Пролиндегидрогеназы, митохондриальная представляет собой фермент , который у человека кодируется PRODH гена . [4] [5] [6]
Белок , кодируемый этим геном является митохондриальная пролин - дегидрогеназа , который катализирует первый шаг в пролина катаболизма. Делеция этого гена была связана с гиперпролинемией I типа . Ген расположен на хромосоме 22q 11.21, регионе , который также был связан с соприкасающихся делеции гена синдромов: синдром DiGeorge и синдром CATCH22 . [6]
Функция [ править ]
Пролиноксидаза, или пролиндегидрогеназа, действует как инициатор пролинового цикла. Метаболизм пролина особенно важен при стрессе, вызванном питательными веществами, поскольку пролин легко доступен при распаде внеклеточного матрикса (ECM), а расщепление пролина через цикл пролина, инициированное пролиноксидазой (PRODH), ферментом внутренней мембраны митохондрий , может генерировать АТФ . Этот путь разложения генерирует глутамат и альфа-кетоглутарат , продукты, которые могут играть анаплеротическую роль в цикле TCA.. Цикл пролина также находится в метаболической блокировке с пентозофосфатным путем, обеспечивая другой биоэнергетический механизм. Вызвание стресса за счет отмены глюкозы или лечения рапамицином стимулировало разложение пролина и увеличивало каталитическую активность PRODH. В этих условиях PRODH отвечал, по крайней мере частично, за поддержание уровня АТФ. Активация AMP-активируемой протеинкиназы ( AMPK ), сенсора клеточной энергии, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеозидом (AICAR) также заметно усиливает регуляцию PRODH и повышает уровень PRODH-зависимого АТФ, что дополнительно поддерживает его роль во время стресса. Депривация глюкозы повышает уровень внутриклеточного пролина, а экспрессия PRODH активирует пентозофосфатный путь.. Следовательно, индукция цикла пролина в условиях стресса, связанного с питанием, может быть механизмом, с помощью которого клетки переключаются в катаболический режим для поддержания клеточных уровней энергии. [7]
Клиническое значение [ править ]
Мутации в гене PRODH связаны с дефицитом пролиндегидрогеназы. Об этом генетическом заболевании сообщалось во многих тематических исследованиях. В одном таком тематическом исследовании было показано, что 4 неродственных пациента с HPI и тяжелым неврологическим фенотипом имеют следующие общие черты: психомоторная задержка с рождения, часто связанная с гипотонией, тяжелая задержка речевого развития, аутичные особенности, поведенческие проблемы и судороги. Один пациент, гетерозиготный по микроделеции 22q11, также имел дисморфические особенности. Четыре ранее описанных пациента с HPI и неврологическим поражением имели сходный фенотип. Это тематическое исследование показало, что гиперпролинемия I типа (ГПИ) не всегда может быть доброкачественным заболеванием, и что тяжесть клинического фенотипа коррелирует с уровнем пролина в сыворотке крови. [8]Тем не менее, в другом тематическом исследовании клинические особенности у 4 не связанных между собой пациентов включали раннюю задержку моторного и когнитивного развития, задержку речи, аутичные особенности, гиперактивность, стереотипное поведение и судороги. У всех пациентов был повышен уровень пролина в плазме и моче. Все пациенты имели двуаллельные мутации в гене PRODH, часто с несколькими вариантами одного и того же аллеля. Остаточная активность фермента варьировала от нуля у наиболее сильно пораженного пациента до 25–30% у пациентов с относительно более мягким фенотипом. [9]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000100033 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ↑ Campbell HD, Webb GC, Young IG (ноябрь 1997 г.). «Человеческий гомолог гена Sluggish-A (пролиноксидаза) Drosophila melanogaster картируется в 22q11.2 и является геном-кандидатом на гиперпролинемию I типа». Генетика человека . 101 (1): 69–74. DOI : 10.1007 / s004390050589 . PMID 9385373 .
- ^ Гогос JA, Santha М, Takacs Z, Бек КД, Luine В, Лукас Л.Р., Недлер СП, Карайоргоу М (апрель 1999 г.). «Ген, кодирующий пролиндегидрогеназу, модулирует сенсомоторное управление у мышей». Генетика природы . 21 (4): 434–9. DOI : 10,1038 / 7777 . PMID 10192398 .
- ^ a b «Ген Entrez: PRODH пролиндегидрогеназа (оксидаза) 1» .
- ^ Pandhare J, Дональд С. П., Купер С. К., Пханг JM (июль 2009). «Регулирование и функция пролиноксидазы при стрессе питательных веществ» . Журнал клеточной биохимии . 107 (4): 759–68. DOI : 10.1002 / jcb.22174 . PMC 2801574 . PMID 19415679 .
- ^ Afenjar A, Мутара ML, Doummar D, Guet A, D Rabier, Vermersch А.И., Миньо C, Bürglen L, Цапля D, E Thioulouse, де Villemeur TB, Кэмпион D, D Родригес (октябрь 2007). «Ранний неврологический фенотип у 4 детей с двуаллельными мутациями PRODH». Мозг и развитие . 29 (9): 547–52. DOI : 10.1016 / j.braindev.2007.01.008 . PMID 17412540 .
- ↑ Perry TL, Hardwick DF, Lowry RB, Hansen S (май 1968). «Гиперпролинемия в двух последовательных поколениях семьи североамериканских индейцев». Анналы генетики человека . 31 (4): 401–7. DOI : 10.1111 / j.1469-1809.1968.tb00573.x . PMID 4299764 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Кемпф Л., Никодемус К.К., Колачана Б., Ваккаланка Р., Верчински Б.А., Иган М.Ф., Штрауб Р.Э., Маттай В.А., Калликотт Дж. Х., Вайнбергер Д. Р., Мейер-Линденберг А. (ноябрь 2008 г.). Кацанис Н (ред.). «Функциональные полиморфизмы в PRODH связаны с риском и защитой от шизофрении и лобно-полосатым строением и функцией» . PLoS Genetics . 4 (11): e1000252. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000252 . PMC 2573019 . PMID 18989458 .
- Поляк К., Ся Й, Цвейер Дж. Л., Кинзлер К. В., Фогельштейн Б. (сентябрь 1997 г.). «Модель апоптоза, индуцированного р53». Природа . 389 (6648): 300–5. DOI : 10.1038 / 38525 . PMID 9305847 .
- Дональд С.П., Сунь XY, Ху Калифорния, Ю Дж., Мей Дж. М., Валле Д., Панг Дж. М. (март 2001 г.). «Пролиноксидаза, кодируемая p53-индуцированным геном-6, катализирует образование пролин-зависимых активных форм кислорода». Исследования рака . 61 (5): 1810–5. PMID 11280728 .
- Лю Х., Хит С.К., Собин С., Роос Д.Л., Галке Б.Л., Бланделл М.Л., Ленан М., Робертсон Б., Вейсман Е.М., Рапопорт Д.Л., Гогос Дж.А., Карайоргу М. (март 2002 г.). «Генетическая изменчивость в локусе 22q11 PRODH2 / DGCR6 представляет необычный паттерн и увеличивает восприимчивость к шизофрении» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (6): 3717–22. DOI : 10.1073 / pnas.042700699 . PMC 122590 . PMID 11891283 .
- Jacquet H, Raux G, Thibaut F, Hecketsweiler B, Houy E, Demilly C, Haouzir S, Allio G, Fouldrin G, Drouin V, Bou J, Petit M, Campion D, Frébourg T (сентябрь 2002 г.). «Мутации PRODH и гиперпролинемия в подгруппе больных шизофренией» . Молекулярная генетика человека . 11 (19): 2243–9. DOI : 10.1093 / HMG / 11.19.2243 . PMID 12217952 .
- Максвелл С.А., Ривера А. (март 2003 г.). «Пролиноксидаза вызывает апоптоз в опухолевых клетках, и ее экспрессия часто отсутствует или снижена при карциномах почек» . Журнал биологической химии . 278 (11): 9784–9. DOI : 10.1074 / jbc.M210012200 . PMID 12514185 .
- Жаке Х, Бертло Дж, Боннемэн С., Симар Дж., Согье-Вебер П., Ро Дж, Кэмпион D, Бонно Д., Фребур Т. (январь 2003 г.). «Тяжелая форма гиперпролинемии типа I является результатом гомозиготной инактивации гена PRODH» . Журнал медицинской генетики . 40 (1): e7. DOI : 10.1136 / jmg.40.1.e7 . PMC 1735267 . PMID 12525555 .
- Уильямс Х.Дж., Уильямс Н., Сперлок Г., Нортон Н., Заммит С., Киров Г., Оуэн М.Дж., О'Донован М.С. (июль 2003 г.). «Детальный анализ PRODH и PsPRODH не обнаруживает связи с шизофренией». Американский журнал медицинской генетики Часть B . 120В (1): 42–6. DOI : 10.1002 / ajmg.b.20049 . PMID 12815738 .
- Ли Т., Ма Х, Шам П.С., Сунь Х, Ху Х, Ван Ц., Мэн Х, Дэн В., Лю Х, Мюррей Р.М., Кольер Д.А. (август 2004 г.). «Доказательства связи между новыми полиморфизмами в гене PRODH и шизофренией в китайской популяции». Американский журнал медицинской генетики Часть B . 129B (1): 13–5. DOI : 10.1002 / ajmg.b.30049 . PMID 15274030 .
- Zhang M, White TA, Schuermann JP, Baban BA, Becker DF, Tanner JJ (октябрь 2004 г.). «Структуры домена пролиндегидрогеназы PutA Escherichia coli в комплексе с конкурентными ингибиторами» . Биохимия . 43 (39): 12539–48. DOI : 10.1021 / bi048737e . PMC 3727243 . PMID 15449943 .
- Жаке Х, Демили С., Хоуи Э, Хекесвейлер Б., Боу Дж., Ро Дж., Леронд Дж., Аллио Дж., Хаузир С., Тилло А., Беллегу С., Фоулдрин Дж., Деламильер П., Менар Дж. Ф., Дольфус С., Д'Амато Т., Пети М., Тибо Ф., Фребур Т., Кампион Д. (май 2005 г.). «Гиперпролинемия - фактор риска шизоаффективного расстройства» . Молекулярная психиатрия . 10 (5): 479–85. DOI : 10.1038 / sj.mp.4001597 . PMID 15494707 .
- Бендер Х.Ю., Алмашану С., Стил Дж., Ху Ц.А., Лин У. В., Уиллис А., Пулвер А., Валле Д. (март 2005 г.). «Функциональные последствия миссенс-мутаций PRODH» . Американский журнал генетики человека . 76 (3): 409–20. DOI : 10.1086 / 428142 . PMC 1196393 . PMID 15662599 .
- Ривера А., Максвелл С.А. (август 2005 г.). «Ген-6, индуцированный р53 (пролиноксидаза), опосредует апоптоз через кальциневрин-зависимый путь» . Журнал биологической химии . 280 (32): 29346–54. DOI : 10.1074 / jbc.M504852200 . PMID 15914462 .
- Pandhare J, Cooper SK, Phang JM (январь 2006 г.). «Пролиноксидаза, проапоптотический ген, индуцируется троглитазоном: доказательства как гамма-зависимых, так и независимых механизмов рецептора, активируемого пролифератором пероксисом» . Журнал биологической химии . 281 (4): 2044–52. DOI : 10.1074 / jbc.M507867200 . PMID 16303758 .
- Лю Ю., Борхерт Г.Л., Суразинский А., Ху, Калифорния, Панг Дж. М. (сентябрь 2006 г.). «Пролиноксидаза активирует как внутренние, так и внешние пути апоптоза: роль ROS / супероксидов, NFAT и передачи сигналов MEK / ERK» . Онкоген . 25 (41): 5640–7. DOI : 10.1038 / sj.onc.1209564 . PMID 16619034 .
- Ли Д., Хе Л. (октябрь 2006 г.). «Изучение ассоциации генов передачи сигналов G-белка 4 (RGS4) и пролиндегидрогеназы (PRODH) с шизофренией: метаанализ» . Европейский журнал генетики человека . 14 (10): 1130–5. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5201680 . PMID 16791139 .
Внешние ссылки [ править ]
- Пролин + оксидаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
