Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с N-деметилирования )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Деметилирование - это химический процесс, приводящий к удалению метильной группы (CH 3 ) из молекулы. [1] [2] Распространенным способом деметилирования является замена метильной группы на атом водорода, что приводит к чистой потере одного атома углерода и двух атомов водорода.

Аналог деметилирования - метилирование .

В биохимии [ править ]

В биохимических системах, процесс деметилирования , катализируемой с помощью деметилаз . Эти ферменты окисляют N-метильные группы, которые встречаются в гистонах и некоторых формах ДНК:

R 2 N-CH 3 + O → R 2 N-H + CH 2 O

Одним из таких семейств окислительных ферментов является цитохром P450 . [3] Альфа-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы активны для деметилирования ДНК, действуя аналогичным образом. В этих реакциях используется слабая связь CH, прилегающая к аминам.

Превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин ферментом TET плюс a-кетоглутарат и Fe (II)

В частности, 5-метилцитозины в ДНК могут быть деметилированы ферментами TET, как показано на рисунке. Во время эмбриогенеза у мыши около 20 миллионов 5-метилцитозинов деметилируются в течение шести часов сразу после оплодотворения яйцеклетки спермой с образованием зиготы. [ необходима цитата ] Ферменты TET - это диоксигеназы из семейства альфа-кетоглутарат-зависимых гидроксилаз . Фермент ТЕТ представляет собой зависимую от альфа-кетоглутарата (α-KG) диоксигеназу, которая катализирует реакцию окисления путем включения одного атома кислорода из молекулярного кислорода (O 2) в его субстрат, 5-метилцитозин в ДНК (5mC), с образованием продукта 5-гидроксиметилцитозина в ДНК. Это преобразование сочетается с окислением вспомогательного субстрата α-KG до сукцината и диоксида углерода (см. Рисунок).

Первый шаг включает связывание α-KG и 5-метилцитозина с активным центром фермента TET. Каждый из ферментов TET содержит основной каталитический домен с двухцепочечной β-спиральной складкой, которая содержит важные металлсвязывающие остатки, обнаруженные в семействе Fe (II) / α-KG-зависимых оксигеназ. [4] α-KG координируется как бидентатный лиганд (связанный в двух точках) с Fe (II) (см. Рисунок), в то время как 5mC удерживается нековалентной силой в непосредственной близости. Активный центр TET содержит высококонсервативный мотив триады, в котором каталитически важный Fe (II) удерживается двумя остатками гистидина и одним остатком аспарагиновой кислоты (см. Рисунок). Триада связывается с одной стороной центра Fe, оставляя три лабильных сайта, доступных для связывания α-KG и O2 (см. Рисунок). Затем TET превращает 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин, в то время как α-кетоглутарат превращается в сукцинат и CO 2 .

В органической химии [ править ]

Расщепление метиловых эфиров [ править ]

Деметилирование часто относится к расщеплению простых эфиров, особенно ариловых эфиров, хотя есть некоторые исключения, например см. « дезипрамин ».

Арилметиловые эфиры широко распространены в лигнине и многих производных соединениях. [5] Деметилирование этих материалов было предметом больших усилий. Для реакции обычно требуются суровые условия или агрессивные реагенты. Например, метиловый эфир ванилина можно удалить путем нагревания до 250 ° C с сильным основанием. [6] Более сильные нуклеофилы, такие как диорганофосфиды (LiPPh 2 ), также расщепляют ариловые эфиры в более мягких условиях. [7] Другие использованные сильные нуклеофилы включают соли тиолатов, такие как EtSNa. [8]

Также можно использовать кислотные условия. Исторически сложилось так, что арилметиловые эфиры, включая природные продукты, такие как кодеин ( O- метилморфин), деметилировали путем нагревания вещества в расплавленном гидрохлориде пиридина (т. Пл. 144 ° C) при 180-220 ° C, иногда с избытком хлористого водорода, в процесс, известный как расщепление эфира Цейзеля – Прей . [9] [10] Количественный анализ ароматических метиловых эфиров может быть выполнен с помощью аргентометрического определения образовавшегося хлорида N- метилпиридиния. [11] Механизм этой реакции начинается с переноса протона от иона пиридиния на арилметиловый эфир, что является крайне неблагоприятной стадией ( K <10 –11), что объясняет требуемые жесткие условия, учитывая гораздо более слабую кислотность пиридиния (p K a = 5,2) по сравнению с протонированным арилметиловым эфиром (ион арилметилоксония, p K a = –6,7 для арил = Ph [12] ). За этим следует атака S N 2 иона арилметилоксония на метильную группу пиридином или ионом хлорида (в зависимости от субстрата) с образованием свободного фенола и, в конечном итоге, хлорида N -метилпиридиния, либо непосредственно, либо путем последующего переноса метила из метилхлорид в пиридин. [11]

Prey ether cleavage.png

Другой классический (но опять же жесткий) метод удаления метильной группы арилметилового эфира заключается в нагревании эфира с обратным холодильником в растворе бромоводорода или иодистого водорода в уксусной кислоте (точка кипения 118 ° C) или концентрированной бромистоводородной или йодистоводородная кислота. [13] Расщепление эфиров бромистоводородной или йодистоводородной кислотой происходит по очень похожему механизму, в котором высококислотный HBr или HI служит для протонирования эфира с последующим замещением бромидом или йодидом, оба из которых являются отличными нуклеофилами. Несколько более мягкий набор условий использует циклогексилиодид (CyI, 10,0 экв.) В N , N- диметилформамиде для образования небольшого количества иодистого водорода in situ . [14] Трибромид бора, который можно использовать при комнатной температуре или ниже, является более специализированным реагентом для деметилирования арилметиловых эфиров. Механизм деалкилирования эфира протекает через начальное обратимое образование кислотно-основного аддукта Льюиса между сильно льюисовским BBr 3 и основным эфиром Льюиса. Этот аддукт Льюиса может обратимо диссоциировать с образованием дибромоборилоксониевого катиона и Br - . Разрыв простой эфирной связи происходит в результате последующей нуклеофильной атаки на оксониевые частицы со стороны Br - с образованием арилоксидибромоборана и бромистого метила. По завершении реакции фенол выделяется вместе с борной кислотой (H 3 BO 3) и бромистоводородной кислоты (водный HBr) при гидролизе производного дибромоборана во время водной обработки. [15]

Метиловые эфиры также подвержены деметилированию, которое обычно достигается омылением . Широко распространено высокоспециализированное деметилирование, такое как декарбоксилирование Крапчо :

Смесь анетола, КОН и спирта нагревали в автоклаве. Хотя продукт этой реакции был ожидаемый Anol , высокой реакционной способностью димеризации продукт в маточных растворах называется Dianol также был обнаружен Чарльз Доддс .

N- деметилирование [ править ]

N -деметилирование 3 ° аминов осуществляется по реакции фон Брауна , в которой в качестве реагента используется BrCN для получения соответствующих нор- производных. Был разработан современный вариант реакции Фон Брауна, в котором BrCN был заменен этилхлорформиатом . Получение паксила из ареколина является применением этой реакции, а также, например, для синтеза GSK-372,475 .

См. Также [ править ]

  • Метилирование , добавление метильной группы к субстрату

Ссылки [ править ]

  1. ^ Clayden, J .; Greeves, N .; Уоррен, S .; Уотерс, П. (2001). Органическая химия . Оксфорд, Оксфордшир: Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-850346-0.
  2. ^ Смит, Майкл Б .; Март, Джерри (2007), Расширенная органическая химия: реакции, механизмы и структура (6-е изд.), Нью-Йорк: Wiley-Interscience, ISBN 978-0-471-72091-1
  3. ^ Роланд Сигель; Сигель, Астрид; Сигель, Хельмут (2007). Повсеместная роль белков цитохрома P450: ионы металлов в науках о жизни . Нью-Йорк: Вили. ISBN 978-0-470-01672-5.
  4. ^ Коли RM, Zhang Y (октябрь 2013 года). «Ферменты ТЭТ, ТДГ и динамика деметилирования ДНК» . Природа . 502 (7472): 472–9. DOI : 10,1038 / природа12750 . PMC 4046508 . PMID 24153300 .  
  5. ^ W. Boerjan; Дж. Ральф; М. Баучер (июнь 2003 г.). «Биосинтез лигнина». Анну. Rev. Plant Biol . 54 (1): 519–549. DOI : 10.1146 / annurev.arplant.54.031902.134938 . PMID 14503002 . 
  6. ↑ Ирвин А. Перл (1949). «Протокатехуловая кислота» . Органический синтез . 29 : 85.; Сборник , 3 , с. 745
  7. ^ Роберт Э. Ирландия; Дэвид М. Вальба (1977). Органический синтез . 56 . п. 44. DOI : 10.1002 / 0471264180.os056.11 . ISBN 978-0471264224.
  8. ^ "ОРЦИНОЛ МОНОМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР" . orgsyn.org . Проверено 23 февраля 2019 .
  9. ^ Лоусон, JA; ДеГро, Дж. И. (1977). «Улучшенный метод O-деметилирования кодеина». Журнал медицинской химии . 20 (1): 165–166. DOI : 10.1021 / jm00211a037 . ISSN 0022-2623 . PMID 833817 .  
  10. ^ Хасснер, Альфред; Штумер, К. (2002). Органический синтез на основе именных реакций (2-е изд.). Амстердам: Пергамон. ISBN 9780080513348. OCLC  190810761 .
  11. ^ a b Беруэлл, Роберт Л. (1954-08-01). «Расщепление эфиров». Химические обзоры . 54 (4): 615–685. DOI : 10.1021 / cr60170a003 . ISSN 0009-2665 . 
  12. ^ Воллхардт, Питер; Шор, Нил (01.01.2014). Органическая химия: структура и функции (Седьмое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. ISBN 9781464120275. OCLC  866584251 .
  13. ^ Streitwieser, Эндрю; Heathcock, Clayton H .; Косовер, Эдвард М. (1992). Введение в органическую химию (4-е изд.). Река Аппер Сэдл, штат Нью-Джерси: Prentice Hall. ISBN 978-0139738500. OCLC  52836313 .
  14. ^ Цзо, Ли; Яо, Шаньян; Ван, Вэй; Дуань, Вэньху (июнь 2008 г.). «Эффективный метод деметилирования арилметиловых эфиров». Буквы тетраэдра . 49 (25): 4054–4056. DOI : 10.1016 / j.tetlet.2008.04.070 .
  15. ^ JFW McOmie, DE West (1969). «3,3'-Дигидроксибифенил» . Органический синтез . 49 : 13.; Сборник , 5 , с. 412