Исследования пестицидов в начале двадцать первого века были сосредоточены на разработке молекул, которые сочетают в себе низкие уровни использования, которые являются более селективными, безопасными, разрушающими резистентность и экономичными. К препятствиям относятся растущая устойчивость к пестицидам и ужесточение нормативной базы. [1]
Источниками новых молекул являются натуральные продукты, конкуренты, университеты, поставщики химикатов, библиотеки комбинаторной химии [2], промежуточные продукты из проектов по другим показаниям и коллекции соединений от фармацевтических компаний и компаний по охране здоровья животных. [1]
История
Наряду с улучшенными агрохимикатами, семенами, удобрениями, механизацией и точным земледелием, большое внимание уделяется улучшенной защите сельскохозяйственных культур от сорняков, насекомых и других угроз. Разработки за последний период 1960-2013 гг. Позволили снизить уровень использования гербицидов сульфонилмочевины (5), фунгицидов пиперидинилтиазола и мектиновых инсектицидов и акарицидов , достигнув 99%, с одновременным улучшением состояния окружающей среды. [1]
Скорость введения новых молекул снизилась. Затраты на вывод новой молекулы на рынок выросли со 152 миллионов долларов США в 1995 году до 256 миллионов долларов США в 2005 году, так как количество соединений, синтезированных для вывода на рынок одной новой молекулы, выросло с 52 500 в 1995 году до 140 000 в 2005 году [1].
Новые регистрации активных ингредиентов в Агентстве по охране окружающей среды США (EPA) за период 1997–2010 гг. Включали биологические (B), натуральные (NP), синтетические (S) и синтетические вещества природного происхождения (SND). Сочетая традиционные пестициды и биопестициды, НЧ составили большинство регистраций - 35,7%, затем следуют S с 30,7%, B с 27,4% и SND с 6,1%. [3]
Исследовательский процесс
Молекулы-кандидаты оптимизируются с помощью цикла «дизайн-синтез-тест-анализ». В то время как соединения в конечном итоге тестируются на целевом организме (ах). Однако все более распространенными становятся анализы in vitro. [1]
Параллели с фармацевтикой
Агрохимикаты и фармацевтика могут действовать с помощью одних и тех же процессов. В некоторых случаях рассматривается гомологичный фермент / рецептор , который потенциально может быть использован в обоих контекстах. Одним из примеров являются антимикотики или фунгициды триазола . Однако химическая среда, встречающаяся на пути от места нанесения к цели, обычно требует различных физико-химических свойств, в то время как удельные затраты обычно намного ниже. [1] Агрохимикаты обычно имеют меньшее количество доноров водородных связей . [4] Например, более 70% инсектицидов не имеют донора водородных связей, а более 90% гербицидов имеют два или меньше донора. Желательные агрохимикаты обладают остаточной активностью и стойкостью действия до нескольких недель, что позволяет использовать большие интервалы опрыскивания. Большинство гетероциклов, обнаруженных в агрохимикатах, являются гетероароматическими . [1]
Структурный дизайн
Структурное проектирование - это междисциплинарный процесс, который является относительно новым в агрохимикатах. По состоянию на 2013 год отсутствие продуктов на рынке явилось прямым результатом такого подхода. Тем не менее, программы открытий выиграли от дизайна на основе структуры, в том числе для ингибиторов сциталондегидратазы , таких как фунгициды для взрыва риса . [1] [5]
Структурный дизайн привлекателен для исследователей сельскохозяйственных культур из-за большого количества белковых структур в открытом доступе, количество которых увеличилось с 13 600 до 92 700 в период с 200 по 2013 год. Многие агрохимические кристаллы сейчас находятся в открытом доступе. Структуры нескольких интересных ионных каналов теперь находятся в открытом доступе. Например, кристаллическая структура глутамата -gated канала хлорида в комплексе с ивермектином был сообщен в 2011 году и представляет собой начальную точку для создания новых инсектицидов. Эта структура привела к модели гомологии для родственного γ- аминомасляной кислоты ( ГАМК ) -зависимого хлоридного канала и способа связывания для метадиамидов, другого класса инсектицидов. [1]
Фрагментный и целевой дизайн
Такие методы, как дизайн на основе фрагментов , виртуальный скрининг и секвенирование генома, помогли найти потенциальных клиентов. Опубликованные примеры агрохимического дизайна на основе фрагментов сравнительно редки, хотя этот метод использовался для создания новых ингибиторов АСС. Комбинация дизайна на основе фрагментов in silico с кристаллическими структурами белковых лигандов дает синтетические соединения. Общим для всех ингибиторов является метоксиакрилатная «боеголовка», взаимодействие и положение которой хорошо известны по фунгицидам стробилурина . Фрагменты были связаны с боеголовкой, чтобы сформировать виртуальную библиотеку. [1]
Вероятность обнаружения активных аналогов на основе попадания на экран нового каркаса может быть увеличена с помощью виртуального скрининга. Поскольку фармакофор эталонного лиганда хорошо определен, виртуальная библиотека потенциальных гербицидных ингибиторов фермента антранилатсинтазы была создана путем сохранения постоянного каркаса ядра и присоединения различных линкеров. Эти молекулы были ранжированы в баллах, полученных в результате исследований докинга. Полученные новые соединения показали частоту первичного попадания 10,9%, что намного выше, чем при обычном высокопроизводительном скрининге. Другие инструменты, такие как трехмерная (3D) форма, подобие атомного типа или двумерные отпечатки расширенной связности, также извлекают интересующие молекулы из базы данных с полезной вероятностью успеха. Скаффолд-прыжок также эффективно достигается за счет виртуального скрининга, причем варианты 2D и 3D обеспечивают наилучшие результаты. [1]
Техники секвенирования генома, нокаута гена или антисмыслового нокдауна предоставили агрохимикам метод проверки потенциальных новых биохимических мишеней. Однако такие гены, как гены авирулентности, не являются существенными для организма, и многие потенциальные мишени не имеют известных ингибиторов. Примеры этой процедуры включают поиск новых гербицидных соединений немевалоната, такие как открытие новых ингибиторов 2-C-метил-D-эритритол-4-фосфатцитидилилтрансферазы (IspD, Enzyme Commission (EC) номер 2.7.7.60) с лучше всего выражает полумаксимальную ингибирующую концентрацию ( IC50 ) 140 нМ в теплице при 3 кг / га (2,7 фунта / акр). Благодаря рентгеновской кристаллической структуре Arabidopsis thaliana , фермента IspD, совместно кристаллизованного с ингибитором, был разработан более мощный ингибитор с IC50 35 нМ. Митохондриальной серин hydroxymethyltransferase ингибиторы (SHMT) были также найдены. Триста тысяч соединений были протестированы против фермента SHMT, что дало 24 попадания. Среди этих совпадений подкласс был подвергнут скринингу in vivo, и соединения были проданы для полевых испытаний. [1]
Активация растений
Активаторы растений - это соединения, которые активируют иммунную систему растений в ответ на вторжение патогенов. Они играют решающую роль в выживании сельскохозяйственных культур. В отличие от пестицидов, активаторы растений не являются специфическими для патогенов и не подвержены лекарственной устойчивости , что делает их идеальными для использования в сельском хозяйстве. Фермеры, выращивающие влажный рис по всей Восточной Азии, используют активаторы растений в качестве устойчивого средства для улучшения здоровья сельскохозяйственных культур. [6] [7]
Активация реакции растений часто связана с задержкой роста и снижением урожайности по причинам, которые остаются неясными. Молекулярные механизмы, управляющие активаторами растений, в значительной степени неизвестны. [6]
Скрининг позволяет отличить соединения, которые независимо вызывают иммунные ответы, от соединений, которые вызывают это исключительно в присутствии какого-либо патогена. Независимые активаторы могут быть токсичными для клеток. Другие повышают сопротивляемость только в присутствии патогенов. В 2012 году пять активаторов, которые защищали от бактерий Pseudomonas , вызывая иммунный ответ без прямой активации защитных генов. Соединения ингибируют два фермента, которые инактивируют защитный гормон салициловой кислоты (SA- глюкозилтрансферазы или SAGT), обеспечивая повышенную сопротивляемость болезням. [6]
Рекомендации
- ^ a b c d e f g h i j k l Lamberth C, Jeanmart S, Luksch T, Plant A (август 2013 г.). «Текущие проблемы и тенденции в открытии агрохимикатов». Наука . 341 (6147): 742–6. DOI : 10.1126 / science.1237227 . PMID 23950530 .
- ^ Линделл С.Д., Паттенден Л.С., Шеннон Дж. (Июнь 2009 г.). «Комбинаторная химия в агронауках». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (12): 4035–46. DOI : 10.1016 / j.bmc.2009.03.027 . PMID 19349185 .
- ^ Cantrell CL, Dayan FE, Duke SO (июнь 2012 г.). «Натуральные продукты как источники новых пестицидов». Журнал натуральных продуктов . 75 (6): 1231–42. DOI : 10.1021 / np300024u . PMID 22616957 .
- ^ Кларк Э.Д., Делани Дж.С. (2003). «Физические и молекулярные свойства агрохимикатов: анализ экранных входов, обращений, потенциальных клиентов и продуктов». Международный химический журнал CHIMIA . 57 (11): 731–734. DOI : 10.2533 / 000942903777678641 .
- ^ Клебе Г (2000). «Последние разработки в области дизайна лекарств на основе структуры». Журнал молекулярной медицины . 78 (5): 269–81. DOI : 10.1007 / s001090000084 . PMID 10954199 .
- ^ а б в «Методика скрининга обнаруживает пять новых соединений-активаторов растений» . Phys.org . Проверено 11 февраля 2014 .
- ^ Нотоши Ю., Окадзаки М., Кида Т., Нишина Ю., Морисита Ю., Огава Т., Сузуки Н., Сибата Д., Джикумару Ю., Ханада А., Камия Ю., Ширасу К. (сентябрь 2012 г.). «Новые иммуностимулирующие соединения растений, идентифицированные с помощью высокопроизводительного химического скрининга, нацелены на глюкозилтрансферазы салициловой кислоты у Arabidopsis» . Растительная клетка . 24 (9): 3795–804. DOI : 10.1105 / tpc.112.098343 . PMC 3480303 . PMID 22960909 .
дальнейшее чтение
- Tennefy AB (июнь 2008 г.). Тенденции исследований пестицидов . Издательство Nova Science. ISBN 978-1-60456-200-2.
- Стеттер Дж, Либ Ф (2000). «Инновации в защите растений: тенденции в исследованиях». Angewandte Chemie International Edition . 39 (10): 1724. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000515) 39:10 <1724 :: AID-ANIE1724> 3.0.CO; 2-5 .
- Мюллер У (2002). «Химические исследования защиты растений. Методы и проблемы». Чистая и прикладная химия . 74 (12): 2241–2246. DOI : 10,1351 / pac200274122241 .