Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Пропионил-КоА
Пропионил-Коэнзим A.png
Имена
Название ИЮПАК
S - [2- [3 - [[4 - [[[(2 R , 3 S , 4 R , 5 R ) -5- (6-аминопурин-9-ил) -4-гидрокси-3-фосфонооксиоксолан-2 » -ил] метокси-гидроксифосфорил] окси-гидроксифосфорил] окси-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил] амино] пропаноиламино] этил] пропантиоат
Другие имена
Пропионил-кофермент А; Пропаноил Коэнзим А
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ChemSpider
ECHA InfoCard100,005,698 Отредактируйте это в Викиданных
MeSHпропионил-коэнзим + A
UNII
Характеристики
C 24 H 40 N 7 O 17 P 3 S
Молярная масса823,60 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Пропионил-КоА представляет собой кофермент А производное пропионовой кислоты . Он состоит из 24 углеродных цепей (без кофермента, это трехуглеродная структура), и его производство и метаболическая судьба зависят от того, в каком организме он присутствует. [1] К его производству могут привести несколько различных путей, например через катаболизм определенных аминокислот или окисления в нечетно-цепи жирных кислот . [2] Позже он может расщепляться пропионил-КоА-карбоксилазой или через цикл метилцитрата. [3]Однако у разных организмов пропионил-КоА может быть изолирован в контролируемых областях, чтобы уменьшить его потенциальную токсичность за счет накопления. [4] Генетические недостатки в отношении производства и распада пропионил-КоА также имеют большое клиническое и человеческое значение. [5]

Производство [ править ]

Есть несколько различных путей, по которым может производиться пропионил-КоА:

  • Пропионил-КоА, трехуглеродная структура, считается второстепенным видом пропионовой кислоты. Следовательно, цепи жирных кислот с нечетным числом окисляются с образованием как пропионил-КоА, так и ацетил-КоА . Позже пропионил-КоА превращается в сукцинил-КоА посредством биотин-зависимой пропионил-КоА-карбоксилазы (PCC) и b12-зависимой метилмалонил-CoA мутазы (MCM), последовательно. [2]
  • Пропионил-КоА образуется не только в результате окисления жирных кислот с нечетной цепью, но также путем окисления аминокислот, включая метионин , валин , изолейцин и треонин . Кроме того, катаболизм аминокислот также может быть результатом превращения пропионил-КоА в метилмалонил-КоА под действием пропионил-КоА-карбоксилазы . [1]
  • Окисление холестерина , в результате которого образуются желчные кислоты , также образует пропионил-КоА в качестве побочного продукта. В эксперименте, проведенном Suld et al., При объединении митохондрий печени и пропионовой кислоты с добавлением кофермента A меченые изотопы псионовой кислоты разлагались. Однако после инкубации с 5β-холестаном-3α, 7α, 12α, 26-тетрол-26,27-C14 пропионил-КоА был способен восстанавливаться вместе с образованием желчи . [6]

Метаболическая судьба [ править ]

Окисление жирных кислот с нечетной цепью с образованием пропионил-КоА и последующий метаболизм пропионил-КоА-карбоксилазой

Метаболические (катаболический судьба) из пропионила-КоА зависит от того, в какой среде он синтезируется. Следовательно, пропионили-КоА в анаэробной среде может иметь иную судьбу , чем в аэробном организме . Множественные пути - катаболизм пропионил-КоА-карбоксилазой или метилцитратсинтаза - также зависят от наличия различных генов. [7]

Реакция с пропионил-КоА карбоксилазой [ править ]

В цикле лимонной кислоты у человека пропионил-КоА, который взаимодействует с оксалоацетатом с образованием метилцитрата, также может катализироваться в метилмалонил-КоА посредством карбоксилирования с помощью пропионил-КоА-карбоксилазы (РСС). Метилмалонил-КоА позже превращается в сукцинил-КоА для дальнейшего использования в цикле трикарбоновых кислот . PCC не только катализирует карбоксилирование пропионил-КоА до метилмалонил-КоА, но также действует на несколько различных ацил-КоА. Тем не менее, его самое высокое сродство связывания имеет пропионил-КоА. Кроме того, было показано, что трансформация пропионил-КоА ингибируется отсутствием нескольких маркеров TCA , таких как глутамат.. Механизм показан на рисунке слева. [2]

Механизм [ править ]

У млекопитающих пропионил-КоА превращается в ( S ) -метилмалонил-КоА под действием пропионил-КоА-карбоксилазы , биотин- зависимого фермента, также требующего бикарбоната и АТФ .

Этот продукт превращается в ( R ) -метилмалонил-КоА рацемазой метилмалонил-КоА .

( R ) -Метилмалонил-КоА превращается в сукцинил-КоА , промежуточное соединение в цикле трикарбоновых кислот , с помощью мутазы метилмалонил-КоА , фермента, требующего

Химерная структура пропионил-КоА карбоксилазы

кобаламин, чтобы катализировать миграцию углерод-углеродной связи.

Механизм метилмалонил-CoA мутазы начинается с разрыва связи между 5'- CH
2- 5'-дезоксиаденозила и кобальта, который находится в степени окисления 3+ (III), что дает 5'- дезоксиаденозильный радикал и кобаламин в восстановленной степени окисления Co (II).

Затем этот радикал отрывает атом водорода от метильной группы метилмалонил-КоА, что приводит к образованию радикала метилмалонил-КоА. Считается, что этот радикал образует углерод-кобальтовую связь с коферментом, за которой затем следует перегруппировка углеродного скелета субстрата, в результате чего образуется радикал сукцинил-КоА. Этот радикал затем продолжает отщеплять водород от ранее полученного 5'-дезоксиаденозина, снова создавая дезоксиаденозильный радикал, который атакует кофермент для преобразования исходного комплекса.

Дефект фермента мутазы метилмалонил-КоА приводит к метилмалоновой ацидурии , опасному заболеванию, которое вызывает снижение pH крови. [8]

Путь цикла метилцитрата, показывающий превращение пропионата в пропионил-КоА в различные промежуточные соединения в цикле метилцитрата с высвобождением 4 чистых атомов водорода. [9] [10] (Ферменты в кружках, промежуточные соединения в квадратах)

Метилцитратный цикл [ править ]

Накопление пропионил-КоА может оказаться токсичным для различных организмов. Поскольку были предложены различные циклы в отношении того, как пропионил-КоА превращается в пируват, одним из изученных механизмов является цикл метилцитрата. Первоначальная реакция - это бета-окисление с образованием пропионил-КоА, который далее расщепляется циклом. Этот путь включает ферменты, связанные как с циклом метилцитрата, так и с циклом лимонной кислоты . Все это способствует общей реакции по детоксикации бактерий от вредного пропионил-КоА. Его также считают результатом катаболизма жирных кислот микобактерий. [3]Чтобы продолжить, ген prpC кодирует метилцитрат-синтазу, и, если он не присутствует, цикл метилцитрата не произойдет. Вместо этого катаболизм происходит через пропионил-КоА карбоксилазу. [7] Этот механизм показан ниже слева вместе с участвующими реагентами, продуктами, промежуточными продуктами и ферментами.

Бактериальный метаболизм [ править ]

Метаболизм Mycobacterium tuberculosis [ править ]

На окисление пропионил-КоА с образованием пирувата влияет его потребность в Mycobacterium tuberculosis . Накопление пропионил-КоА может привести к токсическим эффектам. В микобактерий туберкулеза , было высказано предположение , что метаболизм пропионил-КоА участвует в клеточной стенке биогенезе . Отсутствие такого катаболизма , следовательно, увеличило бы восприимчивость клетки к различным токсинам, особенно к механизмам противомикробного действия макрофагов . Другая гипотеза относительно судьбы пропионил-КоА у M. tuberculosisсостоит в том, что, поскольку пропионил-КоА продуцируется катаболизмом бета-жирных кислот с нечетной цепью, цикл метилцитрата активируется впоследствии, чтобы свести на нет любую потенциальную токсичность, действуя как буферный механизм. [11]

Возможная секвестрация у R. sphaeroides [ править ]

Пропионил-КоА может оказывать множество вредных и токсичных воздействий на различные виды, включая бактерии . Например, ингибирование пируватдегидрогеназы путем накопления пропионил-КоА в Rhodobacter sphaeroides может оказаться смертельным. Кроме того, как и в случае с E. coli , приток пропионил-КоА у видов Myobacterial может привести к токсичности, если с ним не бороться немедленно. Эта токсичность вызвана путём участия липидов, образующих стенку бактериальной клетки . Используя этерификацию длинноцепочечных жирных кислот, избыток пропионил-КоА может быть изолирован и сохранен в липиде, триацилглицерине.(ТАГ), что приводит к регуляции повышенных уровней пропионил-КоА. Такой процесс метильного разветвления жирных кислот заставляет их действовать как поглотители для накопления пропиона [4]

Метаболизм Escherichia coli [ править ]

В исследовании, проведенном Луо и соавторами, штаммы Escherichia coli были использованы для изучения того, как метаболизм пропионил-КоА может потенциально приводить к производству 3-гидроксипропионовой кислоты (3-HP). Было показано, что мутация в ключевом гене, участвующем в этом пути, сукцинат-КоА-трансферазе , приводит к значительному увеличению 3-HP. [7] Однако это все еще развивающаяся область, и информация по этой теме ограничена. [12]

Структура 3-гидроксипропионовой кислоты, продукта метаболизма бактерий E. coli .

Метаболизм растений [ править ]

Аминокислотный обмен веществ в растениях было признано спорным вопросом, из - за отсутствия конкретных доказательств для любого конкретного пути. Однако было высказано предположение, что участвуют ферменты, связанные с производством и использованием пропионил-КоА. С этим связан метаболизм изобутирил-КоА . Эти две молекулы считаются промежуточными продуктами метаболизма валина . Поскольку пропионат представляет собой пропионил-КоА, было обнаружено, что пропионил-КоА превращается в β-гидроксипропионат посредством ферментативного пути пероксисомального β-окисления . Тем не менее у растения арабидопсис, ключевые ферменты в превращении валина в пропионил-КоА не наблюдались. В ходе различных экспериментов, проведенных Лукасом и др., Было высказано предположение, что у растений через пероксисомальные ферменты пропионил-КоА (и изобутирил-КоА ) участвуют в метаболизме многих различных субстратов (идентичность в настоящее время оценивается), а не просто валин . [13]

Aspergillus nidulans в среде грибов. Эти грибы использовали для анализа метаболизма пропионил-КоА и синтеза поликетидов.

Метаболизм грибов [ править ]

Производство пропионили-СоА через катаболизм из жирных кислот также связанно с thioesterifcation . В исследовании , в отношении Aspergillus nidulans , было установлено , что при ингибировании methylcitrate синтазы гена, MCSA , из пути , описанного выше, производство различных поликетидов ингибируется , а также. Таким образом, использование пропионил-КоА через цикл метилцитрата снижает его концентрацию, а затем увеличивает концентрацию поликетидов. Поликетид - это структура, обычно встречающаяся в грибах, состоящая из ацетил- и малонила.-CoAs, обеспечивающий продукт с чередующимися карбонильными и метиленовыми группами . Поликетиды и производные поликетидов часто имеют очень сложную структуру, а некоторые из них очень токсичны. Это привело к исследованиям по ограничению токсичности поликетидов для сельскохозяйственных культур в сельском хозяйстве с помощью фитопатогенных грибов . [14]

Человеческое и клиническое значение [ править ]

Пропиоил-КоА, взаимодействующий с активным каталитическим центром Gen5. Gen5 показан с использованием шариков, заполняющих пространство, в то время как пропионил-КоА показан в виде палочки, расположенной в середине комплекса.

Gen5 [ править ]

Подобно тому, как пероксисомальные ферменты растений связывают пропионил-КоА и изобутирил-КоА, Gen5, ацетилтрансфераза у людей, связывается с пропионил-КоА и бутирил-КоА . Они специфически связываются с каталитическим доменом Gen5L2 . Это консервативная ацетилтрансфераза отвечает за регулирование транскрипции с помощью лизина ацетилирования в гистоне N-терминальные хвосты. Эта функция ацетилирования имеет гораздо более высокую скорость реакции, чем пропионилирование или бутирилирование . Благодаря структуре пропионил-КоА, Gen5 различает разные молекулы ацил-КоА . Фактически было обнаружено, что пропилГруппа бутирл-КоА не может связываться из-за отсутствия стереоспецифичности с активным сайтом связывания Gen5 из-за ненасыщенных ацильных цепей . С другой стороны, третий атом углерода пропионил-КоА может соответствовать активному сайту Gen5 с правильной ориентацией. [15]

Пропионовая ацидемия [ править ]

На стадиях неонатального развития пропионовая ацидемия , которая представляет собой медицинскую проблему, определяемую как недостаток пропионил-КоА-карбоксилазы, может вызывать нарушения, умственную отсталость и многие другие проблемы. Это вызвано накоплением пропионил-КоА, поскольку он не может быть преобразован в метилмалонил-КоА . Новорожденных проверяют на повышенный уровень пропионилкарнитина . Дальнейшие способы диагностики этого заболевания включают анализ мочи. Используемые лекарства помогают обратить вспять и предотвратить повторяющиеся симптомы, включая использование добавок для уменьшения выработки пропионата . [5]

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Дасгупта А (1 января 2019 г.). «Глава 2 - Биотин: фармакология, патофизиология и оценка статуса биотина». В Дасгупте А (ред.). Биотин и другие помехи в иммуноанализах . Эльзевир. С. 17–35. DOI : 10.1016 / B978-0-12-816429-7.00002-2 . ISBN 9780128164297.
  2. ^ a b c Wongkittichote P, Ah Mew N, Chapman KA (декабрь 2017 г.). «Пропионил-КоА карбоксилаза - Обзор» . Молекулярная генетика и метаболизм . 122 (4): 145–152. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2017.10.002 . PMC 5725275 . PMID 29033250 .  
  3. ^ а б Аптон AM, Маккинни JD (декабрь 2007 г.). «Роль цикла метилцитрата в метаболизме пропионата и детоксикации Mycobacterium smegmatis» . Микробиология . 153 (Pt 12): 3973–82. DOI : 10.1099 / mic.0.2007 / 011726-0 . PMID 18048912 . 
  4. ^ a b Долан С.К., Виджая А., Геддис С.М., Весна DR, Сильва-Роча Р., Велч М. (март 2018 г.). «Любить яд: цикл метилцитрата и бактериальный патогенез» . Микробиология . 164 (3): 251–259. DOI : 10.1099 / mic.0.000604 . PMID 29458664 . 
  5. ^ a b Щелочков О.А., Каррилло Н, Вендитти С (1993). «Пропионовая ацидемия» . В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (ред.). GeneReviews® . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 22593918 . Проверено 13 июня 2019 . 
  6. ^ Сюльд HM, Скоба E, Гурин S (февраль 1962). «Механизм образования желчных кислот из холестерина: окисление 5bita-choles-tane-3alpha, 7alpha, 12alpha-triol и образование пропионовой кислоты из боковой цепи митохондриями печени крысы» (PDF) . Журнал биологической химии . 237 : 338–44. PMID 13918291 .  
  7. ^ а б в Ло Х, Чжоу Д., Лю Х, Ни З, Кирога-Санчес Д.Л., Чанг И (2016-05-26). «Производство 3-гидроксипропионовой кислоты через путь пропионил-КоА с использованием рекомбинантных штаммов Escherichia coli» . PLOS ONE . 11 (5): e0156286. Bibcode : 2016PLoSO..1156286L . DOI : 10.1371 / journal.pone.0156286 . PMC 4882031 . PMID 27227837 .  
  8. ^ Halarnkar PP, Бломквист GJ (1989-01-01). «Сравнительные аспекты метаболизма пропионата». Сравнительная биохимия и физиология. Б. Сравнительная биохимия . 92 (2): 227–31. DOI : 10.1016 / 0305-0491 (89) 90270-8 . PMID 2647392 . 
  9. ^ Лю WB, Лю XX, Шен MJ, She GL, Ye BC (апрель 2019). «Азотный регулятор GlnR непосредственно контролирует транскрипцию оперона prpDBC, участвующего в цикле метилцитрата у Mycobacterium smegmatis» . Журнал бактериологии . 201 (8). DOI : 10.1128 / JB.00099-19 . PMC 6436344 . PMID 30745367 .  
  10. ↑ Ryan DG, Murphy MP, Frezza C, Prag HA, Chouchani ET, O'Neill LA, Mills EL (январь 2019). «Связывание метаболитов цикла Кребса с передачей сигналов при иммунитете и раке» . Метаболизм природы . 1 (1): 16–33. DOI : 10.1038 / s42255-018-0014-7 . PMC 6485344 . PMID 31032474 .  
  11. ^ Муньос-Элиас EJ, Upton AM, Cherian J, МакКинни JD (июнь 2006). «Роль цикла метилцитрата в метаболизме Mycobacterium tuberculosis, внутриклеточном росте и вирулентности» . Молекулярная микробиология . 60 (5): 1109–22. DOI : 10.1111 / j.1365-2958.2006.05155.x . PMID 16689789 . 
  12. ^ Han J, Hou J, Zhang F, Ai G, Li M, Cai S и др. (Май 2013). «Множественные пути доставки пропионил-кофермента А для производства биопластичного поли (3-гидроксибутират-со-3-гидроксивалерата) в Haloferax mediterranei» . Прикладная и экологическая микробиология . 79 (9): 2922–31. DOI : 10,1128 / AEM.03915-12 . PMC 3623125 . PMID 23435886 .  
  13. ^ Лукас К., Filley JR, Эрб JM, Аглум ER, Хоуз JW (август 2007). «Пероксисомальный метаболизм пропионовой кислоты и изомасляной кислоты в растениях» . Журнал биологической химии . 282 (34): 24980–9. DOI : 10.1074 / jbc.M701028200 . PMID 17580301 . 
  14. ^ Чжан Уо, Брок M, Keller NP (октябрь 2004). «Связь метаболизма пропионил-КоА с биосинтезом поликетидов у Aspergillus nidulans» . Генетика . 168 (2): 785–94. DOI : 10.1534 / genetics.104.027540 . PMC 1448837 . PMID 15514053 .  
  15. ^ Рингель AE, Wolberger C (июль 2016). «Структурные основы дискриминации ацильных групп Gcn5L2 человека» . Acta Crystallographica Раздел D . 72 (Pt 7): 841–8. DOI : 10.1107 / S2059798316007907 . PMC 4932917 . PMID 27377381 .