В молекулярной биологии , то NELF (отрицательный фактор элонгации) состоит из четыре субъединицы белок сложного (NELF-А, NELF-В, NELF-С / NELF-Д, и NELF-Е) , что отрицательно влияет на транскрипции с помощью РНК - полимеразы II (Pol II) путем приостановки примерно на 20-60 нуклеотидов ниже сайта начала транскрипции (TSS). [1] [2]
Структура [ править ]
NELF имеет четыре субъединицы в своем комплексе, а именно: NELF-A, NELF-B, NELF-C / NELF-D и NELF-E. [2] Субъединица NELF-A кодируется геном WHSC2 (кандидат 2 синдрома Вольфа-Хиршхорна). [3] Анализ микро-секвенирования показал, что NELF-B был белком, ранее идентифицированным как кодируемый геном COBRA1 . Неизвестно, являются ли NELF-C и NELF-D пептидами, возникающими из одной и той же мРНК с разными сайтами инициации трансляции ; возможно, отличается только дополнительными 9 аминокислотами для NELF-C на N-конце, или пептиды из разных мРНК целиком. Один комплекс NELF состоит либо из NELF-C, либо из NELF-D, но не из обоих. NELF-E также известен как RDBP . [1] [4]
Функции и взаимодействия [ править ]
NELF находится в ядре . NELF связывается в стабильный комплекс с DSIF (фактором, индуцирующим чувствительность к 5,6-дихлор-1-β-d-рибофуранозилбензимидазолу (DRB)) и РНК-полимеразой II вместе, но не с ними по отдельности. Благодаря своей роли в транскрипции, NELF также является ключевым игроком в отрицательной функции DSIF. [5] NELF также работает с DSIF, чтобы ингибировать скорость Pol II во время фазы элонгации при транскрипции. [5] У D. melanogaster ген HSP70 зависит от NELF и DSIF посредством индукции проксимальной паузы промотора. [5] Считается, что NELF возник, чтобы помочь DSIF путем усиления его негативных эффектов с целью увеличения контроля экспрессии генов. [5] P-TEFb (положительный фактор элонгации транскрипции b) ингибирует эффект NELF и DSIF на элонгацию Pol II посредством фосфорилирования серина -2 С-концевого домена Pol II и субъединицы SPT5 DSIF, вызывая диссоциацию NELF . [1] Однако многие механизмы, с помощью которых действуют NELF и DSIF, остаются неясными. [5] Гомологи NELF существуют у некоторых многоклеточных животных (например, насекомых и позвоночных), но не были обнаружены у растений, дрожжей или нематод (червей). [1] [5]
Взаимодействия по подразделениям:
NELF-A: Комплекс Pol II. [3]
NELF-B: KIAA1191, NELF-E и ранняя последовательность BRCA1 . [6]
NELF-C / D: ARAF1, PCF11 и KAT8. [7]
NELF-E: NELF-B и РНК TAR ВИЧ. [8]
NELF подвергается фазовому разделению in vitro и конденсации in vivo [9]
Клиническое значение [ править ]
Комплекс NELF также, возможно, играет роль в присоединении гена PCF11 к остановившемуся Pol II в латентном периоде ВИЧ-1 . [7] NELF-A может играть роль в фенотипе синдрома Вольфа-Хиршхорна (WHS), поскольку он отображается в критической области делеции на коротком плече хромосомы 4 . [3] [10] Пауза Pol II, контролируемая NELF, является ключевым источником агрегации R-петли в эпителиальных клетках молочных желез, дефицитных по BRCA1, что в конечном итоге может приводить к онкогенезу . [11]
Ссылки [ править ]
- ^ а б в г Адельман К., Лис Дж. Т. (октябрь 2012 г.). «Промотор-проксимальная пауза РНК-полимеразы II: новые роли у многоклеточных животных» . Обзоры природы. Генетика . 13 (10): 720–31. DOI : 10.1038 / nrg3293 . PMC 3552498 . PMID 22986266 .
- ^ a b Aoi Y, Smith ER, Shah AP, Rendleman EJ, Marshall SA, Woodfin AR, et al. (Апрель 2020 г.). "NELF регулирует проксимальную ступень промотора, отличную от паузы-высвобождения РНК Pol II" . Молекулярная клетка . 78 (2): 261–274.e5. DOI : 10.1016 / j.molcel.2020.02.014 . PMC 7402197 . PMID 32155413 .
- ^ a b c «Член комплекса отрицательного фактора удлинения NELFA [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 15 ноября 2020 .
- ^ Нарита Т., Ямагути Ю., Яно К., Сугимото С., Чанарат С., Вада Т. и др. (Март 2003 г.). «Человеческий фактор элонгации транскрипции NELF: идентификация новых субъединиц и восстановление функционально активного комплекса» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (6): 1863–73. DOI : 10.1128 / MCB.23.6.1863-1873.2003 . PMC 149481 . PMID 12612062 .
- ^ Б с д е е Peterlin Б.М., Цена DH (август 2006). «Контроль фазы элонгации транскрипции с помощью P-TEFb» . Молекулярная клетка . 23 (3): 297–305. DOI : 10.1016 / j.molcel.2006.06.014 . PMID 16885020 .
- ^ « « NELFB - фактор отрицательного удлинения B - Homo sapiens (человек) - ген и белок NELFB » » .
- ^ a b " " NELFCD - Отрицательный фактор удлинения C / D - Homo sapiens (Человек) - ген и белок NELFCD " " .
- ^ « « NELFE - Отрицательный фактор удлинения E - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок NELFE » » .
- ^ Вызванная стрессом ядерная конденсация NELF приводит к подавлению транскрипции Rawat et al., 2021, Molecular Cell 81, 1–14 марта 4, 2021–2021 Автор (ы). Опубликовано Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.016 https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.016
- ^ Kerzendorfer C, Ханнес F, Colnaghi R, Abramowicz I, Карпентер G, Vermeesch JR, O'Driscoll M (май 2012). «Характеристика функциональных последствий гаплонедостаточности NELF-A (WHSC2) и SLBP определяет новые клеточные фенотипы при синдроме Вольфа-Хиршхорна» . Молекулярная генетика человека . 21 (10): 2181–93. DOI : 10,1093 / HMG / dds033 . PMID 22328085 .
- ^ Zhang X, Chiang HC, Wang Y, Zhang C, Smith S, Zhao X и др. (Март 2018 г.). «Авторская поправка: ослабление паузы РНК-полимеразы II смягчает BRCA1-ассоциированное накопление R-петли и онкогенез» . Nature Communications . 9 (1): 16211. DOI : 10.1038 / ncomms16211 . PMC 5882462 . PMID 29600804 .
