозга два события, которые инициируют, а также распространяют аноксическую деполяризацию, включают чрезмерный приток катионов, а также отток АТФ на постсинаптическом окончании. [1] Рецепторы, которые обеспечивают этот приток и отток, - это ионотропные рецепторы., которые представляют собой управляемые лигандами ионные каналы, которые связывают определенные нейротрансмиттеры, высвобождаемые из синаптических пузырьков пресинаптического терминала, чтобы запустить открытие каналов, которые служат проводниками для катионов, которые, в свою очередь, инициируют потенциал действия через постсинаптические терминалы. нормально функционирующих нейронов. [7]

Ключевым игроком в драматическом процессе притока катионов является глутамат, возбуждающий нейромедиатор, который вызывает эксайтотоксичность во время аноксической деполяризации. [8] Ряд ионотропных рецепторов был идентифицирован как способствующий аноксической деполяризации мембран нервных клеток . Они включают в себя рецепторы NMDA , АМРА - рецепторы , Р2Х7 пуринергической рецепторы , паннексины каналы (Panx1), переходный рецепторный потенциал (ГТО) каналы, а также кислотно-чувствительные ионные каналы (ASIC). [1]

Во время ишемии головного мозга глутамат в избытке высвобождается из пресинаптического терминала, что приводит к неконтролируемому открытию рецепторов глутамата , включая рецепторы NMDA и AMPA, что способствует чрезмерному притоку Ca 2+ во внутриклеточную среду. Пуринергические и NMDA рецепторы активируют каналы паннексина-1, которые становятся гиперактивными и позволяют высвобождать АТФ из внутриклеточной среды. По мере увеличения внеклеточного глутамата и АТФ несколько комплексов активируются и сходятся в каскадные пути апоптоза и некроза, что вызывает повреждение и гибель нейронов. [1]

Пост-аноксическая деполяризация: повреждение нейронов нижестоящих [ править ]

Низкая буферизация Ca2 + и эксайтотоксичность при физиологическом стрессе и патофизиологических условиях в двигательных нейронах (МН)

После аноксической деполяризации в области инфаркта высвобождение глутамата и аспартата во внеклеточное пространство вызывает неконтролируемую внутриклеточную мобилизацию Ca 2+ , в основном через рецепторы NMDA. [9] Это очень важный этап в развитии повреждения нейронов, потому что это Ca 2+ перегрузки , что приводит к нескольким вниз по течению каскадов событий , которые приводят к некротической гибели нейронов, или апоптоз, в том числе свободных радикалов и оксид азота производств которые вызывают повреждение мембраны. [10]

Другое цитотоксическое событие, которое следует за аноксической деполяризацией, - это накопление лактата и ацидоз в результате гликолиза, который вызывает повреждение митохондрий . [10] Ишемический инсульт также вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера . [9] Другие сопутствующие повреждения включают липолиз , протеолиз , набухание клеток, дезагрегацию микротрубочек и фрагментацию ДНК . [5]

Избирательная уязвимость [ править ]

Нейроны более восприимчивы к ишемии мозга, чем поддерживающие глиальные клетки , потому что нейроны имеют более высокую потребность в энергии, обладают потенциалом действия и производят глутамат, тогда как глиальные клетки лишены этих свойств. Тем не менее, нейроны различаются по своей чувствительности к ишемии в зависимости от проявляемых ими конкретных свойств, связанных с их расположением в головном мозге. [11]

Избирательная уязвимость - это то, что одни части мозга более чувствительны к аноксии, чем другие, и, следовательно, к ишемическому инсульту . [10] Аноксия-склонные клетки в головном мозге включают гиппокамп пирамидальные клетки из СА1 , мозжечковых клетки Пуркиньи , пирамидальный неокортекс нейронов в нескольких слоях, базальные ганглии , ретикулярные нейроны по таламусу и ствол мозга нейроны. [12]

В то время как базальные ганглии, клетки Пуркинье мозжечка, гиппокампальные и неокортикальные клетки более уязвимы для транзиторной ишемической атаки (ТИА), ствол мозга и ретикулярные нейроны таламуса более уязвимы для длительной ишемической атаки (собственно инсульт). [11] Между тем, пирамидные клетки гиппокампа были идентифицированы как наиболее уязвимые клетки для ишемии. [12] Одно из возможных объяснений того, почему существует избирательная уязвимость, связывает это явление с различным количеством глутамата, продуцируемого разными нейронами, поскольку именно выброс глутамата в синаптическую щель вызывает приток Ca 2+ , который, в свою очередь, запускает биохимические процессы, которые повреждают нейроны. [11]В другом исследовании было выявлено , что вариация экспрессии гена непосредственного раннего развития и белка теплового шока вызывает избирательную уязвимость. [12]

Механизмы аноксической толерантности [ править ]

Метаболическая депрессия [ править ]

Окрашенная черепаха ( Chrysemys ПИКТ ) использует механизм метаболической депрессии к истощению борьбы с кислородом. [13] В течение нескольких минут после начала гипоксии в мозгу черепахи происходит снижение церебрального кровотока, которое в конечном итоге прекращается. Между тем, гликолиз стимулируется для поддержания почти оптимального производства АТФ . [3] Это компенсаторное стимулирование гликолиза происходит потому, что в мозгу черепахи цитохром а и а 3 имеют низкое сродство к кислороду. [13] Анаэробный гликолиз приводит к перегрузке лактатом, который черепаха в некоторой степени компенсирует повышенным содержанием CaCO 3 в панцире и костях.производство. [3]

Однако гликолиз неэффективен для производства АТФ, и для поддержания оптимальной концентрации АТФ мозг черепахи снижает потребление АТФ, подавляя активность нейронов и постепенно высвобождая аденозин . Это восстанавливает баланс потребления / производства АТФ, который затем поддерживается за счет снижения ионной проводимости и высвобождения ГАМК . Снижение нейрональной активности приводит черепаху в кому на время аноксии. [14]

Эффект Пастера [ править ]

Еще одно устойчивое к аноксии животное, которое обычно используется в качестве модели для изучения аноксии в мозге млекопитающих, - это карась , который может выжить в даже более экстремальных аноксических условиях, чем нарисованная черепаха. В отличие от C. picta , который принимает такие решительные меры при переходе в кому для поддержания оптимальной концентрации АТФ, караси не впадают в кому при аноксии. Вместо этого он остается активным, поддерживая нормальный сердечный выброс, а также увеличивая церебральный кровоток. [5] Несмотря на то, что гликолиз стимулируется на ранних этапах аноксии как у карася, так и у C. picta, карась может оставаться активным благодаря своей способности перенаправлять гликолитический путь, так что лактат превращается в этанол , который затем может попадать в воду через жабры , предотвращая таким образом перегрузку лактатом и ацидоз. [3]

Поскольку у карасей есть более эффективная стратегия предотвращения накопления лактата, чем у C. picta , начальный гликолиз продолжается без остановки - процесс, называемый эффектом Пастера . [14] Чтобы не отставать от этого быстрого метаболизма глюкозы за счет гликолиза, а также поддерживать баланс между производством и потреблением АТФ, карась умеренно подавляет свою двигательную активность, высвобождает ГАМК и выборочно подавляет некоторые ненужные сенсорные функции. [14] Карась также противодействует разрушительному воздействию аноксии, плавая в более прохладной воде, это явление известно как добровольное переохлаждение . [3]

Толерантность у новорожденных млекопитающих [ править ]

Было установлено, что мозг нескольких новорожденных млекопитающих способен придавать устойчивость к аноксии аналогично тому, как это происходит у устойчивых к аноксии водных организмов. [13] Это все еще относительно новая область исследований, которая может иметь клиническое значение в борьбе с инсультом у людей. Исследование толерантности к аноксии у новорожденных млекопитающих выявило два основных способа, которыми они справляются с острой гипоксией . В то время как большинство новорожденных предпочтительно снижают скорость метаболизма, чтобы сохранить энергию во время аноксии, у некоторых новорожденных млекопитающих, таких как свиньи, олени и другие животные их класса, которые с рождения способны к высокой степени самостоятельной активности, применяется гиперпноэ. (ненормально быстрое или глубокое дыхание). [15]Почему метаболическая депрессия менее эффективна у взрослых млекопитающих по сравнению с новорожденными, в настоящее время неясно. Из-за этических проблем толерантность к аноксии не проверялась у новорожденных.

Исследования: нейрозащитные агенты [ править ]

Активация рецептора NMDA и антагонисты

В настоящее время не существует эффективного способа борьбы с инсультом. Единственный одобренный FDA препарат для лечения инсульта - это растворяющий тромб , генетически модифицированный фермент, называемый тканевым активатором плазминогена , который необходимо вводить в течение 9 часов с момента появления симптомов [1] , чтобы быть эффективным в уменьшении повреждений, вызванных ишемией. инсульт . [16]

Многие клинические испытания при попытке разработать эффективные нейропротекторные препараты для борьбы с инсультом потерпели неудачу , возможно, потому, что эти препараты имеют дело только с одним аспектом инсульта и, следовательно, игнорируют тот факт, что инсульт является многогранной проблемой. Некоторые из потенциальных методов лечения инсульта, которые были протестированы рядом исследователей на нескольких моделях животных, включают лиганды рецептора сигма-1 для модуляции высвобождения Ca 2+ , антагонисты рецептора NMDA для предотвращения перегрузки Ca 2+ и ионный канал. блокаторы , предотвращающие чрезмерные потоки ионов. [ необходима цитата ]

См. Также [ править ]

  • Ишемия головного мозга
  • Полутень

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Вейлингер Н.Л., Маслиева В., Бялецки Дж., Шридхаран С.С., Тан П.Л., Томпсон Р.Дж. (2013). «Ионотропные рецепторы и ионные каналы при ишемической гибели и дисфункции нейронов» . Acta Pharmacol Sin . 34 (1): 39–48. DOI : 10.1038 / aps.2012.95 . PMC  4086487 . PMID  22864302 .
  2. ^ Stys, P. (1998). «Аноксическое и ишемическое повреждение миелинизированных аксонов в белом веществе ЦНС: от механистических концепций к терапии» . Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 18 (1): 2–25. DOI : 10.1097 / 00004647-199801000-00002 . PMID 9428302 . 
  3. ^ a b c d e Nilsson, G .; Лутц, П. (2004). «Мозги, устойчивые к аноксии» . Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 24 (5): 475–486. DOI : 10.1097 / 00004647-200405000-00001 . PMID 15129179 . 
  4. ^ a b c Purves, Дейл; Августин, ГДж; Фитцпатрик, Д .; Холл, туалет; LaMantia, A .; McNamara, JO; Белый, LE (2008). «Нейронная сигнализация». Неврология (4-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. стр.  23 -207.
  5. ^ Б с д е е Lutz, PL; Нильссон, GE (1997). Подразделение разведки нейронауки: мозг без кислорода (2-е изд.). Остин, Техас: Landes Bioscience и Chapman & Hall. С. 1–207.
  6. ^ Кочламазашвили, Г; Haucke, V (2013). «Двойная роль SNAP-25 как носителя и хранителя синаптической передачи» . EMBO Reports . 14 (7): 579–580. DOI : 10.1038 / embor.2013.74 . PMC 3701241 . PMID 23732543 .  
  7. ^ Goyal, R; Чаудхури, А (2013). «Взаимосвязь структуры и активности синаптической и узловой нейротрансмиссии» . Автономная неврология: основы и клинические . 176 (1–2): 11–31. DOI : 10.1016 / j.autneu.2013.02.012 . PMC 3677731 . PMID 23535140 .  
  8. ^ Мадри, C; Haglerød, C; Атвелл, Д. (2010). «Роль полуканалов паннексина в аноксической деполяризации пирамидных клеток гиппокампа» . Мозг . 133 (Pt 12): 3755–3763. DOI : 10,1093 / мозг / awq284 . PMC 2995884 . PMID 20940167 .  
  9. ^ а б Чжао, H; Steinberg, G .; Сапольский, Р. (2007). «Общие против специфических действий умеренной-умеренной гипотермии в ослаблении церебрального ишемического повреждения» . Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 27 (12): 1879–1894. DOI : 10.1038 / sj.jcbfm.9600540 . PMID 17684517 . 
  10. ^ а б в Хуанг, Б; Кастильо, М. (2008). «Гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга: результаты визуализации от рождения до зрелого возраста». Рентгенография . 28 (2): 417–439. DOI : 10,1148 / rg.282075066 . PMID 18349449 . 
  11. ^ a b c Агаманолис, Д. «Глава 2: Церебральная ишемия и инсульт» . Невропатология . Проверено 4 ноября 2013 года .
  12. ^ a b c Бусл, К; Грир, Д. (2010). «Гипоксико-ишемическое повреждение головного мозга: патофизиология, невропатология и механизмы» . Нейрореабилитация . 26 (1): 5–13. DOI : 10.3233 / NRE-2010-0531 . PMID 20130351 . 
  13. ^ a b c Лутц, П. Л. (1992). «Механизмы аноксического выживания в мозге позвоночных». Ежегодный обзор физиологии . 54 : 601–618. DOI : 10.1146 / annurev.ph.54.030192.003125 . PMID 1348613 . 
  14. ^ a b c Джон У. Томпсон; Йоран Э. Нильссон; Мигель А. Перес-Пинзон (2013). «2: Устойчивость к аноксии у низших и высших позвоночных». У Джеффри М. Гиддея; Мигель А. Перес-Пинзон; Джон Х. Чжан (ред.). Врожденная толерантность в ЦНС: трансляционная нейропротекция с помощью пре- и пост-кондиционирования . Нью-Йорк: Springer New York. С. 19–35. ISBN 978-1-4419-9694-7.
  15. ^ Мортола, J (1999). «Как новорожденные млекопитающие справляются с гипоксией». Физиология дыхания . 116 (2–3): 95–103. DOI : 10.1016 / S0034-5687 (99) 00038-9 . PMID 10487295 . 
  16. ^ Behensky, A; Кортес-Сальва, М .; Семинерио, М .; Matsumoto, R .; Antilla, J .; Куэвас, Дж. (2013). «Оценка in vitro аналогов гуанидина в качестве лигандов сигма-рецепторов для потенциальных терапевтических средств против инсульта» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (1): 155–166. DOI : 10,1124 / jpet.112.199513 . PMC 3533416 . PMID 23065135 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Ишемическая полутень
  • Лай Т.В., Шю В.К., Ван Ю.Т. (2011). «Пути вмешательства при инсульте: рецепторы NMDA и за их пределами». Тенденции Мол Мед . 17 (5): 266–75. DOI : 10.1016 / j.molmed.2010.12.008 . PMID  21310659 .