Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
"PDGF" перенаправляется сюда. Для космического оборудования см. Крепление Power Data Grapple .
Фактор роста тромбоцитов (PDGF)
1pdg.jpg
Мономер BB фактора роста тромбоцитов, человек
Идентификаторы
СимволPDGF
PfamPF00341
ИнтерПроIPR000072
PROSITEPDOC00222
SCOP21pdg / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Фактор роста тромбоцитов ( PDGF ) является одним из многочисленных факторов роста , регулирующих рост и деление клеток . В частности, PDGF играет важную роль в образовании кровеносных сосудов , росте кровеносных сосудов из уже существующей ткани кровеносных сосудов, митогенезе, то есть пролиферации, мезенхимальных клеток, таких как фибробласты, остеобласты, теноциты, гладкомышечные клетки сосудов и мезенхимальные стволовые клетки. а также хемотаксис, направленная миграция мезенхимальных клеток. Фактор роста тромбоцитов представляет собой димерный гликопротеин, который может состоять из двух субъединиц A (PDGF-AA), двух субъединиц B (PDGF-BB) или по одной из каждой (PDGF-AB).

PDGF [1] [2] является мощным митогеном для клеток мезенхимального происхождения, включая фибробласты , гладкомышечные клетки и глиальные клетки . Как у мыши, так и у человека сигнальная сеть PDGF состоит из пяти лигандов, от PDGF-AA до -DD (включая -AB), и двух рецепторов, PDGFRalpha и PDGFRbeta. Все PDGF функционируют как секретируемые, связанные с дисульфидом гомодимеры, но только PDGFA и B могут образовывать функциональные гетеродимеры.

Хотя PDGF синтезируется, [3] сохраняется (в альфа-гранулах тромбоцитов) [4] и высвобождается тромбоцитами при активации, он также продуцируется другими клетками, включая гладкомышечные клетки, активированные макрофаги и эндотелиальные клетки [5].

Рекомбинантный PDGF используется в медицине для лечения хронических язв, а также в ортопедической хирургии и пародонтологии как альтернатива костному аутотрансплантату для стимуляции регенерации и восстановления кости.

Типы и классификация [ править ]

Существует пять различных изоформ PDGF, которые активируют клеточный ответ через два разных рецептора . Известные лиганды включают: PDGF-AA ( PDGFA ), -BB ( PDGFB ), -CC ( PDGFC ) и -DD ( PDGFD ) и -AB ( гетеродимер PDGFA и PDGFB ) . Эти лиганды взаимодействуют с двумя рецепторных тирозинкиназой мономеров, PDGFRα ( PDGFRA ) и -Rβ ( PDGFRB ). [6] Семейство PDGF также включает несколько других членов семейства, включая подсемейство VEGF . [7]

Механизмы [ править ]

Рецепторов для PDGF, PDGFR , классифицируется как рецепторной тирозинкиназы (RTK), тип клеточной поверхности рецептора. Были идентифицированы два типа PDGFR: PDGFR альфа-типа и бета-типа. [8] Альфа-тип связывается с PDGF-AA, PDGF-BB и PDGF-AB, тогда как PDGFR бета-типа связывается с высокой аффинностью с PDGF-BB и PDGF-AB. [9] PDGF связывается с карманом связывания лиганда PDGFR, расположенным во втором и третьем доменах иммуноглобулина. [10] После активации с помощью PDGF, эти рецепторы dimerise, и «включено» с помощью авто- фосфорилированием нескольких сайтов на их цитозольномдомены, которые служат для опосредования связывания кофакторов и последующей активации передачи сигнала , например, через путь PI3K или через активацию пути STAT3, опосредованную реактивными формами кислорода (ROS) . [11] Последующие эффекты включают регуляцию экспрессии генов и клеточного цикла . Роль PI3K исследовалась несколькими лабораториями. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что, хотя эта молекула, в общем, является частью сигнального комплекса роста, она играет более важную роль в контроле миграции клеток. [12]Различные изоформы лиганда имеют различное сродство к изоформам рецептора, и изоформы рецептора могут по-разному образовывать гетеро- или гомодимеры. Это приводит к специфичности нисходящей передачи сигналов. Было показано, что онкоген sis происходит от гена В-цепи PDGF . PDGF-BB является лигандом с наивысшим сродством к PDGFR-бета; PDGFR-бета является ключевым маркером активации звездчатых клеток печени в процессе фиброгенеза . [ необходима цитата ]

Функция [ править ]

PDGFs являются митогенными на ранних стадиях развития, управляя пролиферацией недифференцированной мезенхимы и некоторых популяций предшественников . На более поздних стадиях созревания передача сигналов PDGF участвует в ремоделировании тканей и клеточной дифференцировке, а также в индуктивных событиях, участвующих в формировании паттерна и морфогенезе. Было показано, что помимо управления мезенхимальной пролиферацией, PDGFs направляют миграцию, дифференцировку и функцию множества специализированных типов мезенхимальных и мигрирующих клеток как во время развития, так и у взрослых животных. [13] [14] [15] Другие факторы роста в этом семействе включают факторы роста эндотелия сосудов B и C (VEGF-B, VEGF-C) [16] [17]которые активны в ангиогенезе и росте эндотелиальных клеток, и фактор роста плаценты (PlGF), который также активен в ангиогенезе. [18]

PDGF играет роль в эмбриональном развитии, пролиферации клеток, миграции клеток и ангиогенезе . [19] Сверхэкспрессия PDGF была связана с несколькими заболеваниями, такими как атеросклероз , фиброзные расстройства и злокачественные новообразования. Синтез происходит из-за внешних стимулов, таких как тромбин, низкое давление кислорода или другие цитокины и факторы роста. [20]

PDGF является необходимым элементом клеточного деления фибробластов , типа клеток соединительной ткани, которые особенно распространены при заживлении ран. [20] По сути, PDGF позволяют ячейке пропускать контрольные точки G1 для разделения. [21] Было показано, что в моноцитах-макрофагах и фибробластах экзогенно вводимый PDGF стимулирует хемотаксис, пролиферацию и экспрессию генов и значительно увеличивает приток воспалительных клеток и фибробластов, ускоряя образование внеклеточного матрикса и коллагена и, таким образом, сокращая время для должен произойти процесс заживления. [22]

Что касается остеогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток, сравнивая PDGF с эпидермальным фактором роста (EGF), который также участвует в стимуляции роста, пролиферации и дифференцировки клеток, [23] МСК показали более сильную остеогенную дифференцировку в костеобразующие клетки. при стимуляции эпидермальным фактором роста (EGF) по сравнению с PDGF. Однако сравнение сигнальных путей между ними показывает, что путь PI3K активируется исключительно PDGF, а EGF не оказывает никакого эффекта. Химическое ингибирование пути PI3K в клетках, стимулированных PDGF, сводит на нет различный эффект между двумя факторами роста и фактически дает PDGF преимущество в остеогенной дифференцировке. [23] Вортманнинпредставляет собой ингибитор PI3K, и обработка клеток вортманнином в сочетании с PDGF приводила к усилению дифференцировки остеобластов по сравнению с одним только PDGF, а также по сравнению с EGF. [23] Эти результаты показывают, что добавление вортманнина может значительно усилить реакцию клеток остеогенного клона в присутствии PDGF и, таким образом, может снизить потребность в более высоких концентрациях PDGF или других факторов роста, что делает PDGF более жизнеспособным для роста. фактор для остеогенной дифференциации, чем другие, более дорогие факторы роста, используемые в настоящее время в этой области, такие как BMP2. [24]

Также известно, что PDGF поддерживает пролиферацию клеток- предшественников олигодендроцитов . [25] [26] Также было показано, что фактор роста фибробластов (FGF) активирует сигнальный путь, который положительно регулирует рецепторы PDGF в клетках-предшественниках олигодендроцитов. [27]

История [ править ]

PDGF был одним из первых охарактеризованных факторов роста [28] и привел к пониманию механизма многих сигнальных путей факторов роста . [ необходима цитата ] Первый сконструированный доминантно-отрицательный белок был разработан для ингибирования PDGF [29]

Медицина [ править ]

Рекомбинантный PDGF используется для лечения хронических язв, а также в ортопедической хирургии и пародонтологии для стимуляции регенерации и восстановления костей. [30] PDGF может быть полезным при использовании сам по себе или особенно в комбинации с другими факторами роста для стимуляции заживления мягких и твердых тканей (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).

Исследование [ править ]

Подобно многим другим факторам роста, связанным с заболеванием, PDGF и его рецепторы обеспечили рынок антагонистов рецепторов для лечения болезни. Такие антагонисты включают (но не ограничиваются ими) специфические антитела, которые нацелены на интересующую молекулу , которые действуют только нейтрализующим образом. [31]

Онкоген «c-Sis» происходит из PDGF. [26] [32]

Было продемонстрировано, что возрастное подавление рецептора PDGF на островковых бета-клетках предотвращает пролиферацию островковых бета-клеток как в клетках животных, так и в клетках человека, а его повторная экспрессия запускает пролиферацию бета-клеток и корректирует регуляцию глюкозы через секрецию инсулина. [33] [34]

Невирусный «био-пластырь» PDGF может регенерировать отсутствующую или поврежденную кость путем доставки ДНК в наноразмерной частице непосредственно в клетки через гены. Среди потенциальных применений - восстановление переломов костей, устранение черепно-лицевых дефектов и улучшение зубных имплантатов. В пластыре используется коллагеновая платформа, засеянная частицами, содержащими гены, необходимые для образования кости. В экспериментах новая кость полностью закрывала раны черепа у подопытных животных и стимулировала рост стромальных клеток костного мозга человека . [35] [36]

Было показано, что добавление PDGF в определенные моменты времени стабилизирует сосудистую сеть в коллаген-гликозаминогликановых каркасах. [37]

Члены семьи [ править ]

Человеческие гены, кодирующие белки, принадлежащие к семейству факторов роста тромбоцитов, включают:

  • PDGFA ; PDGFB ; PDGFC ; PDGFD
  • PGF
  • VEGF ; VEGFB ; VEGFC ; VEGFD

См. Также [ править ]

  • Фактор активации тромбоцитов
  • Рецептор фактора роста тромбоцитов
  • атерома вовлечение тромбоцитов в пролиферацию гладких мышц
  • Витаферин Мощный ингибитор ангиогенеза

Ссылки [ править ]

  1. ^ Hannink M, Донохью DJ (1989). «Структура и функция фактора роста тромбоцитов (PDGF) и родственных белков». Биохим. Биофиз. Acta . 989 (1): 1–10. DOI : 10.1016 / 0304-419x (89) 90031-0 . PMID  2546599 .
  2. ^ Heldin СН (1992). «Структурные и функциональные исследования фактора роста тромбоцитов» . EMBO J . 11 (12): 4251–4259. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05523.x . PMC 556997 . PMID 1425569 .  
  3. ^ Minarcik, Джон. «Курс Global Path: Видео» . Архивировано из оригинала на 2018-09-29 . Проверено 27 июня 2011 .
  4. ^ «Основная биология факторов роста тромбоцитов» . Проверено 8 мая 2014 .
  5. ^ Кумар, Вини (2010). Патологические основы болезни Роббинса и Колтрана . Китай: Эльзевир. С. 88–89. ISBN 978-1-4160-3121-5.
  6. ^ Фредрикссон, Линда; Ли, Хун; Эрикссон, Ульф (август 2004 г.). «Семейство PDGF: четыре генных продукта образуют пять димерных изоформ». Обзоры цитокинов и факторов роста . 15 (4): 197–204. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2004.03.007 . PMID 15207811 . 
  7. ^ Тишер, Эдмунд; Gospodarowicz, Денис; Митчелл, Ричард; Сильва, Мария; Шиллинг, Джеймс; Лау, Кеннет; Крисп, Трейси; Fiddes, John C .; Авраам, Джудит А. (декабрь 1989 г.). «Фактор роста эндотелия сосудов: новый член семейства генов фактора роста тромбоцитов». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 165 (3): 1198–1206. DOI : 10.1016 / 0006-291X (89) 92729-0 . PMID 2610687 . 
  8. ^ Мацуи Т, Heidaran М, Miki Т, Н Попеску, Ла - Рошель Вт, Краус М, Пирс Дж, Ааронсона S (1989). «Выделение новой кДНК рецептора устанавливает существование двух генов рецептора PDGF» . Наука . 243 (4892): 800–4. DOI : 10.1126 / science.2536956 . PMID 2536956 . 
  9. ^ Heidaran М.А., Pierce JH, Ю. JC, Lombardi D, Artrip JE, Fleming TP, Томасон A, Аронсон SA (25 октября 1991). «Роль образования гетеродимера альфа-бета-рецептора в активации рецептора бета-тромбоцитарного фактора роста (PDGF) с помощью PDGF-AB» . J. Biol. Chem . 266 (30): 20232–7. PMID 1657917 . 
  10. ^ Heidaran М.А., Пирс JH, Йенсен Р.А., Мацуи Т, Ааронсона С.А. (5 ноября 1990 года). «Химерные рецепторы фактора роста, происходящего от альфа- и бета-тромбоцитов (PDGF), определяют три иммуноглобулин-подобных домена рецептора альфа-PDGF, которые определяют специфичность связывания PDGF-AA» . J. Biol. Chem . 265 (31): 18741–4. PMID 2172231 . 
  11. ^ Блажевич T, Schwaiberger А.В., Шрайнер CE, Schachner D, Schaible AM, Grojer CS, Атанасов А.Г., Werz O, Dirsch В.М., Heiss EH (декабрь 2013). «12/15-липоксигеназа способствует индуцированной факторами роста тромбоцитов активации сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3» . J. Biol. Chem . 288 (49): 35592–603. DOI : 10.1074 / jbc.M113.489013 . PMC 3853304 . PMID 24165129 .  
  12. ↑ Yu JC, Li W, Wang LM, Uren A, Pierce JH, Heidaran MA (1995). «Дифференциальная потребность в мотиве внутри карбоксиконцевого домена рецептора альфа-тромбоцитарного фактора роста (альфа-PDGF) для хемотаксиса или роста фокусообразующей активности PDGF» . J. Biol. Chem . 270 (13): 7033–6. DOI : 10.1074 / jbc.270.13.7033 . PMID 7706238 . 
  13. ^ Аталиотис, P; Саймс, К; Чжоу, ММ; Ho, L; Меркола, М. (сентябрь 1995 г.). «Передача сигналов PDGF необходима для гаструляции Xenopus laevis». Развитие . 121 (9): 3099–110. PMID 7555734 . 
  14. ^ Саймс, К; Меркола, М. (3 сентября 1996 г.). «Эмбриональные клетки мезодермы распространяются в ответ на тромбоцитарный фактор роста и передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназой» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (18): 9641–4. DOI : 10.1073 / pnas.93.18.9641 . PMC 38481 . PMID 8790383 .  
  15. Перейти ↑ Hoch RV, Soriano P (2003). «Роль PDGF в развитии животных» . Развитие . 130 (20): 4769–4784. DOI : 10.1242 / dev.00721 . PMID 12952899 . 
  16. ^ Олофссон В, Pajusola К, Kaipainen А, фон Эйлера G, Жуков В, Saksela О, Orpana А, Петерсон РФ, Alitalo К, Эриксон U (1996). «Фактор роста эндотелия сосудов B, новый фактор роста эндотелиальных клеток» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 93 (6): 2567–2581. DOI : 10.1073 / pnas.93.6.2576 . PMC 39839 . PMID 8637916 .  
  17. ^ Жуков В, Pajusola К, Kaipainen А, Чилов Д, Лахтинен я, Kukk Е, Saksela О, Kalkkinen Н, Alitalo К (1996). «Новый фактор роста эндотелия сосудов, VEGF-C, является лигандом для тирозинкиназ рецепторов Flt4 (VEGFR-3) и KDR (VEGFR-2)» . EMBO J . 15 (2): 290–298. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00359.x . PMC 449944 . PMID 8617204 .  
  18. ^ Мальоне D, Guerriero В, Г Viglietto, Феррэро М.Г., Aprelikova О, Alitalo К, Дель Веккио S, Лей КДж, Chou JY, Персико М. (1993). «Две альтернативные мРНК, кодирующие ангиогенный фактор, фактор роста плаценты (PlGF), транскрибируются с одного гена хромосомы 14». Онкоген . 8 (4): 925–931. PMID 7681160 . 
  19. ^ "Пути PDGF" . Архивировано из оригинала на 2006-11-13 . Проверено 17 ноября 2007 .
  20. ^ a b Альварес RH, Kantarjian HM, Cortes JE (сентябрь 2006 г.). «Биология фактора роста тромбоцитов и его участие в заболеваниях». Mayo Clin. Proc . 81 (9): 1241–57. DOI : 10.4065 / 81.9.1241 . PMID 16970222 . 
  21. Перейти ↑ Song G, Ouyang G, Bao S (2005). «Активация сигнального пути Akt / PKB и выживаемость клеток» . J. Cell. Мол. Med . 9 (1): 59–71. DOI : 10.1111 / j.1582-4934.2005.tb00337.x . PMC 6741304 . PMID 15784165 .  
  22. ^ Pierce GF, Mustoe TA, Altrock BW, Deuel TF, Томасон A (апрель 1991). «Роль фактора роста тромбоцитов в заживлении ран». J. Cell. Biochem . 45 (4): 319–26. DOI : 10.1002 / jcb.240450403 . PMID 2045423 . 
  23. ^ a b c Кратчмарова И., Благоев Б., Хаак-Соренсен М., Кассем М., Манн М. (июнь 2005 г.). «Механизм действия дивергентных факторов роста в дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток» . Наука . 308 (5727): 1472–7. DOI : 10.1126 / science.1107627 . PMID 15933201 . S2CID 10690497 .  
  24. ^ Хаяси, А. Новый стандарт заботы о несоюзных членах ?. AAOS сейчас. 2009 г.
  25. ^ Баррес Б.А., Харт И.К., Коулс Х.С., Берн Дж. Ф., Войводич Дж. Т., Ричардсон В. Д., Рафф М. С. (1992). «Смерть клеток и контроль выживания клеток в линии олигодендроцитов». Cell . 70 (1): 31–46. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90531-G . PMID 1623522 . S2CID 11529297 .  
  26. ^ a b Протоонкоген + белки + c-sis в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  27. ^ Маккиннона РД, Мацуи Т, Дюбуа-Dalcq М, Ааронсона С.А. (ноябрь 1990). «FGF модулирует управляемый PDGF путь развития олигодендроцитов». Нейрон . 5 (5): 603–14. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (90) 90215-2 . PMID 2171589 . S2CID 23026544 .  
  28. Перейти ↑ Paul D, Lipton A, Klinger I (1971). «Требования к факторам сыворотки нормальных и трансформированных обезьяньим вирусом 40 фибропластов мыши 3Т3» . Proc Natl Acad Sci USA . 68 (3): 645–52. DOI : 10.1073 / pnas.68.3.645 . PMC 389008 . PMID 5276775 .  
  29. ^ Меркола, М; Deininger, PL; Shamah, SM; Портер, Дж; Wang, CY; Стайлз, CD (1 декабря 1990 г.). «Доминантно-отрицательные мутанты гена тромбоцитарного фактора роста» . Гены и развитие . 4 (12b): 2333–2341. DOI : 10,1101 / gad.4.12b.2333 . PMID 2279701 . 
  30. ^ Friedlaender GE, Lin S, Solchaga LA, Snel LB, Lynch SE (2013). «Роль рекомбинантного человеческого фактора роста тромбоцитов-BB (rhPDGF-BB) в ортопедическом восстановлении и регенерации костей». Текущий фармацевтический дизайн . 19 (19): 3384–90. DOI : 10.2174 / 1381612811319190005 . PMID 23432673 . Демонстрация безопасности и эффективности rhPDGF-BB в лечении хронических язв стопы у пациентов с диабетом и регенерации альвеолярной (челюстной) кости, утраченной из-за хронической инфекции, вызванной пародонтозом, привела к появлению двух продуктов, одобренных FDA, на основе этой молекулы 
  31. ↑ Shulman T, Sauer FG, Jackman RM, Chang CN, Landolfi NF (июль 1997 г.). «Антитело, реагирующее с доменом 4 бета-рецептора тромбоцитарного фактора роста, позволяет связывать BB, ингибируя при этом пролиферацию за счет нарушения димеризации рецептора» . J. Biol. Chem . 272 (28): 17400–4. DOI : 10.1074 / jbc.272.28.17400 . PMID 9211881 . 
  32. ^ МакКлинток JT, Чан И.Я., Thaker СР, Katial А, Тауб ИП, Aotaki-Острое А.Е., Hjelmeland Л.М. (1992). «Обнаружение транскриптов протоонкогена c-sis с помощью прямых ферментно-меченных кДНК-зондов и гибридизации in situ». In vitro Cell Dev Biol . 28А (2): 102–8. DOI : 10.1007 / BF02631013 . PMID 1537750 . S2CID 9958016 .  
  33. ^ "Исследователи заставляют старые бета-клетки снова действовать молодыми" . Eurekalert.org. 2011-10-12 . Проверено 28 декабря 2013 .
  34. ^ "Новая Стэнфордская молекулярная мишень для лечения диабета открыта - Управление коммуникаций и связей с общественностью - Медицинская школа Стэнфордского университета" . Med.stanford.edu. 2011-10-12. Архивировано из оригинала на 2013-10-21 . Проверено 28 декабря 2013 .
  35. ^ Элангован, S .; d'Mello, SR; Hong, L .; Росс, РД; Allamargot, C .; Dawson, DV; Стэнфорд, CM; Джонсон, Г.К .; Самнер, Д.Р .; Салем, АК (12 ноября 2013 г.). «Биоплатч может восстановить кость для зубных имплантатов и черепно-лицевых дефектов» . Биоматериалы . KurzweilAI. 35 (2): 737–47. DOI : 10.1016 / j.biomaterials.2013.10.021 . PMC 3855224 . PMID 24161167 . Проверено 28 декабря 2013 .  
  36. ^ Элангован С., Д'Мелло С.Р., Хонг Л., Росс Р.Д., Алламаргот С., Доусон Д.В., Стэнфорд К.М., Джонсон Г.К., Самнер Д.Р., Салем АК (2014). «Усиление регенерации костей за счет активированной геном матрицы, кодирующей фактор роста, полученный из тромбоцитов» . Биоматериалы . 35 (2): 737–747. DOI : 10.1016 / j.biomaterials.2013.10.021 . PMC 3855224 . PMID 24161167 .  
  37. ↑ Амарал, Роналду Хосе Фариас Корреа; Кавана, Брентон; О'Брайен, Фергал Джозеф; Кирни, Катал Джон (16 декабря 2018 г.). «Фактор роста, полученный из тромбоцитов, стабилизирует васкуляризацию коллаген-гликозаминогликановых каркасов». Журнал тканевой инженерии и регенеративной медицины . 13 (2): 261–273. DOI : 10.1002 / term.2789 . PMID 30554484 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • тромбоцитарный + фактор роста + по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)