Пресенилин-1 (ПС-1) представляет собой пресенилин белок , который у человека кодируется PSEN1 гена . [5] Пресенилин-1 является одним из четырех основных белков в комплексе гамма-секретазы , который, как считается, играет важную роль в образовании бета-амилоида (Aβ) из белка-предшественника амилоида (APP). Накопление бета-амилоида связано с началом болезни Альцгеймера . [6]
PSEN1 |
---|
|
Доступные конструкции |
---|
PDB | Ортолог поиск: PDBe RCSB |
---|
Список идентификационных кодов PDB |
---|
2КР6 , 5А63 , 4УИС , 5ФН3 , 5ФН4 , 5ФН5 , 5ФН2 |
|
|
Идентификаторы |
---|
Псевдонимы | PSEN1 , Psen1, Ad3h, PS-1, PS1, S182, AD3, FAD, пресенилин 1, ACNINV3 |
---|
Внешние идентификаторы | OMIM : 104311 MGI : 1202717 HomoloGene : 7186 GeneCards : PSEN1 |
---|
Расположение гена ( человек ) |
---|
| Chr. | Хромосома 14 (человека) [1] |
---|
| Группа | 14q24.2 | Начинать | 73 136 418 п.н. [1] |
---|
Конец | 73 223 691 п.н. [1] |
---|
|
Расположение гена ( Мышь ) |
---|
| Chr. | Хромосома 12 (мышь) [2] |
---|
| Группа | 12 D1 | 12 38,84 см | Начинать | 83 688 152 п.н. [2] |
---|
Конец | 83 735 199 п.н. [2] |
---|
|
|
Онтология генов |
---|
Молекулярная функция | • домен PDZ связывание • кадгерин связывание • пептидаза активность • беты-катенин связывания • GO: связывание белка 0001948 • активности кальциевых каналов • аспарагинового типа эндопептидаза активность • эндопептидаза активность • гидролазная активность • аспарагиновой эндопептидазы активность, внутримембранное раскалывание
|
---|
Сотовый компонент | • ядерная мембрана • мембрана • митохондрия • корешок ресничек • проекция нейрона • комплекс гамма-секретазы • ядро • кинетохора • центросома • шероховатый эндоплазматический ретикулум • дендритный стержень • агресома • поверхность клетки • мембраносвязанная органелла • эндоплазматический ретикулум • мембранный плот • аппарат Гольджи • конус роста • нервно-мышечное соединение • внутриклеточная анатомическая структура • аксон • внешняя ядерная мембрана • мембрана эндоплазматического ретикулума • мембрана Гольджи • интегральный компонент плазматической мембраны • гладкий эндоплазматический ретикулум • лизосомальная мембрана • соединение клеток • дендрит • пресинапс • внутренняя мембрана митохондрий • GO: 0016023 цитоплазматическая везикула • цитоплазма • плазматическая мембрана • кора клетки • интегральный компонент мембраны • мембрана азурофильных гранул • Z диск • тело нейрональной клетки • перинуклеарная область цитоплазмы • ранняя эндосома • синаптический пузырь • белковый комплекс • сарколемма • синапс • синаптическая мембрана • неотъемлемый компонент пресинаптической мембраны • эндосома • e основная мембрана эндосомы • проекция клетки
|
---|
Биологический процесс | • негативная регуляция апоптотического процесса нейронов • сомитогенез • позитивная регуляция фосфорилирования белков • позитивная регуляция активности MAP-киназы • GO: 0048554 позитивная регуляция каталитической активности • митохондриальный транспорт • постэмбриональное развитие • позитивная регуляция развития дендритного позвоночника • клеточный ответ на Стимул повреждения ДНК • образование петель в сердце • развитие кровеносных сосудов • протеолиз мембранного белка эктодомена • регуляция активности рецепторов, активируемых эпидермальным фактором роста • регуляция мембранного потенциала покоя • регуляция синаптической передачи, глутаматергия • катаболический процесс белка-предшественника амилоида • апоптотический процесс • активация Активность MAPKK • развитие тимуса • позитивная регуляция коагуляции • негативная регуляция апоптотического сигнального пути • развитие нейронов • память • гомеостаз ионов кальция эндоплазматического ретикулума • ответ на окислительный стресс • сборка аутофагосом • позитивная регуляция транскрипции, ДНК -предполагаемое • развитие сердца • негативная регуляция аксоногенеза • эмбриональный морфогенез конечностей • локомоция • обучение или память • транспорт белка • миграция клеток коры головного мозга • позитивная регуляция протеасомного убиквитин-зависимого катаболического процесса белка • трансмембранный транспорт L-глутамата • морфогенез мозга • Notch сигнальный путь • негативная регуляция фосфорилирования белков • дифференцировка миелоидных лейкоцитов • апоптотический процесс нейронов • гладкий эндоплазматический ретикулум гомеостаз ионов кальция • нацеливание на синаптические пузырьки • дифференцировка клеток Кахаля-Ретциуса • морфогенез кожи • негативная регуляция активности протеинкиназы • определение судьбы клеток • скелетная система морфогенез • регуляция фосфорилирования • клеточный гомеостаз ионов кальция • пролиферация эпителиальных клеток • миграция нейронов • негативная регуляция апоптотического процесса • негативная регуляция транскрипции с помощью РНК-полимеразы II • протеолиз • регуляция синаптической пластичности • отрицательный r егуляция эпидермального активности рецептора фактора активированных роста • клеточной адгезии • гемопоэтических клеток - предшественников дифференциации • нейрон дифференцировки • Кора головного мозга Развитие • каноническим Wnt сигнальный путь • спинная / брюшная нервная трубка структурирование • развитие нервной сетчатки • положительное регулирование активности протеинкиназы • Т - клеток активация, участвующая в иммунном ответе • процесс клеточного метаболизма белков • нейрогенез • передача внутриклеточного сигнала GO: 0007243 • процессинг белка • созревание белка • дифференцировка миелоидных дендритных клеток • аутофагия • гликозилирование белков • развитие мозга • негативная регуляция активности убиквитин-протеинтрансферазы • транспорт холина • позитивная регуляция апоптотического процесса • процессинг рецептора Notch • негативная регуляция убиквитин-зависимого катаболического процесса белка • развитие переднего мозга • регуляция связывания белка • сигнальный путь Т-клеточного рецептора • сегментация • позитивная регуляция рециклинга рецептора • трансмембранный транспорт ионов кальция • образование бета-амилоида • amyloid precursor protein metabolic process • neutrophil degranulation • regulation of canonical Wnt signaling pathway • amyloid-beta metabolic process • positive regulation of L-glutamate import across plasma membrane • astrocyte activation involved in immune response • regulation of neuron projection development • cerebellum development • positive regulation of protein binding • Notch receptor processing, ligand-dependent • positive regulation of phosphorylation • astrocyte activation • synapse organization • modulation of age-related behavioral decline • cell-cell adhesion • cellular response to amyloid-beta • negative regulation of core promoter binding • negative regulation of low-density lipoprotein receptor activity • positive regulation of amyloid fibril formation • neuron projection maintenance • membrane protein intracellular domain proteolysis • positive regulation of protein import into nucleus • ephrin receptor signaling pathway • positive regulation of gene expression • negative regulation of gene expression • positive regulation of glycolytic process
|
---|
Sources:Amigo / QuickGO |
|
Orthologs |
---|
Species | Human | Mouse |
---|
Entrez | | |
---|
Ensembl | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (mRNA) | |
---|
NM_000021 NM_007318 NM_007319 |
| |
---|
RefSeq (protein) | | |
---|
Location (UCSC) | Chr 14: 73.14 – 73.22 Mb | Chr 12: 83.69 – 83.74 Mb |
---|
PubMed search | [3] | [4] |
---|
Wikidata |
View/Edit Human | View/Edit Mouse |
|
Presenilin possesses a 9 transmembrane domain topology, with an extracellular C-terminus and a cytosolic N-terminus.[7][8] Presenilin undergoes endo-proteolytic processing to produce ~27-28 kDa N-terminal and ~16-17 kDa C-terminal fragments in humans.[9] Furthermore, presenilin exists in the cell mainly as a heterodimer of the C-terminal and N-terminus fragments.[9] When presenilin 1 is overexpressed, the full length protein accumulates in an inactive form.[10] Based on evidence that a gamma-secretase inhibitor binds to the fragments,[11] the cleaved presenilin complex is considered to be the active form.[12]
Presenilins are postulated to regulate APP processing through their effects on gamma secretase, an enzyme that cleaves APP. Also, it is thought that the presenilins are involved in the cleavage of the Notch receptor, such that they either directly regulate gamma secretase activity or themselves are protease enzymes. Multiple alternatively spliced transcript variants have been identified for this gene, the full-length natures of only some have been determined.[13]
Notch signaling pathway
In Notch signaling, critical proteolytic reactions takes place during maturation and activation of Notch membrane receptor.[14] Notch1 is cleaved extracellularlly at site1 (S1) and two polypeptides are produced to form a heterodimer receptor on the cell surface.[15] After the formation of receptor, Notch1 is further cleaved in site 3(S3)[16] and release Notch1 intracellular domain (NICD) from the membrane.[17]
Presenilin 1 has been shown to play an important role in proteolytic process. In the prenilin 1 null mutant drosophila, Notch signaling is abolished and it displays a notch-like lethal phenotype.[18] Moreover, in mammalian cells, deficiency of PSEN1 also causes the defect in the proteolytic release of NICD from a truncated Notch construct. The same step can be also blocked by several gamma-secretase inhibitors, shown in the same study.[19] These evidences collectively suggest a critical role of presenilin 1 in the Notch signaling pathway.
Wnt signaling pathway
Wnt signaling pathway has been shown to be involved in several critical steps in embryogenesis and development. Presenilin 1 has been shown to form a complex with beta-catenin, an important component in Wnt signaling, and stabilize beta-catenin.[20] Mutant of presenilin-1 that reduces the ability to stabilize beta-catenin complex leads to hyperactive degradation of beta-catenin in the brains of transgenic mice.[20]
Considered as a negative regulator in wnt signaling pathway, presenilin-1 was also found to play a role in beta-catenin phosphorylation.[21] Beta-catenin is coupled by presenilin-1 and undergoes a sequential phosphorylation by two kinase activities.[21] The study also further illustrates that the deficiency of presenilin 1 disconnects the sequential phosphorylation and thus disrupts the normal wnt signaling pathway.[21]
Beta-amyloid production
Transgenic mice that over-expressed mutant presenilin-1 show an increase of beta-amyloid-42(43) in the brain, which suggest presenilin-1 plays an important role in beta-amyloid regulation and can be highly related to Alzheimer's disease.[22] Further study conducted in neuronal cultures derived from presenilin-1 deficient mouse embryos. They showed that cleavage by alpha- and beta- secretase was still normal without the presence of presenilin-1. Meanwhile, the cleavage by gamma-cleavage of the transmembrane domain of APP was abolished. A 5-fold drop of amyloid peptide was observed, suggesting that deficiency of presenilin-1 can down regulate amyloid and inhibition of presenilin-1 can be a potential method for anti-amyloidogenic therapy in Alzheimer's disease.[23] Extensive study on the role of presenilin-1 in amyloid production has been conducted to improve our understanding of Alzheimer's disease.[24][25]
Alzheimer's disease
Alzheimer's disease (AD) patients with an inherited form of the disease may carry mutations in the presenilin proteins (PSEN1; PSEN2) or the amyloid precursor protein (APP). These disease-linked mutations result in increased production of the longer form of amyloid beta (main component of amyloid deposits found in AD brains). These mutations result in early-onset Alzheimer's Disease, which is a rare form of the disease. These rare genetic variants are autosomal dominant.[26]
Cancer
In addition to its role in Alzheimer's disease, presenilin-1 also found to be important in cancer. A study of broad range gene expression was conducted on human malignant melanoma. Researchers classified the malignant melanoma cell lines into two types. The study showed that presenilin-1 is down regulated in cell type while it is overexpressed in the other cell type.[27] Another study on multidrug resistance (MDR) cell line also reveals a role of presenilin-1 in cancer development. Because of the development to the resistance to chemical, MDR cells become a critical factor on the success of cancer chemotherapy.[28] In the study, researchers tried to explore the molecular mechanism by looking into the expression of Notch1 intracellular (N1IC) domain and presenilin 1. They found that there is higher level expression of both proteins and a multidrug resistance-associated protein 1 (ABCC1) was also found to be regulated by N1IC, which suggest a mechanism of ABCC1 regulated by presenilin 1 and notch signaling.[29]
PSEN1 has been shown to interact with:
- BCL2,[30]
- CTNNB1,[31][32][33]
- CTNND1,[34]
- FLNB,[35]
- GFAP,[36]
- Delta catenin,[37]
- ICAM5,[38]
- KCNIP3,[39][40]
- NCSTN,[41][42][43][44][45]
- PKP4,[46] and
- UBQLN1.[47]