Ген Per3 был независимо клонирован двумя исследовательскими группами (Медицинская школа Университета Кобе и Гарвардская медицинская школа), которые опубликовали свое открытие в июне 1998 года. [7] [8] Per3 млекопитающих был обнаружен путем поиска последовательностей кДНК, гомологичных Per2. . Аминокислотная последовательность белка PERIOD3 мыши (mPER3) на 37-56% аналогична двум другим белкам PER. [8] [7]
Функция
Этот ген является членом семейства генов Period. Он выражается в циркадном паттерне в супрахиазматическом ядре (SCN), главном циркадном кардиостимуляторе в головном мозге млекопитающих. Гены этого семейства кодируют компоненты циркадных ритмов двигательной активности, метаболизма и поведения. Циркадная экспрессия в SCN продолжается в постоянной темноте, а смещение цикла свет / темнота вызывает пропорциональный сдвиг экспрессии генов в SCN. [9] PER1 и PER2 необходимы для молекулярного хронометража и светочувствительности в главных циркадных часах в SCN, но о конкретной функции для PER3 представлено мало данных. Было обнаружено, что PER3 важен для эндогенного хронометража в определенных тканях, и эти тканеспецифические изменения в эндогенных периодах приводят к внутреннему смещению циркадных часов у мышей с двойным нокаутом Per3 (- / -). [10] PER3 может иметь стабилизирующий эффект на PER1 и PER2, и этот стабилизирующий эффект может быть уменьшен в полиморфизме PER3-P415A / H417R. [11]
Роль в хронобиологии
Эти РНКИ уровни mPER3 осциллируют с циркадным ритмом в обоих SCN и в глазах, а также в периферических тканях, включая печень , скелетные мышцы, и семенники . [8] В отличие от Per1 и Per2, мРНК которых индуцируется в ответ на свет, мРНК Per3 в SCN не реагирует на свет. Это говорит о том, что Per3 может регулироваться иначе, чем Per1 или Per2. [8]
Белок mPER3 содержит домен PAS , аналогичный mPER1 и mPER2. Вероятно, mPER3 связывается с другими белками, используя этот домен. [8] Однако, хотя было показано, что PER1 / 2 играет важную роль в петле обратной связи транскрипции-трансляции, участвующей во внутриклеточных циркадных часах , влияние PER3 в этой петле еще не выяснено полностью, учитывая, что mPER3, по-видимому, не действует. быть функционально избыточным для mPER1 и mPER2. [12] mPer3 может вообще не быть членом цикла тактовой частоты ядра . [12]
Исследования на животных
Хотя ген Per3 является паралогом генов PER1 и PER2, исследования на животных в целом показывают, что он не вносит значительного вклада в циркадные ритмы. Функциональные Per3 - / - животные испытывают лишь небольшие изменения в периоде свободного бега [12] и не реагируют существенно по-разному на световые импульсы. [13] Per1 - / - и Per2 - / - животные испытывают значительное изменение периода свободного бега; однако исключение Per3 в дополнение к Per1 или Per2 мало влияет на произвольные ритмы. [12] Кроме того, Per1 - / - Per2 - / - мыши полностью аритмичны, что указывает на то, что эти два гена имеют гораздо большее значение для биологических часов, чем Per3. [12]
Мыши с нокаутом Per3 испытывают немного сокращенный период двигательной активности (на 0,5 часа [13] ) и менее чувствительны к свету, так как они медленнее вовлекаются в изменения в цикле свет-темнота. PER3 может участвовать в подавлении поведенческой активности в ответ на свет, хотя экспрессия mPer3 не является необходимой для циркадных ритмов. [14] [15]
Клиническое значение
Полиморфизм «длины» PER3 в последовательности повтора из 54 пар оснований в экзоне 18 (номер доступа в GenBank AB047686) представляет собой структурный полиморфизм, обусловленный вставкой или делецией 18 аминокислот в области, кодирующей предполагаемый домен фосфорилирования. Полиморфизм был связан с суточным предпочтением и синдромом отложенной фазы сна . Полиморфизм более длинного аллеля ассоциируется с «утренностью», а короткий аллель - с «вечерностью». Короткий аллель также связан с синдромом отложенной фазы сна. [6] Также было показано, что полиморфизм длины ингибирует адипогенез, и было показано, что мыши с нокаутом Per3 имеют увеличенную жировую ткань и уменьшенную мышечную ткань по сравнению с диким типом. Кроме того, было показано, что наличие полиморфизма длины связано с пациентами с сахарным диабетом 2 типа (СД2) по сравнению с пациентами контрольной группы, не страдающими диабетом. [16] Полиморфизм PER3-P415A / H417R был связан с семейным синдромом продвинутой фазы сна у людей, а также с сезонным аффективным расстройством , хотя при воздействии на мышей полиморфизм вызывает задержку фазы сна. [11]
Ген
Ортологи
Ниже приводится список некоторых ортологов гена PER3 у других видов: [17]
PER3 ( P. troglodytes )
PER3 ( M. mulatta )
PER3 ( C. lupus )
PER3 ( H. sapiens )
PER3 ( B. taurus )
Per3 ( M. musculus )
Per3 ( R. norvegicus )
PER3 ( G. gallus )
per3 ( X. tropicalis )
per3 ( Д. рерио )
Паралоги
PER1
PER2
Расположение гена
Ген человека PER3 расположен на хромосоме 1 в следующем месте: [18]
Старт: 7 784 320 б.п.
Финиш: 7 845 181 б.п.
Длина: 60,862 баз.
Экзоны: 25
PER3 имеет 19 транскриптов (варианты сплайсинга).
Белковая структура
Было установлено, что белок PER3 имеет следующие особенности: [19]
Размер: 1201 аминокислота
Молекулярная масса: 131888 Да
Четвертичная структура: гомодимер
Пост-трансляционные модификации
Ниже приведены некоторые известные посттранскрипционные модификации гена Per3: [19]
Фосфорилирование с помощью CSNK1E является слабым и, по-видимому, требует ассоциации с PER1 и транслокации в ядро.
Убиквитинированный.
Сайты модификаций на PhosphoSitePlus
Сайты модификаций на neXtProt
Рекомендации
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000049246 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028957 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^«Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^Shearman LP, Zylka MJ, Weaver DR, Kolakowski LF, Reppert SM (декабрь 1997 г.). «Два периода гомолога: циркадная экспрессия и световая регуляция в супрахиазматических ядрах». Нейрон . 19 (6): 1261–9. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80417-1 . PMID 9427249 . S2CID 10059149 .
^ а бАрчер С. Н., Робиллиард Д. Л., Скин Д. Д., Смитс М., Уильямс А., Арендт Дж., Фон Шанц М. (июнь 2003 г.). «Полиморфизм длины в гене Per3 циркадных часов связан с синдромом отсроченной фазы сна и крайним суточным предпочтением» . Спать . 26 (4): 413–5. DOI : 10,1093 / сон / 26.4.413 . PMID 12841365 .
^ а бТакуми Т., Тагучи К., Мияке С., Сакакида Ю., Такашима Н., Мацубара К., Маэбаяси Ю., Окумура К., Такекида С., Ямамото С., Ягита К., Ян Л., Янг М. В., Окамура Х (август 1998 г.). «Светонезависимый осцилляторный ген mPer3 в мышиных SCN и OVLT» . Журнал EMBO . 17 (16): 4753–9. DOI : 10.1093 / emboj / 17.16.4753 . PMC 1170804 . PMID 9707434 .
^ а б в г дZylka MJ, Shearman LP, Weaver DR, Reppert SM (июнь 1998 г.). «Трехпериодные гомологи у млекопитающих: дифференциальные световые реакции в супрахиазматических циркадных часах и колеблющиеся транскрипты вне мозга». Нейрон . 20 (6): 1103–10. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80492-4 . PMID 9655499 . S2CID 14797914 .
^«Ген Entrez: гомолог 3 периода PER3 (человек)» .
^Пендергаст Дж. С., Нисвендер К. Д., Ямазаки С. (2012). «Тканевая функция Period3 в циркадной ритмичности» . PLOS ONE . 7 (1): e30254. Bibcode : 2012PLoSO ... 730254P . DOI : 10.1371 / journal.pone.0030254 . PMC 3256228 . PMID 22253927 .
^ а бZhang L, Hirano A, Hsu PK, Jones CR, Sakai N, Okuro M, McMahon T., Yamazaki M, Xu Y, Saigoh N, Saigoh K, Lin ST, Kaasik K, Nishino S, Ptáček LJ, Fu YH (март 2016 г.) ). «Вариант PERIOD3 вызывает циркадный фенотип и связан с сезонным признаком настроения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (11): E1536–44. Bibcode : 2016PNAS..113E1536Z . DOI : 10.1073 / pnas.1600039113 . PMC 4801303 . PMID 26903630 .
^ а б в г дБэ К., Джин Икс, Мэйвуд Э.С., Гастингс М. Х., Репперт С. М., Уивер Д. Р. (май 2001 г.). «Дифференциальные функции mPer1, mPer2 и mPer3 в циркадных часах SCN». Нейрон . 30 (2): 525–36. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (01) 00302-6 . PMID 11395012 . S2CID 219582 .
^ а бShearman LP, Jin X, Lee C, Reppert SM, Weaver DR (сентябрь 2000 г.). «Целевое нарушение гена mPer3: тонкие эффекты на функцию циркадных часов» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (17): 6269–75. DOI : 10.1128 / MCB.20.17.6269-6275.2000 . PMC 86101 . PMID 10938103 .
^ван дер Вин Д.Р., Арчер С.Н. (февраль 2010 г.). «Светозависимые поведенческие фенотипы у мышей с дефицитом PER3» (PDF) . Журнал биологических ритмов . 25 (1): 3–8. DOI : 10.1177 / 0748730409356680 . PMID 20075295 . S2CID 770136 .
^Перейра Д.С., ван дер Вин Д.Р., Гонсалвес Б.С., Туфик С., фон Шанц М., Арчер С.Н., Педраццоли М. (2014). «Влияние различных фотопериодов на циркадные ритмы мышей с нокаутом per3» . BioMed Research International . 2014 : 170795. дои : 10,1155 / 2014/170795 . PMC 4042019 . PMID 24982860 .
^Картикеян Р., Маримуту Г., Сориякумар М., Бахамам А.С., Спенс Д.В., Панди-Перумал С.Р., Браун Г.М., Кардинали Д.П. (июнь 2014 г.). «Полиморфизм длины Per3 у больных сахарным диабетом 2 типа». Молекулярная биология гормонов и клинические исследования . 18 (3): 145–9. DOI : 10,1515 / hmbci-2013-0049 . ЛВП : 11336/15739 . PMID 25390010 . S2CID 36626446 .