Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с ОКТ3 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Муромонаб-CD3
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникМышь
ЦельCD3ε
Клинические данные
AHFS / Drugs.comИнформация о лекарствах для потребителей
MedlinePlusa605011
Пути администрированиявнутривенный
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
БиодоступностьN / A
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 6460 H 9946 N 1720 O 2043 S 56
Молярная масса146 189 0,98  г · моль -1
 ☒NпроверятьY (что это?) (проверить)  

Муромонаб-CD3 (торговое название Orthoclone OKT3 , продаваемый Janssen-Cilag ) - это иммунодепрессант, применяемый для уменьшения острого отторжения у пациентов с трансплантатами органов . [1] [2] Это моноклональное антитело нацелено на CD3 рецептора, [3] мембранный белок на поверхности Т - клеток . Это было первое моноклональное антитело, одобренное для клинического применения у людей. [2]

История [ править ]

Муромонаб-CD3 был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1986 году [4], что сделало его первым моноклональным антителом, одобренным где-либо в качестве лекарственного средства для человека. В Европейских сообществах это был первый препарат, одобренный в соответствии с директивой 87/22 / EWG, предшествующей централизованной системе одобрения Европейского агентства по лекарственным средствам (EMEA) в Европейском союзе . Этот процесс включал оценку Комитетом по патентованным лекарственным средствам (CPMP, теперь CHMP) и последующее одобрение национальных агентств здравоохранения; в Германии , например, в 1988 г. Институтом Пауля Эрлиха во Франкфурте. Однако производитель муромонаб-CD3 добровольно изъял [5] его с рынка США в 2010 году из-за многочисленных побочных эффектов, более переносимых альтернатив и сокращения использования. [6]

Показания [ править ]

Муромонаб-CD3 одобрен для терапии острого, резистентного к глюкокортикоидам отторжения аллогенных трансплантатов почек , сердца и печени . [7] В отличие от моноклональных антител базиликсимаба и даклизумаба , он не одобрен для профилактики отторжения трансплантата, хотя обзор 1996 года показал, что он безопасен для этой цели. [4]

Его также исследовали на предмет использования при лечении острого лимфобластного лейкоза, вызванного Т-клетками . [8]

Фармакодинамика и химия [ править ]

Т-клетки распознают антигены в первую очередь через Т-клеточный рецептор (TCR). [9] : 160 CD3 - один из белков, составляющих комплекс TCR. [9] : 166 TCR трансдуцирует сигнал для T-клетки, чтобы пролиферировать и атаковать антиген. [9] : 160

Муромонаб-CD3 является мышиным (мышь) моноклональное IgG2a антитело , которое было создано с использованием гибридомной технологии . [10] Он связывается с комплексом Т-клеточный рецептор-CD3 (в частности, с эпсилон-цепью CD3) на поверхности циркулирующих Т-клеток, первоначально приводя к активации [11], но впоследствии вызывая клиренс комплекса TCR с поверхности клетки и апоптоз Т-клеток. [12] Это защищает трансплантат от Т-клеток. [2] [7] При введении для индукции трансплантации препарат вводят ежедневно в течение до 7 дней. [11]

Новые разрабатываемые моноклональные антитела с тем же механизмом действия включают отеликсизумаб (также известный как TRX4), теплизумаб (также известный как hOKT3γ1 (Ala-Ala)) и визилизумаб (с предварительным торговым названием Nuvion ). Они исследуются для лечения других состояний, таких как болезнь Крона , язвенный колит и диабет 1 типа . Дальнейшая разработка теплизумаба остается неопределенной, поскольку данные за один год недавнего исследования фазы III оказались «неутешительными». [13]

Побочные эффекты [ править ]

Особенно во время первой инфузии связывание муромонаб-CD3 с CD3 может активировать Т-клетки для высвобождения цитокинов, таких как фактор некроза опухоли и гамма-интерферон . Этот синдром высвобождения цитокинов или CRS, включает в себя побочные эффекты , такие как кожные реакции, усталость , лихорадка , озноб , миалгия , головная боль , тошнота и диарея , [14] и может привести к опасным для жизни условиях , таких как апноэ , остановка сердца , и прошить отек легких . [7]Чтобы свести к минимуму риск СВК и компенсировать некоторые незначительные побочные эффекты, испытываемые пациентами, перед инфузией назначают глюкокортикоиды (например, метилпреднизолон ), ацетаминофен и дифенгидрамин . [11]

Другие побочные эффекты включают лейкопению , а также повышенный риск тяжелых инфекций и злокачественных новообразований, типичных для иммуносупрессивной терапии. Наблюдались неврологические побочные эффекты, такие как асептический менингит и энцефалопатия . Возможно, они также вызваны активацией Т-клеток. [7]

Повторное применение может привести к тахифилаксии (снижению эффективности) из-за образования у пациента антимышиных антител, что ускоряет выведение препарата. Это также может привести к анафилактической реакции против мышиного белка [2], которую трудно отличить от СВК.

Противопоказания [ править ]

За исключением особых случаев, препарат противопоказан пациентам с аллергией на белки мыши, а также пациентам с некомпенсированной сердечной недостаточностью , неконтролируемой артериальной гипертензией или эпилепсией . Его нельзя использовать во время беременности или кормления грудью . [2] [7]

Этимология [ править ]

Муромонаб-CD3 был разработан до того, как вступила в силу номенклатура моноклональных антител ВОЗ , и, следовательно, его название не соответствует этому соглашению. Вместо этого, это сокращение от « мур ине пн oclonal NTI б Ody таргетирования CD3 ». [2]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Midtvedt K, Fauchald P, Lien B, et al. (Февраль 2003 г.). «Индивидуализированное контролируемое Т-клетками введение ATG по сравнению с OKT3 при отторжении стероид-резистентного трансплантата почки». Клиническая трансплантация . 17 (1): 69–74. DOI : 10.1034 / j.1399-0012.2003.02105.x . PMID  12588325 . S2CID  8677441 .
  2. ^ a b c d e f Мучлер, Эрнст; Герд Гейсслингер; Хейо К. Кремер; Моника Шефер-Кортинг (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. п. 937. ISBN 3-8047-1763-2.
  3. ^ "муромонаб-CD3" . Руководство по фармакологии . IUPHAR / BPS . Проверено 21 августа 2015 года .
  4. ^ а б Смит, SL (1996). «Десять лет Ортоклону ОКТ3 (муромонаб-CD3): обзор». Журнал координации трансплантологии . 6 (3): 109–119, викторина 119–1. DOI : 10,7182 / prtr.1.6.3.8145l3u185493182 . PMID 9188368 . 
  5. ^ Абди, Реза; Спенсер Мартин; Стивен Габарди (2009). «Стратегии иммуносупрессии при трансплантации почки человеку - индукционная терапия» (PDF) . Нефрологические туры . 7 (4) . Проверено 11 ноября 2012 года . [ постоянная мертвая ссылка ]
  6. ^ Махмуд, Надим; Душко Клипа; Насимул Ахсан (2010). «Иммуносупрессивная терапия антителами при трансплантации твердых органов, часть 1» . mAbs . 2 (2): 148–156. DOI : 10,4161 / mabs.2.2.11159 . PMC 2840233 . PMID 20150766 .  
  7. ^ a b c d e "Ортоклон ОКТ3" . Профессиональная информация о лекарствах . Drugs.com . Проверено 3 января 2010 года .
  8. ^ Gramatzki М, R Burger, Стробел G, и др. (Март 1995 г.). «Терапия моноклональным антителом OKT3 при остром лимфобластном лейкозе, резистентном к Т-лимфоцитам, вызывает чувствительность к интерлейкину-2». Лейкоз . 9 (3): 382–90. PMID 7885036 . 
  9. ^ a b c Рич, Роберт (2013). Клиническая иммунология: принципы и практика (4-е изд.). Лондон: Эльзевир. ISBN 978-0-7234-3710-9. OCLC  823736017 .
  10. ^ Sgro, С. (1995-12-20). «Побочные эффекты моноклональных антител, муромонаб CD3 / ортоклон OKT3: библиографический обзор» . Токсикология . Доклады по иммунотоксикологии, представленные на Третьей летней школе по иммунотоксикологии. 105 (1): 23–29. DOI : 10.1016 / 0300-483X (95) 03123-W . ISSN 0300-483X . PMID 8638282 .  
  11. ^ a b c Бхорад, С. М.; Стерн, Э. (15 января 2009 г.). «Иммуносупрессия при трансплантации легких» . Труды Американского торакального общества . 6 (1): 47–53. DOI : 10,1513 / pats.200808-096go . ISSN 1546-3222 . PMID 19131530 .  
  12. ^ Бенекли, М .; Hahn, T .; Уильямс, BT; Купер, М .; Рой, HN; Wallace, P .; Стюарт, С .; Bambach, B .; Маккарти, Польша (сентябрь 2006 г.). «Муромонаб-CD3 (ортоклон OKT3 ®), метилпреднизолон и циклоспорин для профилактики острой реакции« трансплантат против хозяина »при аллогенной трансплантации костного мозга» . Трансплантация костного мозга . 38 (5): 365–370. DOI : 10.1038 / sj.bmt.1705450 . ISSN 1476-5365 . PMID 16862164 . S2CID 31056997 .   
  13. ^ "MacroGenics и Лилли размышляют о будущем диабета mAb после провала фазы III" . 21 октября 2010 г.
  14. ^ Abramowicz, D .; Schandene, L .; Goldman, M .; Crusiaux, A .; Vereerstraeten, P .; De Pauw, L .; Wybran, J .; Kinnaert, P .; Dupont, E .; Туссен, К. (1989). «Высвобождение фактора некроза опухоли, интерлейкина-2 и гамма-интерферона в сыворотке после инъекции моноклональных антител ОКТ3 реципиентам трансплантата почки». Трансплантация . 47 (4): 606–608. DOI : 10.1097 / 00007890-198904000-00008 . PMID 2523100 . S2CID 22740065 .