Голая кутикула ( Nkd ) - это консервативное семейство внутриклеточных белков, кодируемых в геномах большинства животных . Оригинальные мутанты были обнаружены лауреатами Нобелевской премии 1995 года Кристианой Нюсслейн-Фольхард и Эриком Ф. Вишаусом и их коллегами в ходе их генетического скрининга мутантов, формирующих паттерн, у плодовой мухи Drosophila melanogaster . [1] Семейство генов Nkd было впервые клонировано в лаборатории Мэтью П. Скотта . Как и многие умно названные мутанты-мухи, название «голая кутикула» происходит от того факта, что у мутантов отсутствует большинство волосовидных выступов на брюшной кутикуле, и поэтому они выглядят «голыми». [ необходима цитата ]
У Drosophila, NKD представляет собой сегмент полярность ген класса , который ограничивает пространственные масштабы Wnt сигнального пути деятельности, подобно тому , как исправленный (Ptc) ген регулирует сигнальный путь Hedgehog ; т.е. Nkd и Ptc формируют тканевые градиенты передачи сигналов Wnt и Hedgehog. Nkd был связан с передачей сигналов Wnt на основе расширения передачи сигналов Wnt у мутантов nkd, за счет сверхэкспрессии Nkd, имитирующей потерю передачи сигналов Wnt, [2] и за счет связывания белка Nkd с белком, передающим сигнал Wnt Disheveled (Dsh). [3]
Белки Nkd состоят по крайней мере из четырех хорошо законсервированных блоков аминокислотной последовательности, перемежающихся вариабельными областями. [4] [5] Консервативные блоки последовательности, от N-конца до C-конца, следующие: 1) N-концевой мотив заякоривания мембраны, который у млекопитающих подвержен миристоилированию ; [6] [7] 2) одиночный удлиненный мотив руки EF (называемый «EFX» или «NH2»), который связывает белки Dsh / Dvl; [4] [8] 3) мотив амфипатической альфа-спирали из тридцати аминокислот, который в белке Nkd мухи опосредует ядерную транслокацию [9], а в белке Nkd1 человека вмешивается во взаимодействие между мотивом EF-hand и белками Dvl; [10] и 4) С-концевая гистидин- богатая последовательность неизвестной функции. Белки Nkd позвоночных (и беспозвоночных) имеют дополнительные области гомологии, которые предположительно опосредуют специфические функции белков. Например, Nkd2, но не Nkd1, связывается с секретируемым лигандом семейства EGF TGF alpha через последовательность между третьим и четвертым блоком, которая находится только в Nkd2, [6] и последовательность между третьим и четвертым блоками, которая высококонсервативна у Drosophila. видов, но не присутствует ни в более дальних родственниках комаров Anopheles gambiae Nkd, ни у каких-либо известных позвоночных Nkds, опосредует ядерный импорт посредством связывания с ядерным фактором импорта importin -alpha3. [11]
Есть два белка Nkd ( Nkd1 и Nkd2 ) у большинства позвоночных, включая человека, но некоторые низшие позвоночные имеют дополнительные белки Nkd (например, Nkd3 у рыбок данио [12] ). Мыши с мутантным белком Nkd1 имели легкий дефект созревания сперматозоидов [13], но мыши, лишенные как Nkd1, так и Nkd2, были жизнеспособными без очевидных дефектов сперматозоидов. [14] У рыбок данио гены Nkd регулируют передачу сигналов Wnt. [12] [15]
Транскрипция мРНК генов Nkd индуцируется передачей сигналов Wnt у различных животных, так что экспрессия nkd является показателем активности Wnt. [2] [16] Поскольку Nkd ингибирует передачу сигналов Wnt, гены Nkd включают механизм отрицательной обратной связи .
Источники
- ^ Юргенса, Г., Wieschaus Е., Nusslein-Фольхард, К., Kluding Х. 1984. Мутациивлияющие на структуру личиночной кутикулы в дрозофилы. II. Зиготические локусы на третьей хромосоме. Арка Вильгельма Ру. Dev. Биол. 193, 283–295, 1984.
- ^ а б Цзэн В., Уортон К.А. младший, Мак Дж. А., Ван К., Гадбо М., Суяма К., Кляйн П.С., Скотт М.П. голая кутикула кодирует индуцибельный антагонист передачи сигналов Wnt. Природа. 2000 17 февраля; 403 (6771): 789-95. PMID 10693810
- ^ Руссе R, Mack JA, Wharton KAмладший, Аксельрод JD, Cadigan К.М., Рыба MP, Nusse R, Scott MP. Мишени голой кутикулы растрепаны, чтобы противодействовать передаче сигнала Wnt. Genes Dev. 2001 15 марта; 15 (6): 658-71. PMID 11274052
- ^ a b Уортон К.А. Младший, Циммерманн Г., Руссет Р., Скотт М.П. Белки позвоночных, родственные голой кутикуле дрозофилы, связывают Disheveled и противодействуют передаче сигналов Wnt. Dev Biol. 2001 июн 1; 234 (1): 93-106. PMID 11356022
- ^ Като М. Молекулярное клонирование, структура гена и анализ экспрессии NKD1 и NKD2. Int J Oncol. 2001 ноя; 19 (5): 963-9. PMID 11604995
- ^ a b Li C, Франклин JL, Graves-Deal R, Джером WG, Cao Z, Coffey RJ. Миристоилированный Naked2 сопровождает трансформирующий фактор роста альфа к базолатеральной плазматической мембране поляризованных эпителиальных клеток. Proc Natl Acad Sci US A. 2004, 13 апреля; 101 (15): 5571-6. Epub 2004 2 апреля. PMID 15064403
- ^ Chan CC, Zhang S, Cagatay T, Wharton KA Jr. Клеточно-автономная, миристил-независимая активность антагониста Drosophila Wnt / Wingless Naked cuticle (Nkd). Dev Biol. 2007 15 ноября; 311 (2): 538-53. Epub 2007 15 сентября. PMID 17942091
- ↑ Ян Д., Уоллингфорд Дж. Б., Сан TQ, Нельсон А. М., Саканака С., Рейнхард С., Харланд Р. М., Фантл В. Дж., Уильямс Л. Т.. Автономная клеточная регуляция множественных Dishevelled-зависимых путей с помощью Nkd млекопитающих. Proc Natl Acad Sci US A. 27 марта 2001 г .; 98 (7): 3802-7. PMID 11274398
- ^ Waldrop S, Chan CC, Cagatay T, Zhang S, Rousset R, Mack J, Zeng W, Fish M, Zhang M, Amanai M, Wharton KA Jr. Нетрадиционный мотив ядерной локализации имеет решающее значение для функционирования Drosophila Wnt / wingless антагонист Обнаженная кутикула. Генетика. 2006 сентябрь; 174 (1): 331-48. Epub 2006 18 июля. PMID 16849595
- ^ Guo J, Cagatay T, Zhou G, Chan CC, Blythe S, Suyama K, Zheng L, Pan K, Qian C, Hamelin R, Thibodeau SN, Klein PS, Wharton KA, Liu W. Мутации в гомологе голой кутикулы человека NKD1, обнаруженный при колоректальном раке, изменяет передачу сигналов Wnt / Dvl / бета-катенина. PLoS One. 2009 24 ноября; 4 (11): e7982. PMID 19956716
- ^ Chan CC, Zhang S, Rousset R, Wharton KA Jr. Обнаженная кутикула дрозофилы (Nkd) задействует ядерный импортный адаптер Importin-alpha3, чтобы противодействовать передаче сигналов Wnt / бета-катенин. Dev Biol. 1 июня 2008 г .; 318 (1): 17-28. Epub 2008 18 марта. PMID 18423435
- ^ a b Шнайдер I, Шнайдер П.Н., Дерри С.В., Лин С.Ю., Бартон Л.Дж., Вестфаль Т., Слюсарски, округ Колумбия. Nkd1 рыбок данио способствует деградации Dvl и необходим для формирования левого-правого паттерна. Dev Biol. 1 декабря 2010 г .; 348 (1): 22-33. Epub 2010 19 сентября. PMID 20858476
- ^ Ли Q, Ishikawa TO, Miyoshi H, Oshima M, Taketo MM. Нацеленная мутация Nkd1 нарушает сперматогенез мышей. J Biol Chem. 2005 28 января; 280 (4): 2831-9. Epub 2004 16 ноября. PMID 15546883
- ^ Жизнеспособные мыши с комплексными мутациями в антагонистах пути Wnt / Dvl nkd1 и nkd2. Zhang S, Cagatay T, Amanai M, Zhang M, Kline J, Castrillon DH, Ashfaq R, Oz OK, Wharton KA Jr. Mol Cell Biol. 2007 июн; 27 (12): 4454-64. Epub 2007 16 апреля. PMID 17438140
- ^ Van Raay TJ, Coffey RJ, Solnica-Krezel L. Рыбы-данио Naked1 и Naked2 противодействуют канонической и неканонической передаче сигналов Wnt. Dev Biol. 2007 15 сентября; 309 (2): 151-68. Epub 2007 21 апреля. PMID 17689523
- ^ Чанг JL, Чанг М.В., Barolo S, Cadigan KM. Регулирование голой кутикулы антагониста обратной связи посредством передачи сигналов Wingless. Dev Biol. 2008 15 сентября; 321 (2): 446-54. Epub 2008 6 июня. PMID 18585374