Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Мезерейн
Mezerein.svg
Имена
Другие названия
мезереин; 12β - [( E , E ) -5-фенил-2,4-пентадиеноилокси] дафнетоксин; дафнетоксин, 12 - [(1-оксо-5-фенил-2,4-пентадиенил) окси] -, 12-бета ( E , E )]
Идентификаторы
  • 34807-41-5 проверятьY
3D модель ( JSmol )
1675867
ChemSpider
ECHA InfoCard100.159.782 Отредактируйте это в Викиданных
  • InChI = 1S / C38H38O10 / c1-21 (2) 36-30 (44-27 (40) 18-12-11-15-24-13-7-5-8-14-24) 23 (4) 37- 26-19-22 (3) 29 (41) 35 (26,43) 33 (42) 34 (20-39) 31 (45-34) 28 (37) 32 (36) 46-38 (47-36, 48-37) 25-16-9-6-10-17-25 / ч5-19,23,26,28,30-33,39,42-43H, 1,20H2,2-4H3 / b15-11 + , 18-12 + / t23-, 26-, 28 +, 30-, 31 +, 32-, 33-, 34 +, 35-, 36 +, 37 +, 38- / m1 / s1
    Ключ: DLEDLHFNQDHEOJ-UDTOXTEMSA-N
  • OC [C @] 12O [C @ H] 1 [C @ H] 1 [C @ H] 3O [C @] 4 (O [C @] 1 ([C @ H] 1 [C @@] ([ C @@ H] 2O) (O) C (= O) C (= C1) C) [C @@ H] ([C @ H] ([C @@] 3 (O4) C (= C) C ) OC (= O) / C = C / C = C / c1ccccc1) C) c1ccccc1
Характеристики
С 38 Н 38 О 10
Молярная масса654,712  г · моль -1
Температура плавленияОт 258,0 до 262,0 ° С; От 496,4 до 503,6 ° F; От 531,1 до 535,1 К
Опасности
R-фразы (устаревшие)R38 ,
S-фразы (устаревшие)S22 , S23 , S24 , S25
NFPA 704 (огненный алмаз)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверятьY проверить  ( что есть   ?)проверятьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Мезереин - это токсичный эфир дитерпена, содержащийся в соке Daphne mezereum и родственных ему растений. Растения родов Euphorbiaceae и Thymelaeaceae обладает широким разнообразием различных форболовыми сложных эфиров, которые разделяют емкость имитируя диацилглицерин (DAG) и , таким образом , активирующие различные изоформы протеинкиназы С . Мезереин был впервые выделен в 1975 году. Он обладает противолейкемическими свойствами у мышей, но также считается слабым промотором рака кожи у тех же видов. [1]Все части растений содержат едкий и раздражающий сок, содержащий мезереин, который считается основным ядом. Сок особенно распространен в коре и ягодах.

Мезереин хорошо растворяется в жирах и может вызывать рвоту, диарею и жжение во рту. При приеме большой дозы может возникнуть дрожь, расширение зрачков, повреждение полости рта и кишечника и даже смерть. Он также может раздражать кожу, вызывая покраснение из-за легкого повреждения вен. Из-за этого покраснения сок использовался как румяна. [1]

История и альтернативные варианты использования [ править ]

Мезереин можно найти в Daphne mezereum . [1] Это растение использовалось для изготовления красок, лечения ревматизма и вялотекущих язв, а также в качестве косметического средства. [2] [3] В гомеопатии растение используется в первую очередь для лечения кожных заболеваний, но также назначается для лечения беспокойства, связанного с расстройствами пищеварения и заложенностью. [4] Как только токсичность растения была обнаружена, его использование было прекращено. Токсичность также привела к новым применениям. В крайнем случае ягоды используются для совершения самоубийства. [5]

Мезереин и дафнетоксин [ править ]

Токсины мезереин и дафнетоксин присутствуют в роду Дафна . Дафнетоксин имеет структуру, аналогичную мезереину, с отсутствующим фенилпентадиеноильным компонентом (вверху слева на структурной диаграмме мезереина). Оба они являются активаторами ПКС, но с разной селективностью: мезереин проявляет антилейкемические свойства, а дафнетоксин - нет. [6]

Механизм действия [ править ]

Мезереин является промотором опухоли второй стадии. Согласно модели IPP, туморогенез происходит в три стадии: инициация , продвижение и прогрессирование.. На первом этапе, инициации, происходит мутация гена с изменением функции. Эти мутации часто встречаются в онкогенах или регуляторных последовательностях. На стадии продвижения происходит взаимодействие с клеточными сигнальными путями. Это приводит к преимуществу роста инициированных клеток. На последней стадии прогрессирования опухоль становится кариотипически нестабильной: происходят морфологические изменения нормальной хромосомной структуры. Эта нестабильность вызвана дополнительными мутациями. Это приводит к метастазированию, гиперпролиферации и потере контроля со стороны клеточной среды. Существует повышенный риск мутации опухолевых клеток в другие гены. Промоторы опухолей второй стадии, такие как мезереин, не обладают способностью инициировать опухоли.но может создавать обстоятельства, при которых инициированные клетки более восприимчивы к дополнительным мутациям или при которых инициированные клетки имеют преимущество в росте.[7] Сами по себе они не вызывают мутаций: продвижение происходит через вмешательство в клеточные сигнальные пути.

Мезереин и другие сложные эфиры форбола взаимодействуют с протеинкиназой C (PKC). Протеинкиназа С контролирует клеточный цикл , поэтому взаимодействующие с ней химические вещества могут оказывать пролиферативное или антипролиферативное действие. PKC обычно активируется диацилглицерином (DAG). После связывания DAG с PKC повышается сродство PKC к Ca 2+ и мембранным фосфоинозитам . После связывания Ca 2+ DAG-PKC-Ca 2+комплекс прикрепляется к плазматической мембране путем связывания с мембранными фосфоинозитами. Теперь PKC может фосфорилировать различные субстраты, влияя на активность нескольких внутриклеточных путей, которые, среди прочего, регулируют клеточный цикл и апоптоз. Связывание PKC с плазматической мембраной является обратимым, потому что после короткого периода времени DAG ферментативно разлагается, в результате чего PKC подвергается конформационному изменению и отсоединяется от мембраны и прекращает фосфорилирование субстратов.

Мезереин связывается с PKC вместо DAG. Он имеет более высокое сродство к PKC, чем DAG, и его нельзя разрушить так же легко, как DAG. Следовательно, когда мезереин связан, PKC остается в активной конформации намного дольше, чем обычно. Кроме того, когда мезереин связывается с PKC, PKC больше не требует Ca 2+ для активации. Это вызывает чрезмерную стимуляцию путей, инициируемых PKC, что приводит к большей клеточной пролиферации и меньшему апоптозу. [8]

Однако похоже, что хроническая активация PKC приводит к отрицательному эффекту, то есть к апоптозу. Кроме того, высокие дозы мезереина использовались для окончательной дифференциации раковых клеток, предотвращая их рост. Таким образом, мезереин может обладать как канцерогенными, так и неканцерогенными свойствами. Обычно низкие дозы вызывают положительный эффект, а высокие - токсический. [9] [10]

Отношения "доза-реакция" [ править ]

Кривая доза-эффект снижения уровня фибронектина
Стимуляция кривой доза-ответ 2-ДГ

Было показано, что мезереин оказывает на фибробласты куриного эмбриона два эффекта, которые связаны с раком. Эти эффекты представляют собой стимуляцию транспорта 2-дезокси- D- глюкозы (2-DG) и вызывают потерю фибронектина . Известно, что эти эффекты коррелируют с онкогенностью у мышей. [11] Оба эффекта опосредуются PKC. [12] [13] Способность мезереина снижать уровень фибронектина в 46 раз ниже, чем его способность стимулировать транспорт 2-DG. В родственных соединениях разница между двумя эффектами обычно составляет от 2 до 9 раз. Это может иметь какое-то отношение к слабой онкогенности мезереина.

Форма кривой доза-ответ для транспорта 2-ДГ имеет оптимальную форму при концентрации мезереина приблизительно 50 нг / мл. Это нетипично, поскольку кривая доза-реакция обычно имеет S-образную форму. Объяснение такого поведения неизвестно. Возможно, при высоких концентрациях мезереин преобразуется ферментами, имеющими к нему низкое сродство. Это снизит эффективную концентрацию и, следовательно, уменьшит эффекты. На этой картинке уровень NOAE можно наблюдать в диапазоне концентраций мезереина от 0 до приблизительно 0,09 нг / мл. Концентрация, дающая полумаксимальный эффект, достигается при низкой концентрации мезереина: около 0,7 нг / мл.

Форма кривой уменьшения фибронектина более обычна, хотя и не совсем: все отдельные части кривой более или менее линейны, чего нельзя сказать о S-образной кривой. В этом случае может быть определена максимальная доза: выше концентрации около 103 нг / мл эффект остается более или менее стабильным. Уровень NOAE виден при концентрациях мезереина до 1 нг / мл. Концентрация, дающая полумаксимальный эффект, составляет примерно 90 нг / мл. Разница с полумаксимальной концентрацией для транспорта 2-DG заметна. Мезереин вызывает в 46 раз меньший эффект на снижение фибронектина, чем на стимуляцию 2-DG, и, по-видимому, вызывает этот эффект только при высоких концентрациях. Это также может коррелировать с тем, что мезереин является слабым промотором опухоли.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Робертсон, Джон. «Ядовитый сад» . Веб-сайт Poison Garden . Robbo Services Ltd . Проверено 28 марта 2013 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  2. Перейти ↑ Plants, Practical (12 сентября 2012 г.). «Практические растения» . Дафна мезереум . Проверено 28 марта 2013 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  3. ^ "Дафна мезереум - Л." Растения на будущее . Растения на будущее. 2012 . Проверено 28 марта 2013 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  4. ^ "Информация о гомеопатии Mezereum" . Beneforce . Проверено 28 марта 2013 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  5. ^ Dybedahl, Calle. "Suicide Faq" . Проверено 27 марта 2013 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  6. ^ Сараива L .; Фреска, Паула; Пинто, Евгения; Португалия, Елена; Гонсалвеш, Хорхе (2001). «Дифференциальная активация дафнетоксином и мезереином изотипов PKC α, βI, δ и ζ». Planta Medica . 67 (9): 787–790. DOI : 10,1055 / с-2001-18843 . PMID 11745011 . 
  7. ^ Koenderink Ян (2013). «Химический канцерогенез» (PDF) . Проверено 1 апреля 2013 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  8. Перейти ↑ Black A, Black J (2013). «Передача сигналов протеинкиназы С и регуляция клеточного цикла. Обзор» . Фронт Иммунол . 3 (423): 423. DOI : 10.3389 / fimmu.2012.00423 . PMC 3547298 . PMID 23335926 .  
  9. ^ Хюиньте КМ, Сох JW, тир R, D Саркар, Фишер ПБ, Кан D (2010). «Экспрессия FOXM1 опосредует подавление роста во время терминальной дифференцировки клеток метастатической меланомы человека HO-1». J. Cell. Physiol . 226 (1): 194–204. DOI : 10.1002 / jcp.22326 . PMID 20658516 . S2CID 206049407 .  
  10. ^ BOGI K, Lorenzo PS, Szállázsi Z, Ач P, Wagner GS, Блумберг PM (1998). «Дифференциальная селективность лигандов для доменов связывания сложного эфира Cla и Clb протеинкиназы Со: возможная корреляция с активностью, способствующей развитию опухоли». Исследования рака . 58 (7): 1423–1428. PMID 9537243 . 
  11. ^ Driedger, Р & Бламберг, М. (1980). «Взаимосвязи структура-активность в фибробластах куриных эмбрионов для связанных с форболом дитерпеновых эфиров, проявляющих аномальную активность in vivo» . Исследования рака . 40 (40): 339–346. PMID 7356517 . Проверено 12 марта 2013 года .  CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  12. ^ Цуру; и другие. (2002). «Роль изоформ PKC в транспорте глюкозы в адипоцитах 3T3-L1: незначительность атипичной PKC». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 238 (2): 338–345. DOI : 10,1152 / ajpendo.00457.2001 . PMID 12110540 . 
  13. ^ Ли; Ю, MR; Песня, JS; Ха, Н; и другие. (2004). «Реактивные формы кислорода усиливают передачу сигналов протеинкиназы С в индуцированной глюкозой экспрессии фибронектина мезотелиальными клетками брюшины человека». Kidney International . 65 (4): 1170–1179. DOI : 10.1111 / j.1523-1755.2004.00491.x . PMID 15086456 .