Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Протеостаз - это динамическое регулирование сбалансированного функционального протеома . Сеть протеостаза включает конкурирующие и интегрированные биологические пути внутри клетки, которые контролируют биогенез , фолдинг, перенос и деградацию белков, присутствующих внутри и вне клетки. [1] [2] Потеря proteostasis занимает центральное место в понимании причин заболеваний , связанные с чрезмерным неправильным сворачиванием белка и деградацией , приводящей к потере из-функции фенотипов , [3] , а также агрегации ассоциированных с дегенеративными заболеваниями. [4]Терапевтическое восстановление протеостаза может лечить или устранять эти патологии. [5] Клеточный протеостаз является ключом к обеспечению успешного развития, здорового старения , устойчивости к стрессам окружающей среды и минимизации гомеостатических нарушений со стороны патогенов, таких как вирусы . [2] Клеточные механизмы для поддержания протеостаза включают регулируемую трансляцию белка, укладку белка с помощью шаперона и пути деградации белка. Регулировка каждого из этих механизмов, основанная на потребности в определенных белках, необходима для поддержания всех клеточных функций, основанных на правильно сложенном протеоме .

Механизмы протеостаза [ править ]

Роль рибосомы в протеостазе [ править ]

Одна из первых точек регуляции протеостаза - во время трансляции . Это достигается за счет структуры рибосомы , ключевого комплекса трансляции. Эти две характеристики определяют способ сворачивания белка и влияют на будущие взаимодействия белков. Синтез новой пептидной цепи с использованием рибосомы происходит очень медленно, и рибосома может даже остановиться, когда она встречает редкий кодон , кодон, обнаруженный в низких концентрациях в клетке. [6] Эти паузы дают возможность индивидуальному белковому домену иметь необходимое время для свертывания до образования следующих доменов. Это облегчает правильную укладку многодоменных белков.[6] Вновь синтезированная пептидная цепь выходит из рибосомы в клеточную среду через узкий выходной канал рибосомы (ширина: от 10 до 20 Å, длина 80 Å). [6] Из-за ограниченного пространства в выходном канале возникающая цепь уже образует вторичные и ограниченные третичные структуры. Например, альфа-спираль является одним из таких структурных свойств, которые обычно индуцируются в этом выходном канале. [7] В то же время выходной канал также предотвращает преждевременное сворачивание, препятствуя крупномасштабным взаимодействиям внутри пептидной цепи, которые требуют больше места.

Молекулярные шапероны и посттрансляционное поддержание протеостаза [ править ]

Для поддержания посттрансляционного гомеостаза белков клетка использует молекулярные шапероны, иногда включая шаперонины , которые помогают в сборке или разборке белков. [8] Они распознают открытые сегменты гидрофобных аминокислот в формирующейся пептидной цепи, а затем работают, чтобы способствовать правильному формированию нековалентных взаимодействий, которые приводят к желаемому свернутому состоянию. [8] Шапероны начинают способствовать сворачиванию белка, как только формирующаяся цепь длиной более 60 аминокислот выходит из выходного канала рибосомы. [9] Одним из наиболее изученных шаперонов, связывающих рибосомы, является триггерный фактор. Триггерный фактор стабилизирует пептид, способствует его укладке, предотвращает агрегацию и способствует повторной укладке денатурированных модельных субстратов. [10] Триггерный фактор не только напрямую работает, чтобы правильно свернуть белок, но также привлекает другие шапероны к рибосоме, такие как Hsp70. Hsp70 окружает развернутую пептидную цепь, тем самым предотвращая агрегацию и способствуя сворачиванию. [8] [9]

Шаперонины представляют собой особый класс шаперонов, которые способствуют укладке в нативном состоянии путем циклической инкапсуляции пептидной цепи. [9] Шаперонины делятся на две группы. Шаперонины группы 1 обычно обнаруживаются в бактериях, хлоропластах и ​​митохондриях. Шаперонины группы 2 обнаруживаются как в цитозоле эукариотических клеток, так и в архее. [11]Шаперонины группы 2 также содержат дополнительный спиральный компонент, который действует как крышка для цилиндрической белковой камеры, в отличие от группы 1, которая вместо этого полагается на дополнительный кохаперон, действующий как крышка. Все шаперонины находятся в двух состояниях (открытом и закрытом), между которыми они могут совершать циклы. Этот процесс циклирования важен во время сворачивания отдельной полипептидной цепи, поскольку он помогает избежать нежелательных взаимодействий, а также предотвратить переход пептида в состояния кинетической ловушки. [11]

Регулирование протеостаза путем деградации белка [ править ]

Третий компонент сети протеостаза - это механизм деградации белка. Распад белка происходит при протеостазе, когда клеточные сигналы указывают на необходимость снижения общих уровней клеточного белка. Эффекты деградации протеина могут быть локальными, когда клетка испытывает только эффекты от потери самого деградированного протеина, или широко распространенными, с изменением всего белкового ландшафта из-за потери взаимодействий других протеинов с деградировавшим протеином. [7]Множественные субстраты являются мишенями для протеостатической деградации. Эти разлагаемые субстраты включают нефункциональные белковые фрагменты, образующиеся в результате остановки рибосом во время трансляции, неправильно свернутые или развернутые белки, агрегированные белки и белки, которые больше не нужны для выполнения клеточной функции. Существует несколько различных путей осуществления этих процессов разложения. Когда установлено, что белки развернуты или неправильно свернуты, они обычно деградируют в результате реакции развернутого белка (UPR) или деградации белков, связанной с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD). Субстраты, которые развернуты, неправильно свернуты или больше не требуются для клеточной функции, также могут быть помечены убиквитином для деградации АТФ-зависимыми протеазами, такими какпротеасома у эукариот или ClpXP у прокариот. Аутофагия или самозахват, нацеливание на лизосомы и фагоцитоз (поглощение продуктов жизнедеятельности другими клетками) также могут быть использованы в качестве механизмов протеостатической деградации. [7]

Сигнальные события в протеостазе [ править ]

Неправильная укладка белков обнаруживается механизмами, специфичными для клеточного компартмента, в котором они происходят. Четкие механизмы наблюдения, которые отвечают на развернутый белок, были охарактеризованы в цитоплазме, ER и митохондриях. Этот ответ действует локально клеточно автономным образом, но может также распространяться на межклеточную передачу сигналов для защиты организма от ожидаемого протеотоксического стресса.

Автономные клеточные реакции на стресс [ править ]

Пути клеточной реакции на стресс обнаруживают и снижают протеотоксический стресс, который вызывается дисбалансом протеостаза. Автономная клеточная регуляция происходит путем прямого обнаружения неправильно свернутых белков или ингибирования активации пути путем секвестрации активирующих компонентов в ответ на тепловой шок. Клеточные ответы на эту передачу сигналов стресса включают активацию транскрипции экспрессии шаперона, повышенную эффективность переноса белков, а также деградацию белка и снижение трансляции.

Сигнальный ответ на стресс протеостаза

Цитозольный ответ на тепловой шок [ править ]

Цитозольный HSR в основном опосредуется семейством факторов транскрипции HSF (семейство теплового шока). HSF конститутивно связывается с Hsp90. Под действием протеотоксического стимула Hsp90 рекрутируется из HSF, который затем может связываться с элементами теплового ответа в ДНК и усиливать экспрессию генов белков, участвующих в поддержании протеостаза.

Ответ развернутого белка ER [ править ]

Ответ развернутого белка в эндоплазматическом ретикулуме (ER) активируется дисбалансом развернутых белков внутри ER и белков, опосредующих гомеостаз белков. Различные «детекторы», такие как IRE1, ATF6 и PERK, могут распознавать неправильно свернутые белки в ER и опосредовать транскрипционные ответы, которые помогают смягчить эффекты стресса ER.

Ответ митохондриального развернутого белка [ править ]

Ответ митохондриального развернутого белка обнаруживает дисбаланс в белковой стехиометрии митохондриальных белков и неправильно свернутых белков. Экспрессия митохондриальных шаперонов повышается за счет активации факторов транскрипции ATF-1 и / или DVE-1 с помощью UBL-5.

Сигнализация системного стресса [ править ]

Стрессовые реакции также могут быть вызваны межклеточной коммуникацией вне клеточной автономии. Таким образом, стресс, который ощущается в одной ткани, может передаваться другим тканям для защиты протеома организма или системной регуляции протеостаза. Неавтономная активация клеток может происходить при всех трех стрессовых реакциях.

Работа на модельном организме C. elegans показала, что нейроны играют роль в межклеточной коммуникации цитозольного HSR. Стресс, индуцированный в нейронах червя, может в долгосрочной перспективе защитить другие ткани, такие как мышечные и кишечные клетки, от хронической протеотоксичности . Точно так же ER и митохондриальный UPR в нейронах передаются клеткам кишечника. Эти системные ответы вовлечены в опосредование не только системного протеостаза, но также влияют на старение организма. [12]

Заболевания протеостаза [ править ]

Протеостаз и болезни сворачивания белков [ править ]

Дисфункция протеостаза может возникать из-за ошибок или неправильной регуляции сворачивания белка. Классическими примерами являются миссенс-мутации и делеции, которые изменяют термодинамические и кинетические параметры процесса сворачивания белка. [1]Эти мутации часто передаются по наследству и варьируются по фенотипической серьезности от незаметного эффекта до эмбриональной летальности. Заболевание развивается, когда эти мутации делают белок значительно более восприимчивым к неправильной укладке, агрегации и деградации. Если эти эффекты изменяют только мутировавший белок, отрицательными последствиями будет только локальная потеря функции. Однако, если эти мутации происходят в шапероне или белке, который взаимодействует со многими другими белками, произойдут драматические глобальные изменения границы протеостаза. Примеры заболеваний, возникающих в результате протеостатических изменений из-за ошибок в сворачивании белков, включают муковисцидоз, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, лизосомные нарушения накопления и другие. [13]

Роль модельных систем в выяснении заболеваний, связанных с неправильной упаковкой белков [ править ]

Системы моделей мелких животных были и продолжают играть важную роль в идентификации функциональных механизмов, защищающих протеостаз. Модельные системы различных белков, склонных к неправильной укладке, на сегодняшний день выявили многочисленные шапероны и ко-шапероны, модификаторы протеотоксичности . [14]

Протеостаз и рак [ править ]

Нерегулируемое деление клеток, знаменующее развитие рака, требует повышенного синтеза белка для функционирования и выживания раковых клеток. Этот повышенный синтез белка обычно наблюдается в белках, которые модулируют клеточный метаболизм и процессы роста. Раковые клетки иногда чувствительны к лекарствам, которые ингибируют шапероны и нарушают протеостаз, например к ингибиторам Hsp90 или ингибиторам протеасом . [1] Кроме того, раковые клетки, как правило, вырабатывают неправильно свернутые белки, которые удаляются в основном путем протеолиза. [15] Ингибиторы протеолиза позволяют накапливать как неправильно свернутые белковые агрегаты, так и сигнальные белки апоптоза в раковых клетках. [16] [17]Это может изменить чувствительность раковых клеток к противоопухолевым препаратам; раковые клетки либо умирают при более низкой концентрации лекарства, либо выживают, в зависимости от типа накапливаемых белков и функции, которую эти белки выполняют. [18] Ингибитор протеасом бортезомиб был первым препаратом этого типа, одобренным для лечения множественной миеломы. [19]

Протеостаз и ожирение [ править ]

Отличительной чертой клеточных протеостатических сетей является их способность адаптироваться к стрессу посредством регуляции белков. Метаболические заболевания, например, связанные с ожирением, изменяют способность сетей клеточного протеостаза адаптироваться к стрессу, часто с пагубными последствиями для здоровья. Например, когда выработка инсулина превышает способность клетки к секреции инсулина, происходит протеостатический коллапс и производство шаперона серьезно нарушается. Это нарушение приводит к появлению симптомов заболевания у людей с диабетом. [1]

Протеостаз и старение [ править ]

Со временем сеть протеостаза становится отягощенной белками, модифицированными активными формами кислорода и метаболитами, которые вызывают окислительное повреждение. [1] Эти побочные продукты могут реагировать с клеточными белками, вызывая неправильную укладку и агрегацию (особенно в неделящихся клетках, таких как нейроны). Этот риск особенно высок для белков с внутренними нарушениями. Было показано, что путь IGFR-1 у C. elegans защищает от этих вредных агрегатов, а некоторые экспериментальные работы предполагают, что повышающая регуляция рецептора 1 фактора роста инсулина (IGFR-1) может стабилизировать протеостатическую сеть и предотвратить пагубные эффекты старения. [1] Выражение шаперомыансамбль шаперонов и ко-шаперонов, которые взаимодействуют в сложной сети молекулярных сворачивающих машин для регулирования функции протеома, резко подавляется в стареющем мозге человека и в мозге пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Функциональные анализы на C. elegans и клетках человека идентифицировали консервативную подсеть шаперонов из 16 генов шаперонов, соответствующих 28 ортологам человека, в качестве защиты протеостаза при старении и возрастных нейродегенеративных заболеваниях.[20]

Фармакологическое вмешательство в протеостаз [ править ]

Существует два основных подхода, которые использовались для терапевтических разработок, нацеленных на протеостатическую сеть: фармакологические шапероны и регуляторы протеостаза. Принцип создания фармакологических шаперонов для вмешательства в заболевания протеостаза заключается в разработке небольших молекул, которые стабилизируют белки, демонстрирующие пограничную стабильность. Ранее этот подход использовался для нацеливания и стабилизации рецепторов, связанных с G-белком, рецепторов нейромедиаторов, гликозидаз, лизосомальных запасных белков и мутантного белка CFTR, вызывающего кистозный фиброз, и транстиретина, которые могут неправильно расщепляться и агрегироваться, что приводит к амилоидозам. [1] Vertex Pharmaceuticalsи Pfizer продают одобренные регулирующим органом фармакологические шапероны для улучшения муковисцидоза и амилоидоза транстиретина соответственно. [21] Amicus продает одобренный регулирующим органом фармакологический шаперон для болезни Фабри - лизосомальной болезни накопления.

Принцип, лежащий в основе регуляторов протеостаза, различен, эти молекулы изменяют биологию сворачивания и / или деградации белка, изменяя стехиометрию компонентов сети протеостаза в данном субклеточном компартменте. Например, некоторые регуляторы протеостаза инициируют передачу сигналов в ответ на стресс, такую ​​как ответ развернутого белка, который транскрипционно перепрограммирует сеть протеостаза эндоплазматического ретикулума. [22] Было высказано предположение, что этот подход может быть применен даже в профилактических целях, например, для активации определенных защитных путей перед возникновением ожидаемого серьезного клеточного стресса. Один теоретический механизм для этого подхода включает активацию ответа на тепловой шок, чтобы спасти белки от деградации во время клеточного стресса. [1]

См. Также [ править ]

  • Молекулярная шаперонная терапия

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h Полномочия, ET; Моримото, Род-Айленд; Диллин, А .; Келли, JW; Балч, WE (2009). «Биологические и химические подходы к заболеваниям протеостазной недостаточности». Анну. Rev. Biochem . 78 : 959–91. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.052308.114844 . PMID  19298183 .
  2. ^ a b Балч В.Е., Моримото Р.И., Диллин А., Келли Дж. У. (февраль 2008 г.). «Адаптация протеостаза к вмешательству болезни». Наука . 319 (5865): 916–919. Bibcode : 2008Sci ... 319..916B . DOI : 10.1126 / science.1141448 . PMID 18276881 . S2CID 20952037 .  
  3. ^ Mu, TW .; Онг, летнее время; Wang, YJ; Балч, МЫ; Йетс, младший; Segatori, L .; Келли, JW (2008). «Химические и биологические подходы объединяются для облегчения заболеваний, связанных с сворачиванием белков» . Cell . 134 (5): 769–781. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.06.037 . PMC 2650088 . PMID 18775310 .  
  4. ^ Коэн, Э., Паулссон, Дж. Ф., Блиндер, П., Берстин-Коэн, Т., Ду, Д., Эстепа, Г., Адам, А., Фам, Х. М., Хольценбергер, М., Келли, Дж. У., Маслия, Э., Диллин, А. (2009). «Снижение передачи сигналов IGF-1 задерживает возрастную протеотоксичность у мышей» . Cell . 139 (6): 1157–69. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.11.014 . PMC 3017511 . PMID 20005808 .  CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  5. ^ Джаджадикерта, Элвин; Кешри, Свати; Павел, Марьяна; Престил, Райан; Райан, Лаура; Рубинштейн, Дэвид К. (2020-04-03). «Индукция аутофагии как терапевтическая стратегия нейродегенеративных заболеваний» . Журнал молекулярной биологии . Аутофагия при нейродегенеративных заболеваниях. 432 (8): 2799–2821. DOI : 10.1016 / j.jmb.2019.12.035 . ISSN 0022-2836 . PMID 31887286 .  
  6. ^ a b c Кавагнеро, С. и Федюкина, Д.В. (март 2011 г.). «Сворачивание белков на выходе из туннеля» . Ежегодный обзор биофизики . 40 : 337–359. DOI : 10,1146 / annurev-Biophys-042910-155338 . PMC 5807062 . PMID 21370971 .  
  7. ^ a b c Бустаманте, CJ; и другие. (2014). «Механизмы клеточного протеостаза: выводы из одномолекулярных подходов» . Ежегодный обзор биофизики . 43 : 119–140. DOI : 10,1146 / annurev-Biophys-051013-022811 . PMC 4620553 . PMID 24895851 .  
  8. ^ a b c Ye, K .; и другие. (2013). «Молекулярные функции шаперонов в сворачивании белков и протеостазе». Ежегодный обзор биофизики . 82 : 323–355. DOI : 10.1146 / annurev-biochem-060208-092442 . PMID 23746257 . 
  9. ^ a b c Vabulas, MR; и другие. (2010). «Сворачивание белков в цитоплазме и реакция на тепловой шок» . Cold Spring Harb Perspect Biol . 2 (12): а004390. DOI : 10.1101 / cshperspect.a004390 . PMC 2982175 . PMID 21123396 .  
  10. Перейти ↑ Hoffman, A. (июнь 2010 г.). «Структура и функция триггерного фактора молекулярного шаперона». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1803 (6): 650–661. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2010.01.017 . PMID 20132842 . 
  11. ^ a b Yébenes, H .; и другие. (Август 2011 г.). «Шаперонины: два кольца для сворачивания». Trends Biochem Sci . 36 (8): 424–432. DOI : 10.1016 / j.tibs.2011.05.003 . PMID 21723731 . 
  12. ^ Тейлор RC и др. (2014). «Системная сигнализация стресса: понимание клеточного неавтономного контроля протеостаза» . Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 15 (3): 506–14. DOI : 10.1038 / nrm3752 . PMC 5922984 . PMID 24556842 .  
  13. ^ Hipp MS, et al. (2014). «Нарушение протеостаза при болезнях неправильного свертывания и агрегации белков». Trends Cell Biol . 24 (9): 211–217. DOI : 10.1016 / j.tcb.2014.05.003 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-0023-FD0F-4 . PMID 24946960 . 
  14. ^ Брем М, Voisine С (2016). «Модельные системы заболеваний, связанных с неправильной упаковкой белков, выявляют шаперонные модификаторы протеотоксичности» . Дис. Модели Mech . 9 (8): 823–838. DOI : 10,1242 / dmm.024703 . PMC 5007983 . PMID 27491084 .  
  15. ^ Коэн-Каплан В, Ливень я, Авни N, Коген-Розенцвейг С, Чехановером А (2016). «Убиквитин-протеасомная система и аутофагия: скоординированные и независимые действия». Int J Biochem Cell Biol . 79 : 403–418. DOI : 10.1016 / j.biocel.2016.07.019 . PMID 27448843 . 
  16. ^ Moschovi М, Critselis Е, Сеп О, Адамаки М, Ламбра Г.И., Chrousos Г.П., Vlahopoulos S (2015). «Лекарства, влияющие на гомеостаз: бросая вызов адаптации раковых клеток». Эксперт Rev Anticancer Ther . 15 (12): 1405–17. DOI : 10.1586 / 14737140.2015.1095095 . PMID 26523494 . S2CID 28992964 .  
  17. ^ Sionov Р.В., Vlahopoulos С.А., Granot Z (2015). «Регулирование Bim в здоровье и болезнях» . Oncotarget . 6 (27): 23058–134. DOI : 10.18632 / oncotarget.5492 . PMC 4695108 . PMID 26405162 .  
  18. ^ Ламбру GI, Papadimitriou L, Chrousos GP, Vlahopoulos SA (апрель 2012). «Влияние глюкокортикоидов и ингибиторов протеасом на лейкозный лимфобласт: множественные, разнообразные сигналы, сходящиеся на нескольких ключевых нижестоящих регуляторах». Мол. Клетка. Эндокринол . 351 (2): 142–51. DOI : 10.1016 / j.mce.2012.01.003 . PMID 22273806 . S2CID 28749125 .  
  19. Перейти ↑ Adams J (2001). «Ингибирование протеасом при раке: развитие PS-341». Семин Онкол . 28 (6): 613–9. DOI : 10.1016 / s0093-7754 (01) 90034-X . PMID 11740819 . 
  20. ^ Brehme M, et al. (2014). «Консервированная подсеть шаперома защищает гомеостаз белка при старении и нейродегенеративных заболеваниях» . Cell Rep . 9 (3): 1135–1150. DOI : 10.1016 / j.celrep.2014.09.042 . PMC 4255334 . PMID 25437566 .  
  21. ^ Bulawa CE, Коннелли С., ДеВит М., Ван Л. Вейгель, Флеминг Дж. Пакман, Пауэрс Э.Т., Вайзман Р.Л., Фосс Т.Р., Уилсон И.А., Келли Дж. В., Лабодиньер Р. (2012). «Тафамидис, мощный и селективный транстиретиновый кинетический стабилизатор, который ингибирует амилоидный каскад» . Proc. Natl. Акад. Sci . 109 (24): 9629–9634. Bibcode : 2012PNAS..109.9629B . DOI : 10.1073 / pnas.1121005109 . PMC 3386102 . PMID 22645360 .  CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  22. ↑ Plate L., Cooley CB, Chen JJ, Paxman RJ, Gallagher CM, Madoux F., Genereux JC, Dobbs W., Garza D., Spicer TP, Scampavia L., Brown SJ, Rosen H., Powers ET, Walter П., Ходдер П., Вайзман Р.Л., Келли Дж. В. (2016). «Регуляторы протеостаза малых молекул, которые перепрограммируют ER для уменьшения агрегации внеклеточного белка» . eLife . 5 : 15550. дои : 10,7554 / elife.15550 . PMC 4954754 . PMID 27435961 .  CS1 maint: multiple names: authors list (link)