Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с регенерации нервов )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с нейрогенезом .

Нейрорегенерация относится к возобновлению роста или восстановлению нервных тканей , клеток или клеточных продуктов. Такие механизмы могут включать образование новых нейронов , глии , аксонов , миелина или синапсов . Нейрорегенерация в периферической нервной системе (ПНС) и центральной нервной системе (ЦНС) различается задействованными функциональными механизмами, особенно степенью и скоростью восстановления. При повреждении аксона дистальный сегмент подвергается валлеровской дегенерации , теряя миелиновую оболочку. Проксимальный сегмент может погибнуть от апоптоза.или подвергнуться хроматолитической реакции , которая является попыткой восстановления. В ЦНС синаптическое разделение происходит, когда отростки глиальной стопы вторгаются в мертвый синапс. [1]

Ежегодно от травм нервной системы страдают более 90 000 человек. [2] Подсчитано, что только от травм спинного мозга ежегодно страдают 10 000 человек. [3] В результате такой высокой частоты неврологических травм, регенерация и восстановление нервов , область инженерии нервных тканей становится быстрорастущей областью, посвященной открытию новых способов восстановления функциональности нервов после травм. Нервная система делится на две части: центральную нервную систему , которая состоит из головного и спинного мозга , и периферическую нервную систему , которая состоит из черепных нервов.и спинномозговые нервы вместе с связанными с ними ганглиями . В то время как периферическая нервная система обладает внутренней способностью к восстановлению и регенерации, центральная нервная система по большей части неспособна к самовосстановлению и регенерации. В настоящее время не существует лечения для восстановления функции нервов человека после повреждения центральной нервной системы. [4] Кроме того, несколько попыток повторного роста нервов через переход ПНС-ЦНС не увенчались успехом. [4]Просто недостаточно знаний о регенерации центральной нервной системы. Кроме того, хотя периферическая нервная система обладает способностью к регенерации, еще предстоит провести много исследований, чтобы оптимизировать среду для максимального потенциала возобновления роста. Нейрорегенерация важна с клинической точки зрения, поскольку она является частью патогенеза многих заболеваний, включая рассеянный склероз .

Регенерация периферической нервной системы [ править ]

Основная статья: Повреждение периферического нерва
Синдром Гийена – Барре - повреждение нервов

В значительной степени происходит нейрорегенерация периферической нервной системы (ПНС). [5] [6] После повреждения аксона периферические нейроны активируют различные сигнальные пути, которые включают гены, способствующие росту, что приводит к реформированию функционального конуса роста и регенерации. Рост этих аксонов также регулируется хемотаксическими факторами, секретируемыми шванновскими клетками . Повреждение периферической нервной системы немедленно вызывает миграцию фагоцитов , шванновских клеток и макрофагов к поражению.место для удаления мусора, такого как поврежденная ткань, которая препятствует регенерации. Когда аксон нерва разрывается, конец, все еще прикрепленный к телу клетки, называется проксимальным сегментом, а другой конец называется дистальным сегментом. После травмы проксимальный конец опухает и испытывает некоторую ретроградную дегенерацию, но как только мусор очищается, он начинает прорастать аксоны, и можно обнаружить присутствие конусов роста. Проксимальные аксоны могут расти, пока тело клетки не повреждено, и они вступили в контакт с шванновскими клетками в эндоневрии (также известном как эндоневральная трубка или канал). Скорость роста аксонов человека может достигать 2 мм / день для мелких нервов и 5 мм / день для крупных нервов. [4] Однако дистальный сегмент испытываетВаллеровская дегенерация в течение нескольких часов после травмы; аксоны и миелин дегенерируют, но эндоневрий остается. На более поздних стадиях регенерации оставшаяся эндоневральная трубка направляет рост аксонов обратно к правильным мишеням. Во время дегенерации Валлера шванновские клетки растут упорядоченными столбцами вдоль эндоневральной трубки, создавая полосу клеток Бюнгнера, которая защищает и сохраняет эндоневриальный канал. Кроме того, макрофаги и клетки Шванна выделяют нейротрофические факторы, которые усиливают повторный рост.

Регенерация центральной нервной системы [ править ]

В отличие от повреждения периферической нервной системы, повреждение центральной нервной системы не сопровождается обширной регенерацией. Он ограничен тормозящим влиянием глиальной и внеклеточной среды. Враждебная, непермиссивная среда роста частично создается миграцией миелин-ассоциированных ингибиторов, астроцитов, олигодендроцитов, предшественников олигодендроцитов и микроглии. Окружающая среда в ЦНС, особенно после травмы, противодействует восстановлению миелина и нейронов. Факторы роста не выражены или повторно не выражены; например, во внеклеточном матриксе отсутствуют ламинины . Глиальные рубцыбыстро формируются, и глия фактически производит факторы, которые ингибируют ремиелинизацию и восстановление аксонов; например, НОГО и НИ-35. [6] [7] [8] Сами аксоны также теряют потенциал роста с возрастом, в том числе из-за снижения экспрессии GAP43 .

Более медленная дегенерация дистального сегмента, чем та, которая происходит в периферической нервной системе, также вносит свой вклад в тормозную среду, потому что ингибирующий миелин и аксональные остатки не удаляются так быстро. Все эти факторы способствуют образованию так называемого глиального рубца , через который аксоны не могут прорасти. Проксимальный сегмент пытается восстановиться после травмы, но его росту препятствует окружающая среда. Важно отметить, что аксоны центральной нервной системы, как было доказано, вырастают заново в разрешающей среде; следовательно, основная проблема регенерации аксонов центральной нервной системы - это пересечение или устранение тормозящего участка поражения. [4]Другая проблема состоит в том, что морфология и функциональные свойства нейронов центральной нервной системы очень сложны, по этой причине функционально идентичный нейрон не может быть заменен одним из нейронов другого типа ( закон Ллинаса ). [9]

Подавление роста аксонов [ править ]

Дополнительная информация: глиальный шрам

Образование рубца из глиальных клеток индуцируется после повреждения нервной системы. В центральной нервной системе образование глиальных рубцов значительно тормозит регенерацию нервов, что приводит к потере функции. Выделяются несколько семейств молекул, которые способствуют формированию глиальных рубцов и вызывают их. Например, трансформирующие факторы роста B-1 и -2, интерлейкины и цитокины играют роль в инициации образования рубцов. Накопление реактивных астроцитов в месте повреждения и усиление регуляции молекул, которые тормозят рост нейритов, способствуют нарушению нейрорегенерации. [10]Активно регулируемые молекулы изменяют состав внеклеточного матрикса таким образом, что, как было показано, они ингибируют распространение разрастания нейритов. Это образование рубца включает несколько типов клеток и семейств молекул.

Хондроитинсульфат протеогликан [ править ]

В ответ на факторы, вызывающие рубцевание, астроциты регулируют выработку протеогликанов хондроитинсульфата . Астроциты - это преобладающий тип глиальных клеток в центральной нервной системе, которые выполняют многие функции, включая смягчение повреждений, восстановление и образование глиальных рубцов. [11] The RhoAпуть задействован. Было показано, что протеогликаны хондроитинсульфата (CSPG) активируются в центральной нервной системе (ЦНС) после травмы. Повторяющиеся дисахариды глюкуроновой кислоты и галактозамина, гликозаминогликаны (CS-GAG), ковалентно связаны с белками ядра CSPG. Было показано, что CSPG ингибируют регенерацию in vitro и in vivo, но роль основного белка CSPG по сравнению с CS-GAG до недавнего времени не изучалась.

Кератансульфат протеогликаны [ править ]

Подобно хондроитинсульфатным протеогликанам, продукция кератансульфатпротеогликанов (KSPG) активируется в реактивных астроцитах как часть образования глиальных рубцов. Также было показано, что KSPG ингибируют рост отростков нейритов, ограничивая регенерацию нервов. Кератансульфат, также называемый кератосульфатом, образуется из повторяющихся дисахаридных галактозных единиц и N-ацетилглюкозаминов. Он также является 6-сульфатным. Это сульфатирование имеет решающее значение для удлинения цепи сульфата кератана. Исследование было проведено с использованием мышей с дефицитом N-ацетилглюкозамин-6-O-сульфотрансферазы-1. Мыши дикого типа показали значительную повышающую регуляцию мРНК, экспрессирующей N-ацетилглюкозамин 6-O-сульфотрансферазу-1, в месте повреждения коры. Однако у мышей с дефицитом N-ацетилглюкозамин-6-O-сульфотрансферазы-1 экспрессия кератансульфата была значительно снижена по сравнению с мышами дикого типа. Точно так же образование глиальных рубцов было значительно снижено у мышей с N-ацетилглюкозамин 6-O-сульфотрансферазой-1, и в результате регенерация нервов была меньше подавлена. [10]

Другие тормозящие факторы [ править ]

Белки олигодендритного происхождения или глиального дебриса, влияющие на нейрорегенерацию:

  • NOGO. Семейство белков Nogo, в частности Nogo-A , было идентифицировано как ингибитор ремиелинизации в ЦНС, особенно при аутоиммунной демиелинизации, такой как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) и рассеянный склероз (MS). Nogo A функционирует либо через свой амино-Nogo конец через неизвестный рецептор, либо через свой конец Nogo-66 через NgR1, p75 , TROY или LINGO1 . Противодействие этому ингибитору приводит к улучшению ремиелинизации, поскольку он участвует в пути RhoA. [6]
  • NI-35 - непермиссивный фактор роста миелина.
  • MAG - связанный с миелином гликопротеин действует через рецепторы NgR2, GT1b, NgR1, p75, TROY и LINGO1.
  • OMgp - миелиновый гликопротеин олигодендроцитов
  • Эфрин B3 действует через рецептор EphA4 и подавляет ремиелинизацию. [6]
  • Сема 4D (семафорин 4D) действует через рецептор PlexinB1 и подавляет ремиелинизацию. [6]
  • Sema 3A (семафорин 3A) присутствует в рубцах, которые образуются как в центральной нервной системе [12] [13], так и при повреждениях периферических нервов [14], и способствует ингибированию роста этих рубцов.

Клинические методы лечения [ править ]

Хирургия [ править ]

Хирургическое вмешательство может быть выполнено в случае, если периферический нерв был разрезан или иным образом разделен. Это называется реконструкцией периферического нерва . Травмированный нерв идентифицируется и обнажается, чтобы можно было исследовать нормальную нервную ткань выше и ниже уровня повреждения, обычно с увеличением, с помощью лупы или операционного микроскопа.. Если поврежден большой сегмент нерва, как это может произойти при раздавливании или растяжении, нерв необходимо будет обнажить на большей площади. Поврежденные участки нерва удаляются. Затем перерезанные нервные окончания аккуратно аппроксимируют очень маленькими швами. Восстановление нерва должно быть покрыто здоровой тканью, что может быть таким простым, как закрытие кожи, или может потребоваться движение кожи или мышц, чтобы обеспечить здоровое мягкое покрытие на нерве. [15] Тип используемой анестезии зависит от сложности травмы. Хирургическое турникет почти всегда используется. [15]

Прогноз [ править ]

Ожидания после хирургического вмешательства разделенного периферического нерва зависят от нескольких факторов:

  • Возраст : Восстановление нерва после хирургического вмешательства зависит в основном от возраста пациента. Маленькие дети могут восстановить функцию нервов, близкую к нормальной. Напротив, у пациента старше 60 лет с перерезанным нервом на руке можно ожидать восстановления только защитных ощущений; то есть способность различать горячее / холодное или резкое / тусклое. [15]
  • Механизм повреждения : Острые повреждения, такие как раны ножа, повредить только очень короткий отрезок нерва, воспользовавшись для прямого шва. Напротив, нервы, разделенные растяжением или раздавливанием, могут быть повреждены из-за длинных сегментов. Эти нервные повреждения сложнее лечить и, как правило, имеют более неблагоприятный исход. Кроме того, сопутствующие травмы, такие как травмы костей, мышц и кожи, могут затруднить восстановление нервов. [15]
  • Уровень травмы : После того, как нерв восстанавливается, регенерирующие нервные окончания должны расти все пути к своей цели. Например, поврежденный нерв на запястье, который обычно обеспечивает чувствительность большого пальца, должен вырасти до конца большого пальца, чтобы обеспечить чувствительность. Возвращение функции уменьшается с увеличением расстояния, на котором нерв должен расти. [15]

Аутологичная пересадка нерва [ править ]

В настоящее время аутологичная пересадка нерва или аутотрансплантат нерва известна как золотой стандарт клинического лечения, используемого для восстановления больших разрывов поражения в периферической нервной системе. Важно, чтобы нервы не восстанавливались под натяжением [15], что в противном случае могло бы произойти, если срезанные концы повторно приблизить через разрыв. Сегменты нервов берутся из другой части тела (донорского участка) и вставляются в очаг поражения, чтобы обеспечить эндоневральные трубки для регенерации аксонов через щель. Однако это не идеальное лечение; часто конечным результатом является только ограниченное восстановление функций. Кроме того, на донорском участке часто наблюдается частичная деиннервация, и требуется несколько операций для сбора ткани и ее имплантации.

При необходимости можно использовать ближайшего донора для иннервации пораженных нервов. Травму донора можно свести к минимуму, используя метод, известный как сквозная пластика. В этой процедуре создается эпиневриальное окно в донорском нерве, и проксимальная культя пораженного нерва зашивается поверх окна. Регенерирующие аксоны перенаправляются в культю. Эффективность этого метода частично зависит от степени частичной неврэктомии, выполненной на доноре, с увеличением степени нейрэктомии, вызывающей усиление регенерации аксонов в пораженном нерве, но с последствием увеличения дефицита для донора. [16]

Некоторые данные свидетельствуют о том, что местная доставка растворимых нейротрофических факторов в место пересадки аутологичного нерва может усилить регенерацию аксонов внутри трансплантата и помочь ускорить функциональное восстановление парализованной мишени. [17] [18] Другие данные свидетельствуют о том, что экспрессия нейротрофических факторов в самой целевой мышце, индуцированная генной терапией, также может способствовать усилению регенерации аксонов. [19] [20] Ускорение нейрорегенерации и реиннервации в виде денервированного мишени является критически важным для того , чтобы уменьшить возможность постоянного паралича из - за мышечную атрофию.

Аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты [ править ]

Варианты аутотрансплантата нерва включают аллотрансплантат и ксенотрансплантат . В аллотрансплантатах ткань для трансплантата берется у другого человека, донора, и имплантируется реципиенту. Ксенотрансплантаты предполагают взятие донорской ткани от другого вида. Аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты имеют те же недостатки, что и аутотрансплантаты, но, кроме того, необходимо учитывать отторжение тканей от иммунных ответов. Эти трансплантаты часто требуют иммуносупрессии. Передача болезни также становится фактором при введении ткани от другого человека или животного. В целом, аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты не соответствуют качеству результатов, наблюдаемых при использовании аутотрансплантатов, но они необходимы при недостатке аутологичной нервной ткани.

Канал наведения нервов [ править ]

Из-за ограниченной функциональности аутотрансплантатов, нынешнего золотого стандарта регенерации и восстановления нервов, недавние исследования в области инженерии нервной ткани были сосредоточены на разработке биоискусственных нервных проводников , способствующих возобновлению роста аксонов. Создание искусственных нервных проводников также известно как энтубуляция, потому что нервные окончания и промежуточная щель заключены в трубку, состоящую из биологических или синтетических материалов. [21]

Иммунизация [ править ]

Направление исследований - использование лекарств, нацеленных на белки-ингибиторы ремиелинизации или другие ингибиторы. Возможные стратегии включают вакцинацию против этих белков (активная иммунизация) или лечение ранее созданными антителами ( пассивная иммунизация ). Эти стратегии кажутся многообещающими на животных моделях с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE), моделью MS . [22] Моноклональные антитела также использовались против факторов ингибирования, таких как NI-35 и NOGO. [23]

См. Также [ править ]

  • PTEN
  • Мышечный белок LIM [24]
  • Детирозинирование микротрубочек [25]
  • Миелиногенез
  • Нейропротекция
  • Исследование травм спинного мозга

Ссылки [ править ]

  1. ^ Кандель ER, Schwartz JH, Джесселл TM (2003). «Глава 55: Формирование и регенерация синапсов». Принципы нейронологии (четвертое изд.). Кембридж: McGrawHill. ISBN 978-0-8385-7701-1.
  2. ^ Stabenfeldt SE, Гарсиа AJ, LaPlaca MC (июнь 2006). «Термообратимый гидрогель, функционализированный ламинином для инженерии нервной ткани». Журнал биомедицинского исследования материалов Часть A . 77 (4): 718–25. DOI : 10.1002 / jbm.a.30638 . PMID 16555267 . 
  3. ^ Пранг Р, Р Мюллер, Eljaouhari А, Хекманн К, Кунца Вт, Вебер Т, Фабер С, Vroemen М, Bogdahn U, Вайднер N (июль 2006 г.). «Содействие ориентированному отрастанию аксонов в поврежденном спинном мозге с помощью анизотропных капиллярных гидрогелей на основе альгината». Биоматериалы . 27 (19): 3560–9. DOI : 10.1016 / j.biomaterials.2006.01.053 . PMID 16500703 . 
  4. ^ a b c d Рекнор JB, Mallapragada SK (2006). «Регенерация нервов: стратегии тканевой инженерии». В Бронзино Ю.Д. (ред.). Справочник по биомедицинской инженерии (третье изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC Taylor & Francis. ISBN 978-0-8493-2123-8.
  5. ^ Махар М, Кавалли V (июнь 2018). «Внутренние механизмы регенерации аксонов нейронов» . Обзоры природы. Неврология . 19 (6): 323–337. DOI : 10.1038 / s41583-018-0001-8 . PMC 5987780 . PMID 29666508 .  
  6. ↑ a b c d e Yiu G, He Z (август 2006 г.). «Глиальное подавление регенерации аксонов ЦНС» . Обзоры природы. Неврология . 7 (8): 617–27. DOI : 10.1038 / nrn1956 . PMC 2693386 . PMID 16858390 .  
  7. ^ Брэдбери EJ, McMahon SB (август 2006). «Стратегии восстановления спинного мозга: почему они работают?». Обзоры природы. Неврология . 7 (8): 644–53. DOI : 10.1038 / nrn1964 . PMID 16858392 . S2CID 11890502 .  
  8. ^ Брегман Б.С., Kunkel-Bagden Е, Шнелл л, Даи HN, Гао D, Schwab ME (ноябрь 1995 года). «Восстановление после травмы спинного мозга, опосредованной антителами к ингибиторам роста нейритов». Природа . 378 (6556): 498–501. Bibcode : 1995Natur.378..498B . DOI : 10.1038 / 378498a0 . PMID 7477407 . S2CID 4352534 .  
  9. ^ Ллайнас RR (ноябрь 2014). «Внутренние электрические свойства нейронов млекопитающих и функции ЦНС: историческая перспектива» . Границы клеточной неврологии . 8 : 320. DOI : 10,3389 / fncel.2014.00320 . PMC 4219458 . PMID 25408634 .  
  10. ^ а б Чжан Х., Учимура К., Кадомацу К. (ноябрь 2006 г.). «Образование кератансульфата мозга и глиальных рубцов». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1086 (1): 81–90. Bibcode : 2006NYASA1086 ... 81Z . DOI : 10.1196 / annals.1377.014 . PMID 17185507 . S2CID 27885790 .  
  11. ↑ Песня I, Дитятьев А (январь 2018). «Перекрестные помехи между глией, внеклеточным матриксом и нейронами». Бюллетень исследований мозга . 136 : 101–108. DOI : 10.1016 / j.brainresbull.2017.03.003 . PMID 28284900 . S2CID 3287589 .  
  12. ^ Винтер F, Oudega M, Lankhorst AJ, Hamers FP, Blits B, Ruitenberg MJ, Pasterkamp RJ, Gispen WH, Verhaagen J (май 2002). «Вызванная травмой экспрессия семафорина класса 3 в спинном мозге крысы». Экспериментальная неврология . 175 (1): 61–75. DOI : 10.1006 / exnr.2002.7884 . PMID 12009760 . S2CID 39940363 .  
  13. ^ Mecollari В, Ньювенхюйсе В, Verhaagen J (2014). «Перспектива роли передачи сигналов семафорина класса III в травме центральной нервной системы» . Границы клеточной неврологии . 8 : 328. DOI : 10,3389 / fncel.2014.00328 . PMC 4209881 . PMID 25386118 .  
  14. ^ Tannemaat MR, Korecka J, Ehlert EM, Mason MR, van Duinen SG, Boer GJ, Malessy MJ, Verhaagen J (декабрь 2007 г.). «Неврома человека содержит повышенный уровень семафорина 3А, который окружает нервные волокна и снижает рост нейритов in vitro» . Журнал неврологии . 27 (52): 14260–4. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4571-07.2007 . PMC 6673446 . PMID 18160633 .  
  15. ^ Б с д е е Южной Ассоциации ортопедический> Patient Образование: Nerve Ремонт и прививаемого в верхней конечности [ постоянная ссылка мертвых ] 2006. Проверено 12 января 2009
  16. ↑ Kalantarian B, Rice DC, Tiangco DA, Terzis JK (октябрь 1998 г.). «Достоинства и потери XII-VII компонента процедуры« няня »: морфометрический анализ». Журнал реконструктивной микрохирургии . 14 (7): 459–71. DOI : 10,1055 / с-2007-1000208 . PMID 9819092 . 
  17. ^ Tiangco DA, Papakonstantinou KC, Mullinax К.А., Терзис JK (май 2001). «IGF-I и восстановление нервов из конца в конец: исследование зависимости реакции от дозы». Журнал реконструктивной микрохирургии . 17 (4): 247–56. DOI : 10,1055 / с-2001-14516 . PMID 11396586 . 
  18. ^ ФАНСА H, Schneider W, Wolf G, Keilhoff G (июль 2002). «Влияние инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I) на нервные аутотрансплантаты и тканевые нервные трансплантаты». Мышцы и нервы . 26 (1): 87–93. DOI : 10.1002 / mus.10165 . PMID 12115953 . S2CID 38261013 .  
  19. ^ Шиотани A, О'Мэлли BW, Coleman ME, Alila HW, Flint PW (сентябрь 1998). «Реиннервация моторных замыкательных пластинок и увеличение размера мышечных волокон после переноса гена человеческого инсулиноподобного фактора роста I в парализованную гортань». Генная терапия человека . 9 (14): 2039–47. DOI : 10.1089 / hum.1998.9.14-2039 . PMID 9759931 . 
  20. ^ Flint PW, Шиотани A, О'Мэлли BW (март 1999). «Перенос гена IGF-1 в денервированную мышцу гортани крысы» . Архивы отоларингологии – хирургии головы и шеи . 125 (3): 274–9. DOI : 10,1001 / archotol.125.3.274 . PMID 10190798 . 
  21. ^ Филлипс, JB, и др., Neural Tissue Engineering: самоорганизующийся канал для управления коллагеном. Tissue Engineering, 2005. 11 (9/10): с. 1611-1617.
  22. ^ Karnezis Т, Mandemakers Вт, McQualter ДЛ, Чжэн В, Хо ПП, Джордан К., Мюррей Б. М., Баррес В, Тессьер-Лэвигн М, Бернарда CC (июль 2004 г.). «Ингибитор роста нейритов Nogo A участвует в аутоиммунной демиелинизации». Природа Неврологии . 7 (7): 736–44. DOI : 10.1038 / nn1261 . PMID 15184901 . S2CID 9613584 .  
  23. ^ Buffo A, Загребельски M, Huber AB, Skerra A, Schwab ME, Strata P, Росси F (март 2000). «Применение нейтрализующих антител против NI-35/250 миелин-ассоциированных белков, ингибирующих рост нейритов, на мозжечок взрослой крысы вызывает прорастание неповрежденных аксонов клеток Пуркинье» . Журнал неврологии . 20 (6): 2275–86. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.20-06-02275.2000 . PMC 6772513 . PMID 10704503 .  
  24. ^ Мышечный белок способствует заживлению нервов
  25. ^ Содействие функциональной регенерации нервов путем ингибирования детирозинирования микротрубочек