Пропротеина конвертаз (ЧОП) представляет собой семейство белков , которые активируют другие белки. Многие белки неактивны, когда они впервые синтезируются, потому что они содержат цепочки аминокислот, которые блокируют их активность. Конвертазы пропротеина удаляют эти цепи и активируют белок. Прототипом пропротеинконвертазы является фурин . [1] Конвертазы пропротеина имеют медицинское значение, потому что они участвуют во многих важных биологических процессах, таких как синтез холестерина. [2]Соединения, называемые ингибиторами пропротеинконвертазы, могут блокировать их действие и блокировать активацию целевых белков. Многие конвертазы пропротеина, особенно фурин и PACE4, участвуют в патологических процессах, таких как вирусная инфекция, воспаление, гиперхолестеринемия и рак, и были постулированы в качестве терапевтических мишеней для некоторых из этих заболеваний. [3]
История
Феномен превращения прогормона был обнаружен Дональдом Ф. Штайнером при исследовании биосинтеза инсулина в 1967 году. [4] В то же время, проводя химическое секвенирование β- липотрофного гормона (βLPH) с гипофизом овцы, доктор Мишель Кретьен определил последовательность другого гормона, меланоцит-стимулирующего гормона (βMSH). [5] Это было химическое доказательство на уровне первичной белковой последовательности, что пептидные гормоны могут быть обнаружены в более крупных белковых молекулах. Идентичность ответственных ферментов не была ясна в течение десятилетий. В 1984 году Дэвид Джулиус , работая в лаборатории Джереми Торнера , идентифицировал продукт гена Kex2 как ответственный за процессинг альфа-фактора феромона спаривания . Роберт Фуллер, работая с Торнером, идентифицировал частичную последовательность Kex2-гомологичного гена Furin в 1989 году. В 1990 году гены, гомологичные Kex2 человека, были клонированы группой Штайнера, Набилем Сейда и его сотрудниками, Вимом Дж. М. ван де Веном и соавторами. рабочие, Юкио Икехара и его сотрудники, Рэндал Кауфман и его сотрудники, Гэри Томас и его сотрудники, а также Кадзухиса Накаяма и его сотрудники.
Фурин
Один из самых известных КПП - фурин . Фурин представляет собой сериновую эндопротеазу, которая расщепляет предшественники белков с карбоксиконцевых основных остатков в таких мотивах, как Arg – X – X – Arg и Lys / Arg – Arg. Расщепление обычно приводит к активации пропротеина, но также может инактивировать или модифицировать активность. Поэтому неудивительно, что он играет важную роль во многих физиологических процессах и патологиях, включая рак. [6] Некоторые из его субстратов: пропаратиреоидный гормон, прекурсор трансформирующего фактора роста бета-1, проальбумин, про-бета-секретаза, матричная металлопротеиназа мембранного типа 1, бета-субъединица пронервного фактора роста и фактор фон Виллебранда. Фурин-подобная про-протеиновая конвертаза участвует в процессинге RGMc (также называемого гемодювелином ). Обе группы Ганца и Ротвейна продемонстрировали, что фурин-подобные пропротеинконвертазы (PPC) ответственны за преобразование 50 кДа HJV в 40 кДа белок с усеченным COOH-концом в консервативном многоосновном сайте RNRR. Это свидетельствует о потенциальном механизме образования растворимых форм HJV / гемоювелина (s-гемоювелин), обнаруженных в крови грызунов и людей. [7] [8]
Конвертазы прогормона
Две пропротеинконвертазы, которые специализируются на процессинге предшественников пептидных гормонов и нейропептидов, также известны в данной области как «прогормоновые конвертазы». И «прогормон-конвертаза», и «пропротеин-конвертаза» взаимозаменяемо сокращаются как «ПК». PC1 (также известный как PC3 и обычно называемый PC1 / 3) и PC2 являются основными ферментами, участвующими в процессинге биоактивных предшественников пептидов по парным основным остаткам. [9] PC1 / 3 и PC2 непосредственно не продуцируют большинство нейропептидов и пептидных гормонов, а вместо этого создают промежуточные продукты, которые содержат С-концевые удлинения остатков лизина и / или аргинина; они впоследствии удалены карбоксипептидазы E .
Клиническое значение
Современные научные данные показывают, что как повышающая, так и понижающая регуляция экспрессии пропротеинконвертаз являются частью множественных изменений, происходящих в гинекологических опухолях. ПК активируют важные субстраты, участвующие в прогрессировании гинекологического рака, включая молекулы адгезии, металлопротеиназы и вирусные белки. Экспериментальные данные показывают, что тщательное нацеливание ПК при гинекологическом раке может представлять собой реальную стратегию сдерживания прогрессирования опухоли. [10] Варианты PCSK9 могут снижать или повышать уровень холестерина в крови. Фурин играет роль в активации нескольких различных вирусных белков, и ингибиторы фурина были исследованы в качестве противовирусных агентов.
Биохимическая структура
Kex2 был впервые очищен и охарактеризован Чарльзом Бреннером и Робертом Фуллером в 1992 году. [11] Кристаллическая структура Kex2 была решена группой во главе с Дагмаром Ринге , Робертом Фуллером и Грегори Петско . То, что Фурин было определено группой во главе с Мануалом Таном и Вольфрамом Боде . Ключевыми особенностями Kex2 и Furin являются каталитический домен, связанный с субтилизином , карман специфичности, который требует, чтобы аминоконцевой конец аминокислоты к ножницеобразной связи был аргинином для быстрого ацилирования, и карбокси-конец P-домена к домену субтилизина, который требуется для биосинтеза.
Подтипы PCSK
На сегодняшний день существует 9 PCSK с различными функциями и распределением тканей. [12] Часто из-за схожего времени обнаружения разными группами одни и те же PCSK получили несколько имен. В попытке уменьшить путаницу существует тенденция к использованию префикса PCSK с соответствующим суффиксом номера. [13]
Текущая номенклатура PCSK | Другие распространенные имена |
---|---|
PCSK1 | ПК1, ПК3 (новое название: ПК1 / 3) |
PCSK2 | ПК2 |
PCSK3 | Фурин, Пейс, ПК1 |
PCSK4 | ПК4 |
PCSK5 | PC5, PC6 (новое название: PC5 / 6) |
PCSK6 | PACE4 |
PCSK7 | ПК7, ПК8 |
PCSK8 | Протеаза Сайта 1, S1P, SKI |
PCSK9 | НАРК-1 |
Рекомендации
- ^ Эндрю В. Артенштейн; Стивен М. Опал (29 декабря 2011 г.). «Пропротеиновые конвертазы в здоровье и болезнях». N Engl J Med . 365 (26): 2507–2518. DOI : 10.1056 / NEJMra1106700 .
- ^ Новые лекарства от липидов вызывают гонку , Эндрю Поллак, New York Times, 5 ноября 2012 г.
- ^ Роль пропротеиновых конвертаз в животных моделях канцерогенеза кожи , Дэниел Басси, Morgan & Claypool Publishers, 2012, DOI: doi: 10.4199 / C00060ED1V01Y201206PAC001
- ^ Штайнер Д.Ф., Каннингем Д., Спигельман Л., Атен Б. (август 1967 г.). «Биосинтез инсулина: свидетельство предшественника». Наука . 157 (3789): 697–700. DOI : 10.1126 / science.157.3789.697 . PMID 4291105 .
- ^ Кретьен М., Ли СН (июль 1967 г.). «Выделение, очистка и характеристика гамма-липотропного гормона из гипофиза овец». Может. J. Biochem . 45 (7): 1163–74. DOI : 10.1139 / o67-133 . PMID 6035976 .
- ^ Терапевтический потенциал ингибирования фурина: оценка с использованием модели мыши с условным нокаутом фурина, Джерун Деклерк и профессор д-р JWM Creemers, Morgan & Claypool Publishers, 2012, DOI: 10.4199 / C00068ED1V01Y201211PAC004
- ^ Лин Л., Немет Э, Гудноу Дж. Б., Тапа Д. Р., Габаян В., Ганц Т. (2008). «Растворимый гемоювелин высвобождается в результате опосредованного пропротеинконвертазой расщепления в консервативном многоосновном сайте RNRR» . Blood Cells Mol. Дис . 40 (1): 122–31. DOI : 10.1016 / j.bcmd.2007.06.023 . PMC 2211380 . PMID 17869549 .
- ^ Кунингер Д., Кунс-Хашимото Р., Нили М., Ротвейн П. (2008). «Про-протеиновые конвертазы контролируют созревание и переработку железо-регуляторного белка, RGMc / hemojuvelin» . BMC Biochem . 9 : 9. дои : 10,1186 / 1471-2091-9-9 . PMC 2323002 . PMID 18384687 .
- ^ Биосинтез пептидов: превращения прогормонов 1/3 и 2 , А. Хосино и И. Линдберг, Morgan Claypool Publishers, 2012, ISBN 978-161504-364-4 , DOI 10.4199 / C00050ED1V01Y201112NPE001
- ^ Пропротеин конвертазы в гинекологических Раках, по AJ Клейн-Санто, 2012, Morgan & Claypool Publishers, DOI: 10,4199 / C00068ED1V01Y201211PAC004
- ^ Бреннер С., Фуллер Р.С. (1992). «Структурная и ферментативная характеристика очищенного фермента, обрабатывающего прогормоны: секретируемая, растворимая протеаза Kex2» . Proc. Natl. Акад. Sci . 89 (3): 922–926. DOI : 10.1073 / pnas.89.3.922 . PMC 48357 . PMID 1736307 .
- ^ Сейда Н.Г., Кретьен М. (ноябрь 1999 г.). «Конвертазы пропротеина и прогормона: семейство субтилаз, генерирующих различные биоактивные полипептиды». Brain Res . 848 (1-2): 45–62. DOI : 10.1016 / S0006-8993 (99) 01909-5 . PMID 10701998 .
- ^ Fugère M, Day R (июнь 2005 г.). «Сокращение количества про-протеиновых конвертаз: новейшие подходы к фармакологическому ингибированию» . Trends Pharmacol. Sci . 26 (6): 294–301. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.04.006 . PMC 7119077 . PMID 15925704 .
Внешние ссылки
- Серия электронных книг " Активация белка и рак"
- Серия электронных книг о нейропептидах
- Proprotein + Convertases в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)